Zymogen Activation as an important way to control enzymatic activity
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- Elvira Boni
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1 Zymogen Activation as an important way to control enzymatic activity
2 UN ALTRO MODO PER MODULARE L ATTIVITA ENZIMATICA
3 Digestion Serine proteases are poorly specific
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5 SUBSTRATE RECOGNITION SITES
6 Per molte altre serina proteasi i determinanti di specificità sono molto più complessi
7 Catalytic Triad DX 9065a Internal Salt Bridge FVa Binding Helix Tyr225 Asp189
8 Queste interazioni non sono sufficienti a garantire la specificità di taglio di molte serin proteasi!!!!
9 Blood Coagulation: A Highly Specific Proteolytic Cascade
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11 Cleavage Sites for Natural Thrombin Substrates Fibrinogen A α GGGVRGP R VVERH Fibrinogen B β NEEGFFSA R GHRPLDK Factor XIII TVELEGVP R GVNLQQ Factor VIII NSPSFIQI R SVAKKH Factor VIII LSNNAIGP R SFSNQSR Factor VIII QNFVTQSK R ALKQFRL Factor VIII DEDENQSP R SFQKKTRH Factor V RLAAALGI R SFRNSSLN Factor V THHAPLSP R TFHPLRLS Factor V DNIAAWYL R SNNGNRRN Protein C DQGDQVDP R LIDGKMTR Thrombin Receptor ATNATLLDP R FLLRNPNDKYEPFWEDEEKNESGLTEY Hirudin VVYTDCTESGQNLCLCDGSNVCGQGNKCILGSDGEKNQCVTGEGTPKPQSHNDGDFEEIPEEYLQ
12 P3 P2 P1 E S3 S2 S1 S1 S2 S3
13 Interazioni macromolecolari estese rendono conto di queste differenti specificità
14 Interazioni macromolecolari estese rendono conto di queste differenti specificità COMPLESSI MACROMOLECOLARI
15 Extrinsic Xase Intrinsic Xase Prothrombinase
16 Scheme I Prothrombinase Coagulation enzyme complexes act on their protein substrates with marked and distinctive specificity. What is the molecular basis for this specificity?
17 Cleavage Sites for Natural Thrombin Substrates Fibrinogen A α GGGVRGP R VVERH Fibrinogen B β NEEGFFSA R GHRPLDK Factor XIII TVELEGVP R GVNLQQ Factor VIII NSPSFIQI R SVAKKH Factor VIII LSNNAIGP R SFSNQSR Factor VIII QNFVTQSK R ALKQFRL Factor VIII DEDENQSP R SFQKKTRH Factor V RLAAALGI R SFRNSSLN Factor V THHAPLSP R TFHPLRLS Factor V DNIAAWYL R SNNGNRRN Protein C DQGDQVDP R LIDGKMTR Thrombin Receptor ATNATLLDP R FLLRNPNDKYEPFWEDEEKNESGLTEY Hirudin VVYTDCTESGQNLCLCDGSNVCGQGNKCILGSDGEKNQCVTGEGTPKPQSHNDGDFEEIPEEYLQ
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19 S S Oligopeptidyl Substrate Protein Substrate Active Site Enzyme Extended Recognition Site (Exosite)
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23 So, the importance of cofactors
24 Prothrombinase
25 Km (µm) Vmax/E T (s -1 ) Relative Rate ,000
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27 Complex Assembly Selectively Increases Catalytic Efficiency for Protein Substrate Cleavage 1 12,640 1 ~0.9
28 Protein Substrate Recognition by Prothrombinase is a Multi-Step Process
29 Kinetic studies to understand mechanisms of interaction
30 Competitive Inhibition by PAB Km increases + + Km kcat +
31 Non competitive inhibition when using a macromolecular substrate
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33 Extended interactions at exosites drive substrate affinity and contribute to substrate specificity. Active site docking of macromolecular substrates significantly influences the catalytic rate (k cat ).
34 New Anticoagulants Under Development FVIIa/TF FIX rtfpi NAPc2 FVIIai TF Ab s FIXai FIX Ab s FIXa FVIIIa rapc rtm Pentasaccharide DX9065a (others) rtap Antistasin Hirudin Bivalirudin Ximelagatran Argatroban
35 Complessi macromolecolari della coagulazione Enzima (serin-proteasi vitamina K-dip.) Cofattore non enzimatico Substrato (zimogeno) Superficie fosfolipidica Ioni Ca 2+
36 Interazione con le membrane: dal 3D al 2D
37 Cascata coagulativa TF/FVIIa FX, FIX FIXa/FVIIIa FX FXa/FVa PT FIIa
38 Superficie fosfolipidica Fosfolipidi anionici fosfatidilserina fosfatidilinositolo Supporto fisico dei complessi macromolecolari della coagulazione Fornita dalle membrane delle piastrine attivate (in vivo) o da vescicole fosfolipidiche sintetiche (in vitro) Deve contenere fosfolipidi anionici (tipicamente fosfatidilserina)
39 Serin-proteasi della coagulazione NH 2 Gla EGF EGF AP Dominio catalitico COOH Struttura a domini altamente conservata ( origine comune): Dominio Gla (10-12 residui di acido γ-carbossiglutammico): legame Ca 2+ -dipendente alle membrane fosfolipidiche Domini EGF (o kringle): interazione con altre proteine del complesso Dominio di attivazione: contiene il/i sito/i di taglio per l attivazione dello zimogeno Dominio serin-proteasico: attività catalitica
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42 La γ-carbossilazione (nel reticolo endoplasmatico) Cumarina: inibitore della KO reduttasi, impedisce il riciclo della vitamina K. Utilizzato come farmaco anti-coagulante.
43 Legame Ca 2+ -dipendente alla superficie fosfolipidica Il dominio Gla media il legame Ca 2+ -dipendente delle serin-proteasi della coagulazione alle membrane fosfolipidiche L interazione ad elevata affinità tra i residui Gla e il Ca 2+ determina un riarrangiamento conformazionale della proteina che favorisce l interazione con le membrane
44 Fattori vitamina K- dipendenti
45 PT-activating mixture K m (µm) V max (mol FIIa/min/mol FXa) FXa 131 ± ± 0.08 FXa, Ca ± ± 0.06 FXa, Ca 2+, PCPS (7.5µM) ± ± 0.05 FXa, Ca 2+, PCPS (75µM) 0.35 ± ± 0.10 FXa, Ca 2+, FVa 34 ± ± 30 FXa, Ca 2+, FVa, PCPS (7.5µM) 0.21 ± ± 63 FXa, Ca 2+, FVa, PCPS (75µM) 1.70 ± ± 580 Fosfolipidi abbassano la K m di 100 volte Meccanismo: riduzione della dimensionalita
46 Fattori coagulativi vitamina K- dipendenti Vitamina K VII IX X II Anticoagulanti orali
47 Fattori vitamina K-dipendenti e loro tempo di emivita Procoagulanti Fattore VII Fattore IX Fattore X Fattore II Anticoagulanti Proteina C Proteina S 4-7 h h 2 d 3 d 6-9 h 40 h
48 Mechanism of action of oral inactive prozimogen (II,VII,IX,X) glutamic acid anticoagulants vit.k dependent carboxylase O 2 CO 2 Carboxylated zimogen γ carboxyglutamic ac. vit.kh 2 vit.k reductase warfarin inhibits vitamin K (vit.k) vit.k epoxide reductase vit.k epoxide
49 I Cofattori sono essenziali per la regolazione dell attività delle serinproteasi della coagulazione.
50 Il Controllo dell attività del FVIIa da parte del suo cofattore è cruciale
51 FVII
52 FVIIa FVIIa k 1 TF k 4 k 2 TF FVIIa FVIIa k 3 TF TF Il complesso Xasico
53 HC Asp 194 Ile 16 Triade catalitica Inibitore LH stf FVIIa Soluble TF/FVIIa
54 Incompetent (A) and competent (B) forms of FVIIa ile153 Asp194 ile153
55 FVIIa/TF complex Ca 2+ FVIIa FIX FIXa TF Ca 2+ FVII FVIIa FX FXa TF TF Ca 2+
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57 Cofattori non enzimatici FV A1 A2 B A3 C1 C2 FVIII A1 A2 B A3 C1 C2 Struttura a domini altamente conservata ( origine comune): Domini A: forte omologia di sequenza e struttura Domini B: scarsa omologia Domini C: forte omologia di sequenza e struttura
58 Cascata coagulativa TF/FVIIa FX, FIX FIXa/FVIIIa FX FXa/FVa PT FIIa
59 Il complesso protrombinasico FVa FVa FXa Ca 2+ PHOSPHOLIPIDS 35 V max 28 Velocity (mod/min) K m Substrate (um) V = V max[s] K m + [S] K m = [S] ½ V max
60 PT-activating mixture K m (µm) V max (mol FIIa/min/mol FXa) FXa 131 ± ± 0.08 FXa, Ca ± ± 0.06 FXa, Ca 2+, PCPS (7.5µM) ± ± 0.05 FXa, Ca 2+, PCPS (75µM) 0.35 ± ± 0.10 FXa, Ca 2+, FVa 34 ± ± 30 FXa, Ca 2+, FVa, PCPS (7.5µM) 0.21 ± ± 63 FXa, Ca 2+, FVa, PCPS (75µM) 1.70 ± ± 580 Fosfolipidi abbassano la K m di 100 volte Meccanismo: riduzione della dimensionalita FVa aumenta la V max di 3000 volte Meccanismo: il FVa modifica il sito attivo del FXa e/o i siti di riconoscimento della PT sul FXa
61 Il FVa promuove l assemblaggio del complesso protrombinasico: si lega per primo alle membrane fosfolipidiche promuove il legame del FXa della PT alle membrane fosfolipidiche media l interazione fra enzima e substrato
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