Farmaci della coagulazione

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2 FARMACI ANTICOAGULANTI Sono farmaci utilizzati per controllare la fluidità del sangue mediante regolazione del processo di emostasi. Vengono impiegati a scopo preventivo quando si verificano condizioni che predispongano il paziente all insorgenza di trombosi: - dopo frattura ossea - dopo intervento chirurgico - in corso di fibrillazione atriale - quando la trombosi si sia già verificata per impedire il distacco o l estensione del trombo 117&isArticleLink=false&pid=1&gid=007089

3 Emostasi L EMOSTASI costituisce un processo dinamico, finemente regolato, mirato a preservare la fluidità ematica, riparare le lesioni vascolari e limitare la perdita di sangue evitando d altro canto l occlusione vasale (trombosi) e la perfusione inadeguata di organi vitali CAUSE: - Genetiche: difetti ereditari o acquisiti della coagulazione - Secondarie: conseguenze di stati infettivi o neoplasie OOa2M

4 L EMOSTASI è quindi il complesso meccanismo tramite il quale l organismo porta all arresto di un processo emorragico, ossia un danno vascolare a cui fa seguito la fuoriuscita di sangue (sanguinamento) 1.Vasocostrizione 2.Formazione del tappo piastrinico 3.Attivazione dei fattori della coagulazione e formazione della fibrina

5 Coagulazione

6 Coagulazione - Via estrinseca: attivata da un fattore rilasciato dall endotelio lesionato (tromboplastina) che lega il fattore VII attivandolo. Rapida, ma poco amplificata - Via intrinseca: coinvolge molti fattori che sono presenti in forma inattiva nel plasma. Una cascata di attivazione più lunga comporta più tempo ma anche una maggiore amplificazione del fenomeno coagulativo. Lenta, completa e rafforza la coagulazione - Le due vie si ricongiungono nella attivazione del fattore X e quindi nella successiva attivazione della trombina dal suo precursore (fattore II o protrombina) Risultato finale: la trombina trasforma il fibrinogeno circolante in monomeri di fibrina che rapidamente polimerizzano. La fibrina polimerizzata, è ancora solubile, ma viene resa insolubile dal fattore XIII il quale crea legami crociati tra le catene. Nella rete vengono trattenuti i corpuscoli del sangue (piastrine e globuli rossi in prevalenza) in quel momento presenti

7 Farmaci anticoagulanti CUMARINE EPARINE Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) ANTITROMBOTICI FIBRINOLITICI ANTIPIASTRINICI

8 Farmaci anticoagulanti

9 Anticoagulanti cumarinici Bisidrossicumarina presente nel foraggio dolce immagazzinato provocava sindromi emorragiche nel bestiame Scoperta del dicumarolo (via sintetica) Il warfarin entra in commercio con il nome di Coumadin (1950)

10 Anticoagulanti cumarinici CUMARINA Melilotus officinalis (Trifoglio dolce) 4-IDROSSICUMARINA

11 Anticoagulanti cumarinici O OH (-ONa) WARFARIN Warfarin O * O Il farmaco più utilizzato di questa classe è il Warfarin L OH presenta una acidità sufficiente per ottenere il sale sodico, molto solubile in acqua Elevata biodisponibiltà Il farmaco è somministrato come racemo, anche se l enantiomero S(-) è 5 volte più attivo del R(+)

12 Anticoagulanti cumarinici Meccanismo d azione O O O O Vitamina K VITAMINA K * OH O Warfarin WARFARIN E evidente una analogia strutturale tra le cumarine e la parte naftochinonica della vitamina K

13 Anticoagulanti cumarinici Meccanismo d azione VITAMINA K (forma ridotta, attiva) OH Vit. K reduttasi R Proenzimi O O VITAMINA K R Le cumarine inibiscono le reduttasi OH O O O 2 CO 2 Carbossilasi Proenzimi -carbossilati Vit. K epossido reduttasi O R VITAMINA K (forma epossidica)

14 Anticoagulanti cumarinici Meccanismo d azione Molti fattori della coagulazione (fattori II o protrombina, VII, IX e X) necessitano della presenza di Ca 2+ per la loro attività. La capacità di legare il Ca 2+ è dovuta alla presenza di particolari strutture alla estremità ammino terminale di questi fattori. In particolare, una sequenza di 9-12 residui di acido glutammico devono subire un processo di -carbossilazione, catalizzato dalla vitamina K. O O H N Gla NH H COOH carbossilazione H N -carbossi-gla NH COOH COOH

15 Anticoagulanti cumarinici Precauzioni nell uso delle cumarine Attenzione all aggiustamento del dosaggio. Molto importante il monitoraggio della capacità di coagulazione del sangue. Per valutare l efficacia e la sicurezza è necessario valutare, nel plasma, il tempo di attività protrombinica (TP). Il TP è misurato con l indice percentuale INR (Index Normalized Ratio). L INR è il rapporto tra i tempi di attività protrombinica (TP del paziente/tp medio di laboratorio).

16 < 2 = SANGUE TROPPO COAGULATO INR > 3,5 = SANGUE TROPPO FLUIDO > 4 = RISCHIO EMORRAGICO MORTALE In caso di sovradosaggio: Vitamina K e, nei casi gravi e urgenti, trasfusioni di plasma (contenente fattori correttamente funzionanti)

17 Anticoagulanti cumarinici Effetti teratogeni ATTENZIONE alle donne in gravidanza! Il warfarin attraversa facilmente la barriera placentare e può provocare: Crisi emorragiche nel feto Gravi malformazioni presenti alla nascita per difetti nella formazione delle ossa (il warfarin può agire sui residui γ-carbossiglutammici delle proteine fetali presenti nel tessuto osseo e nel sangue)

18 Anticoagulanti cumarinici Limitazioni nella terapia

19 Anticoagulanti cumarinici Interazioni farmacologiche INTERAZIONI FARMACOLOGICHE FARMACOCINETICHE: inibizione/induzione enzimatica, fenomeni di spiazzamento nel legame alle proteine plasmatiche FARMACODINAMICHE: sinergismo (emostasi compromessa, ridotta sintesi dei fattori della coagulazione), antagonismo competitivo (vit K) ed alterazioni dei circuiti di controllo fisiologico per la vitamina K (resistenza genetica al warfarin)

20 Anticoagulanti eparinici Inibitori Indiretti della Trombina EPARINE Sono costituite da una miscela eterogenea di mucopolisaccaridi solforati Ottenute da fonti animali (es. Intestino di maiale) Sono attualmente in uso anche derivati semisintetici a minor peso molecolare Esistono: eparina non frazionata (UFH), eparina a basso peso molecolare (LMWH) ed eparina di sintesi (fondaparinux)

21 Anticoagulanti eparinici Meccanismo d azione EPARINE sono INIBITORI INDIRETTI DELLA TROMBINA EFFETTO FINALE: si legano all antitrombina aumentandone l effetto di inattivazione a livello del fattore Xa

22 Anticoagulanti eparinici Meccanismo d azione EPARINE

23 Anticoagulanti eparinici Proprietà dell eparina a basso peso molecolare Eparine a basso peso molecolare si produce tramite depolimerizzazione chimica o enzimatica controllata di quella naturale, fino a peso molecolare medio 4-5 Kda (min/max 1-10 Kda) Le LMWH hanno meno attività sulla trombina rispetto al fattore Xa Le LMWH hanno migliori caratteristiche farmacocinetiche (maggiore biodisponibilità, migliore risposta dose-effetto) e minori effetti indesiderati quali tossicità epatica ed osteoporosi

24 Anticoagulanti eparinici Effetti avversi Emorragia (causate da sovradosaggio; può essere ridotto dall accurato controllo del dosaggio e da attento controllo) Reazioni allergiche (eparina è di origine animale per cui può indurre in alcuni individui ipersensibilità) Perdita di capelli e alopecia reversibili Osteoporosi e fratture spontanee (non si conosce ancora bene il meccanismo d azione, ma sembra che le eparine diminuiscano la formazione ossea) Trombocitopenia indotta dall eparina (HIT), ossia uno stato di ipercoagulabilità sistemica; sono a rischio pazienti chirurgici)

25 Svantaggi dei vecchi anticoagulanti

26 Anticoagulanti antitrombotici - Inibitori DIRETTI della trombina IRUDINA L irudina è ottenuta dalla saliva della sanguisuga Le sanguisughe sono state usate a scopo di salasso fin dai tempi di Ippocrate Oggi esiste anche in forma ricombinante (Lepirudina)

27 Anticoagulanti inibitori diretti della trombina Meccanismo d azione IRUDINA INIBITORE IRREVERSIBILE E SPECIFICO

28 Limitazioni nell uso della lepirudina Il farmaco è escreto per via renale e deve essere usato con grande cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale (non essendoci opportuni antidoti) Oltre il 40% dei soggetti sottoposti ad infusione prolungata sviluppano un anticorpo contro il complesso trombina-lepirudina che non viene eliminato per via renale (effetto anticoagulante potenziato)

29 Anticoagulanti inibitori sintetici della trombina Sono analoghi sintetici dell irudina MONOVALENTI o BIVALENTI in relazione alla modalità di legame alla trombina - MONOVALENTI BIVALIRUDINA - BIVALENTI ARGATROBAN XIMELAGATRAN DABIGATRAN

30 Anticoagulanti inibitori sintetici della trombina BIVALIRUDINA Somministrato per via ev Rapido inizio e fine dell effetto Breve emivita Inibisce l attivazione piastrinica Approvato dalla FDA per l impiego in corso di angioplastica coronarica percutanea

31 Anticoagulanti inibitori sintetici della trombina ARGATROBAN Somministrato per via ev Breve emivita Approvato l uso dalla FDA per l uso in pazienti con HIT, in presenza o in assenza di trombosi o per angioplastica coronarica in pazienti con HIT

32 Anticoagulanti IDEALE Farmacodinamica semplificata (attività diretta su singoli componenti funzionali del sistema emocoagulativo) Bassa variabilità farmacocinetica interindividuale (possibilità di dose fissa senza monitoraggio) Attività inibitoria sui fattori della coagulazioni liberi e legati a proteine Efficace Sicuro (bassa incidenza di eventi emorragici) Scarse interazioni farmacologiche e con gli alimenti Orale Antidoto

33 Nuovi anticoagulanti orali (NOA) RIVAROXABAN APIXABAN XIMELAGATRAN DABIGATRAN

34 Nuovi anticoagulanti orali (NOA) Meccanismo d azione Bloccano la trasformazione della Protrombina II in Trombina II Attivata, causando il blocco contemporaneo della via estrinseca ed intrinseca nella cascata della coagulazione

35 Nuovi anticoagulanti orali (NOA) Meccanismo d azione RIVAROXABAN, APIXABAN DABIGATRAN

36 Nuovi anticoagulanti orali vs (NOA) Vecchi anticoagulanti orali (VOA) Anticoagulanti diretti Antivitamina K Origine sintetica Rapida azione Selettività d azione Più ampia finestra terapeutica Minori interazioni farmacologiche

37 NOA vs VOA

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39 Nuovi anticoagulanti orali (NOA) DABIGATRAN Prevenzione di episodi di tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio o a chirurgia sostitutiva elettiva dell anca Dose giornaliera raccomandata è di 220 mg Il trattamento deve iniziare entro 1-4 ore dalla fine dell intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule al dì Durata della terapia nel caso dell intervento al ginocchio è di 10 giorni in quello all anca è di giorni _Product_Information/human/000829/WC pdf

40 Nuovi anticoagulanti orali (NOA) RIVAROXABAN Prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio (ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio) Usato nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore all anca e al ginocchio Dose raccomandata 10 mg al giorno La terapia deve iniziare entro 6-10 ore dalla fine dell intervento La durata del trattamento è di 5 settimane nel caso di intervento all anca e di 2 settimane nel caso di quello al ginocchio

41 Anticoagulanti IDEALE NOA vantaggi Farmacodinamica semplificata (attività diretta su singoli componenti funzionali del sistema emocoagulativo) Bassa variabilità farmacocinetica interindividuale (possibilità di dose fissa senza monitoraggio) Attività inibitoria sui fattori della coagulazioni liberi e legati a proteine Efficace Sicuro (bassa incidenza di eventi emorragici) Scarse interazioni farmacologiche e con gli alimenti Orale Antidoto

42 NOA svantaggi Non esiste antidoto Mancanza di test di laboratorio per valutarne l effetto anticoagulante Non ci sono dati disponibili sull uso della terapia sostitutiva L aderenza al trattamento non è verificabile

43 Farmaci fibrinolitici I GENERAZIONE : Streptochinasi II GENERAZIONE : Urochinasi (Alteplase) III GENERAZIONE : Reteplase, Tenecteplase Altri : Stafilochinasi FARMACI SALVAVITA Migliorano irrorazione sanguigna laddove era stata alterata per formazione di un coagulo

44 Fibrinolisi La fibrinolisi riguarda il processo di digestione della fibrina da parte della plasmina, proteasi fibrino-specifica. Il sistema fibrinolitico è simile a quello della coagulazione il precursore della plasmina (proteasi a serina) si trova in circolo come plasminogeno (inattivo)

45 Farmaci fibrinolitici STREPTOCHINASI E una proteina di 47 kda prodotta dallo streptococco -emolitico. Non possiede attività enzimatica intrinseca, ma in seguito a formazione di un complesso stabile con il plasminogeno, subisce una variazione conformazionale che espone il sito attivo. La reazione catalitica comporta la scissione del plasminogeno a livello dell arginina 560 con formazione di plasmina. Essendo prodotta dai batteri, è poco costosa.

46 Farmaci fibrinolitici STREPTOCHINASI L azione della streptochinasi è fibrina-indipendente (può scindere il plasminogeno anche in assenza di fibrina) e pertanto può indurre lisi sistemica. Può indurre facilmente la produzione di anticorpi neutralizzanti da parte del paziente e pertanto sono necessari dei dosaggi elevati per superare tale inattivazione.

47 Farmaci fibrinolitici UROCHINASI E una serin-proteasi a doppia catena contenente 411 amino acidi e dotata di attività enzimatica intrinseca. Viene prodotta a partire da cellula umane di rene e pertanto è molto costosa. Al momento la sua produzione è stata sospesa a causa di problemi di manufatturazione.

48 Farmaci fibrinolitici UROCHINASI Come la streptochinasi, non è specifica per la fibrina e la sua somministrazione può indurre lisi sistemica. Viene somministrata come bolo di carico i.v seguito da infusione continua per periodi variabili.

49 Farmaci fibrinolitici ALTEPLASE E una serin-proteasi a singola catena di 527 amino acidi. In assenza di fibrina è un debole attivatore del plasminogeno. In presenza di fibrina, il suo cofattore, l attività aumenta di volte. Il legame alla fibrina si realizza attraverso residui di lisina presenti nel fibronectin domain.

50 Farmaci fibrinolitici ALTEPLASE Il t1/2 è di 4-8 minuti. Viene somministrata come bolo di carico e.v. seguito da infusione continuaper 90 minuti. Viene metabolizzato principalmente a livello epatico. Utilizzato per il trattamento dell infarto del miocardio acuto.

51 Farmaci fibrinolitici RETEPLASE E un mutante delezionale del t-pa nativo. E costituito da 355 a.a. e contiene solo i domini Kringle 2 e proteasico. E prodotto nell E. coli e pertanto è espresso sotto forma non glicosilata. E molto meno costoso dell alteplase

52 Farmaci fibrinolitici RETEPLASE Rispetto all alteplase, la sua attività non è specifica per la fibrina, nonostante la presenza del Kringle 2 domain. Ciò suggerisce che il fibronectin domain è molto piu importante del Kringle 2 domain per la stimolazione dell attività proteasica in presenza di fibrina.

53 Farmaci fibrinolitici TENECTEPLASE E un mutante che, rispetto al t-pa nativo, contiene 3 sostituzioni: 103- Asn al posto di Thr (T), con la creazione di un nuovo sito di glicosilazione 117- Gln al posto di Asn (N), con eliminazione del sito che facilita l escrezione epatica xAla al posto di Lys (K)-His-Arg-Arg, con riduzione di 80 volte dell inibizione da parte di PAI-1. E espressa da cellule CHO ed è quindi glicosilata

54 Farmaci fibrinolitici TENECTEPLASE La selettività per la fibrina è paragonabile a quella manifestata dall alteplase. Nell uomo è efficace come l alteplase.

55 Farmaci fibrinolitici STAFILOCHINASI E prodotto da S. aureus. Può essere espresso in E. coli. E altamente selettivo per la fibrina (a differenza del reteplase, anch esso prodotto nell E.coli).

56 Farmaci Antipiastrinici ASPIRINA

57 Farmaci Antipiastrinici FDA ha approvato l utilizzo di 325 mg/die per la profilassi primaria dell infarto del miocardio in aggiunta al controllo di fattori di rischio di altro tipo (cessazione del fumo e riduzione del colesterolo plasmatico e della pressione arteriosa

58 Farmaci Antipiastrinici TICLOPIDINA e CLOPIDOGREL INIBIZIONE IRREVERSIBILE

59 Farmaci Antipiastrinici TICLOPIDINA Approvata per la prevenzione dello stroke in pazienti con pregressi attacchi ischemici transitori Approvata in associazione con l aspirina per la prevenzione dell occlusione trombotica degli stent coronarici 250 mg/die

60 Farmaci Antipiastrinici TICLOPIDINA Effetti Avversi: - Nausea - Dispepsia e diarrea - Emorragie - Leucopenia - Porpora trombotica trompocitopenica (raro) L impiego di ticoplidina dovrebbe essere riservato ai soggetti intolleranti l aspirina o in cui il trattamento con l aspirina è risultato inefficace

61 Farmaci Antipiastrinici CLOPIDOGREL Il suo utilizzo è approvato: in associazione con l aspirina per pazienti con angina instabile o con infarto del miocardio acuto senza sopralivellamento del tratto ST (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die) in pazienti con infarto del miocardio acuto con sopralivellamento del tratto ST (75 mg/die) in pazienti con infarto del miocardio recente o arteropatia periferica (75 mg/die)

62 Farmaci Antipiastrinici CLOPIDOGREL Gli effetti antitrombotici sono dose-dipendenti. L 80% dell attività piastrinica risulta inibita entro 5 ore. La durata dell effetto è di 7-10 giorni. E preferito alla ticlopidina a ragione del profilo più vantaggioso per gli effetti avversi e per i livelli di dosaggio. Metabolizzatori RAPIDI E un profarmaco che necessita di essere metabolizzato dal CYP2C19! Metabolizzatori LENTI