Corso di FARMACOLOGIA E FARMACOTERAPIA. Docenti Prof. Aldo Pinto Prof. Ada Popolo. Lezione 30
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1 Corso di FARMACOLOGIA E FARMACOTERAPIA Docenti Prof. Aldo Pinto Prof. Ada Popolo Lezione 30
2 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DELL EMOSTASI
3 EMOSTASI Processo dinamico atto a preservare: la fluidità del sangue; riparare le lesioni vascolari; limitare le perdite di sangue; evitare l occlusione vascolare. sostanze anticoagulanti sostanze procoagulanti
4 FASI DEL PROCESSO EMOSTATICO 1. VASCOLARE contrazione vascolare Riduzione del lume vscolare 2. PIASTRINICA -adesione -risposta biochimica -cambio di forma -degranulazione -aggregazione Formazione del tappo piastrinico 3. COAGULATIVA attivazione di proteasi Formazione del coagulo di fibrina 4. FIBRINOLITICA fibrinolisi Dissoluzione del coagulo Risoluzione della lesione vascolare
5 Componenti della circolazione piastrina eritrocita cellule bianche lesione
6 1. VASCOLARE contrazione vascolare Riduzione del lume vascolare contrazione vascolare da rilascio di: - serotonina - endotelina
7 2. PIASTRINICA -adesione -risposta biochimica -cambio di forma -degranulazione -aggregazione
8 3. COAGULATIVA attivazione di proteasi Formazione del coagulo di fibrina 4. FIBRINOLITICA fibrinolisi plasmina Dissoluzione del coagulo
9 Vaso riparato
10 Componenti plasmatici della coagulazione Nome o numero sinonimo funzione I Fibrinogeno precursore della fibrina, attivato dalla trombina (IIa) II V VII VIII IX X Protrombina Proaccellerina Proconvertina Fat. Antiemofilico Fat. di Christmas Fat. di Stuart-Prower Precursore della trombina, che converte il fibrinogeno in fibrina, attiva i fattori V, VIII, XI, XIII e attiva la proteina C. E vitamina K-dipendente È attivato dal Va, che è cofattore del complesso enzimatico Xa/Va/phospholipid che attiva II IIa È presente negli granuli delle piastrine Il Va è inattivato dal complesso proteina Ca/proteina Sa Lega il fattore tissutale che l attiva per formare il complesso enzimatico VIIa/tf che attiva i fattori IX and X. È vitamina K-dipendente È cofattore nel complesso enzimatico IXa/VIIIa/phospholipid che attiva il fattore Xa Il fattore VIIIa è inattivato dal complesso proteina Ca/proteina Sa. Circola legato al fattore von Willebrand È cofattore nel complesso enzimatico IXa/VIIIa/phospholipid che attiva il fattore Xa. È vitamina K-dipendente È cofattore nel complesso enzimatico Xa/Va/phospholipid che attiva la protrombina in trombina. È vitamina K-dipendente XI Tromboplastina Il fattore XIa attiva il IX in presenza di Ca 2+ precallicreina Chininogeno HMW XII Fat. di Fletcher Fat. di Fitzgerald Fat. di Hageman Reciproca attivazione precallicreina-callicreina/xii-xiia Proteina plasmatica in complesso precallicreina-chininogeno HMW Proteina plasmatica in complesso precallicreina-chininogeno HMW. Precursore della bradichinina Attivato da contatto di superficie, callicreina o altri fattori, attiva precallicreina, fattore XI ed è causa dell innesco della coagulazione in vitro XIII Fat. stabilizzante la fibrina Attivato dalla trombina è stabilizzante i filamenti di fibrina Proteina C - Proteina S - Attivato dalla trombina e lega la trombomodulina e in complesso con la proteina S e fosfolipidi distrugge i fattori VIIIa e Va È vitamina K-dipendente Cofattore della proteina C È vitamina K-dipendente
11 Componenti di superficie cellulari della coagulazione Nome o numero sinonimo funzione Fattore tissutale Tromboplastina tissutale È una lipoproteina costitutivamente presente sulla membrana di alcune cellule tissutali. È indicibile in alcuni stati patologici in monociti, macrofagi e cellule endoteliali. È presente in alcuni tumori. Lega e attiva il fattore VII, che inizia la via estrinseca della coagulazione Fosfolipidi procoagulanti - Trombomodulina - Fosfolipidi di membrana (principalmente fosfatidilserina) presente sulla superficie cellulare e piastrinica È componente di diversi complessi enzimatici. È la parte lipidica del fattore tissutale È il punto di legame della trombina sulle cellule endoteliali ed il complesso trombina/trombomodulina attiva la proteina C Componenti cellulari della coagulazione Nome o numero sinonimo funzione Piastrine x10 3 /mm³ Trombociti Frammenti cellulari, azione attiva Globuli rossi 4,5-5x10 6 /mm 3 donna 5-6x10 6 /mm 3 uomo Cellule bianche ematiche Leucociti 7000/mm 3 granulociti neutrofili 50-70% granulociti eosinofili 4-5% granulociti basofili 0,5-1% linfociti 20-40% monociti 3-9% Eritrociti Frammenti cellulari, azione passiva Azione attiva/passiva
12 Via intrinseca superficie danneggiata XII HMWK/kallicreina/PK XIIa Via estrinseca Danno tissutale XI XIa VIII TF IX IXa +VIIIa PL VIIa VII X protrombina (II) Xa Va X V trombina (IIa) Fibrinogeno (I) Fibrina (Ia) Proteina Ca XIIIa XIII Proteina S Proteina C + trombomodulina Piastrine + Leggenda: HMWK=kininogeno ad alto peso molecolare PK=protein kinase TF=fattore tissutale TFPI=inibitore della protease del fattore tissutale Polimerizzazione della fibrina Tappo piastrinico
13 Via intrinseca superficie danneggiata XII XI HMWK/kallicreina/PK XIIa XIa VIII Via estrinseca Danno tissutale TF TFPI IX IXa +VIIIa PL VIIa VII X protrombina (II) Xa Va X V trombina (IIa) Fibrinogeno (I) Fibrina (Ia) Proteina Ca XIIIa XIII Proteina S Proteina C + trombomodulina Piastrine + Leggenda: HMWK=kininogeno ad alto peso molecolare PK=protein kinase TF=fattore tissutale TFPI=inibitore della protease del fattore tissutale Polimerizzazione della fibrina Tappo piastrinico
14 Via intrinseca superficie danneggiata XII XI HMWK/kallicreina/PK XIIa XIa VIII Via estrinseca Danno tissutale TF TFPI IX IXa +VIIIa PL VIIa VII X protrombina (II) Xa Va X antitrombina V trombina (IIa) Fibrinogeno (I) Fibrina (Ia) Proteina Ca XIIIa XIII Proteina S Proteina C + trombomodulina Piastrine + Leggenda: HMWK=kininogeno ad alto peso molecolare PK=protein kinase TF=fattore tissutale TFPI=inibitore della protease del fattore tissutale Polimerizzazione della fibrina Tappo piastrinico
15 FASE PIASTRINICA leucocita Piastrine eritrocita - frammenti citoplasmatici dei megacariociti piastrina - 150k-400k/mm 3 - assenza di nucleo - presenza di granuli Granuli - λ enzimi lisosomiali - δ ADP, ATP, Ca 2+, serotonina - proteine adesive (fibrinogeno, fibronectina, fattore vw etc.) fattori di crescita (PDGF, TGF-β, etc.) -adesione -risposta biochimica -cambio di forma -degranulazione -aggregazione fattori della coagulazione (fv, fix, HMWK, fibrinogeno, C1-I, proteina S etc.) Formazione del tappo piastrinico
16 Cambio di forma attivazione aggregazione e degranulazione
17 Recettori delle piastrine serotonina Collageno prostaciclina GpIa/IIa Fibrinogeno Lamina PGI2R GpIc/IIa vwf AdeR Gs Gi Gq GpIb/IX Adenosina GpIV 2R TXA2R ADPR Collageno e tromboplastina adrenalina Trombossano A2 ADP Trombina
18
19
20 Aggregazione piastrinica
21 Da Trattato di Farmacologia Annunziato & Di Renzo
22 coagulazione
23 fibrinolisi
24
25
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27
28 Formazione del tappo piastrinico
29 ELEMENTI CHE INIBISCONO L EMOSTASI Mediatori PGI 2 NO Proteasi Proteina C Proteina S Inibitori delle proteasi 1-antiproteasi 2-macroglobulina 2-antiplasmina Antitrombina III Fibrinolitici plasminogeno plasmina
30 Agonisti e antagonisti dell aggregazione piastrinica Agonisti ADP +++ TXA collagene ++++ PAF ++++ trombina ++++ adrenalina ++ serotonina ++ vasopressina ++ Prostaglandina H2 +++ Complessi immuni ++ Antagonisti PGI2 PGE2 NO adenosina
31 FARMACI ATTIVI SUL SANGUE Antiaggreganti piastrinici Anticoagulanti Fibrinolitici Antiemorragici Aspirina, Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel, Abciximab, Tirofiban, Eptifibatide, Vorapaxar, Dipiridamolo, Cilostazolo Eparina, Fondaparinux, Apixaban,Rivaroxaban, Betrixaban, Dabigatran, Warfarin, Irudina Streptochinasi, Urochinasi, Alteplasi, Anistreplasi Acido aminocaproico e tranexamico, Aprotinio
32 Antiaggreganti piastrinici ASPIRINA Meccanismo d azione: inibizione della cicloossigenasi Dosaggio: 100 mg/die Effetti collaterali: gastrolesioni Da Trattato di Farmacologia Annunziato & Di Renzo
33 TICLOPIDINA CLOPIDOGREL, PRASUGREL Meccanismo d azione: inibizione di P2Y 1 e P2Y 2 dell ADP Effetti collaterali: nausea, dispepsia, diarrea, emorragie, leucopenia Da Trattato di Farmacologia Annunziato & Di Renzo
34 ABCIXIMAB, TIROFIBAN, EPTIFIBATIDE Meccanismo d azione: anticorpo monoclonale chimerico per i recettori GpIIb/IIIa Dosaggio: 0.25 mg/kg/10 min 10 mg/min/12 ore Effetti collaterali: emorragie, ipotensione, bradicardia, dolore toracico
35 Siti di azione degli antitrombotici
36 TAR trombin antagonist receptor Vorapaxar (SCH530348) Meccanismo d azione: antagonista reversibile del recettore PAR-1 espressi sulle piastrine attivati dalla trombina Usi terapeutici: riduzione di eventi trombotici in pazienti affetti da infarto del miocardio Farmacocinetica Somministrazione os 2 mg/die Metabolismo epatico Escrezione fecale Effetti collaterali: emorragie
37 DIPIRIDAMOLO Indicazioni Profilassi della tromboembolia associata a protesi valvolari cardiache; prevenzione secondaria dell ictus ischemico e degli attacchi ischemici transitori. Meccanismo d'azione inibitore delle camp e cgmp fosfodiesterasi e della ricaptazione dell adenosina. Effetti indesiderati Effetti gastrointestinali, vertigini, mialgie, cefalea pulsante, ipotensione, vampate e tachicardia Posologia Os 0,4 g, parenterale 0,2 g. Ado A 2A Gs ATP Ac AMP DPR camp PDE CILOSTAZOLO Indicazioni Claudicatio intermittens in pazienti asintomatici a riposo e in assenza di necrosi dei tessuti periferici. Antiaggregante piastrinico Meccanismo d'azione Inibitore delle fosfodiesterasi III Effetti indesiderati Disturbi gastrointestinali; tachicardia, extrasistoli, angina, aritmie, dolore toracico; rinite; vertigini; cefalea; ecchimosi, rash cutaneo, prurito; edema, astenia; insufficienza cardiaca congestizia, ipotensione posturale, insonnia, ansia, iperglicemia; sogni anomali, dispnea, polmonite, tosse, diabete mellito, anemia, episodi emorragici, mialgie; reazioni da ipersensibilità (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica); raramente anoressia, ipertensione, paresi, pollachiuria, coagulopatia, insufficienza renale; congiuntivite, tinnito, ittero. Somministrazione Os, 100 mgx2/die
38 EPARINA Struttura: glucosaminoglicani miscela di mucopolisaccaridi (HMW ) (LMW ) Meccanismo d azione: interazione ATIII-IIa (HMW) inibizione Xa (LMW) Somministrazione: i.v., s.c. Effetti indesiderati Emorragia, trombocitopenia, iperlipidemia di rimbalzo dopo la sospensione, priapismo, ipercaliemia, osteoporosi (rischio ridotto con le eparine a basso peso molecolare), alopecia dopo uso prolungato, reazioni nella sede di iniezione, necrosi cutanea e reazioni da ipersensibilità (inclusi orticaria, angioedema e anafilassi). Controindicazioni USI Trattamento: trombosi venosa profonda embolia polmonare infarto miocardico angina instabile occlusione arteriosa periferica acuta. Profilassi: chirurgia generale chirurgia ortopedica Gravidanza: malattia tromboembolica in gravidanza Circolazione extracorporea: bypass cardiopolmonare emodialisi. Emofilia e altri disturbi emorragici, trombocitopenia (inclusa storia di trombocitopenia indotta da eparina), ulcera peptica, emorragia cerebrale recente, ipertensione grave, epatopatia grave (incluse varici esofagee), dopo un trauma maggiore o un intervento chirurgico recente agli occhi o al sistema nervoso; endocardite batterica acuta; tubercolosi attiva; anestesia spinale o epidurale con dosi terapeutiche di eparina; ipersensibilità all eparina.
39 Meccanismi d azione dell eparina Xa HeLMW
40 FONDAPARINUX è un pentasaccaride sintetico Indicazioni Profilassi e trattamento della tromboembolia; trombosi venosa profonda; embolia polmonare. Meccanismo d'azione Aumento della velocità di reazione dell antitrombina con il fattore della coagulazione Xa. Farmacocinetica Somministrazione sc; emivita 17h; escrezione renale Effetti indesiderati Sanguinamenti, porpora, anemia; meno frequenti disturbi gastrointestinali, edema; insufficienza epatica; dolore toracico, dispnea, cefalea, trombocitopenia, trombocitemia, rash cutaneo, prurito; di rado ipotensione, vampate, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, ipocaliemia, iperbilirubinemia, reazioni in sede di iniezione; riportate anche fibrillazione atriale, tachicardia, febbre. Posologia Per iniezione sottocutanea, 2,5 mg 6 ore dopo l intervento chirurgico, poi 2,5 mg al giorno per 5-9 giorni. Bambini e adolescenti: uso sconsigliato
41 APIXABAN RIVAROXABAN BETRIXABAN Meccanismo d azione: inibitore del fattore Xa Uso: prevenzione degli eventi trombo embolici venosi Farmacocinetica: somministrazione os 10 mg/die; emivita 12h, metabolismo epatico, escrezione renale e fecale Effetti avversi: anemia, emorragia, ecchimosi e nausea
42 DABIGATRAN Meccanismo d azione: Inibitore diretto reversibile della trombina, sia quella libera che quella legata alla fibrina Usi terapeutici: Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o del ginocchio. Farmacocinetica Profarmaco dabigatran etexilato Somministrazione os 220mg/die Metabolismo epatico Emivita h Escrezione renale Effetti indesiderati: anemia, epistassi, emorragie, diarrea, nausea
43 Anticoagulanti WARFARIN E CUMARINICI Meccanismo d azione: blocco dell attivazione dei fattori II, VII, IX e X Somministrazione: os Indicazioni In caso di sovradosaggio: trombosi venosa profonda vitamina K embolia polmonare Interazioni: farmacocinetiche fibrillazione atriale amiodarone, disulfiran, protesi valvolari cardiache meccaniche cimetidina, metronidazolo, fenilbutazone farmacodinamiche aspirina, cefalosporine, eparina Effetti indesiderati emorragia; persensibilità, rash, alopecia, diarrea, caduta inspiegata dell ematocrito, dita dei piedi violacee, necrosi cutanea, ittero, insufficienza epatica; anche nausea, vomito e pancreatite. Controindicazioni gravidanza, ulcera peptica, ipertensione grave, endocardite batterica trombosi cerebrali
44 MECCANISMO DI AZIONE DEI CUMARINICI
45 Via intrinseca superficie danneggiata XII XI HMWK/kallicreina/PK XIIa XIa I fattori influenzati dalla vit.k VIII Via estrinseca Danno tissutale TF TFPI IX IXa +VIIIa PL VIIa VII X protrombina (II) Xa Va X antitrombina V trombina (IIa) Fibrinogeno (I) Fibrina (Ia) Proteina Ca XIIIa XIII Proteina S Proteina C + trombomodulina Piastrine + Leggenda: HMWK=kininogeno ad alto peso molecolare PK=protein kinase TF=fattore tissutale TFPI=inibitore della protease del fattore tissutale Polimerizzazione della fibrina Tappo piastrinico
46 IRUDINA lepirudina bivalirudina Origine: Meccanismo d azione: blocco del fattore II Somministrazione: i.v. Indicazioni polipeptide secreto dalla sanguisuga Attività anticoagulante in pazienti che devono subire un intervento di angioplastica coronarica. Haemopsis sanguisuga Effetti indesiderati Sanguinamento, nausea, vomito, tachicardia, bradicardia, ipotensione, angina, dispnea, reazioni allergiche (sono stati riportati casi isolati di anafilassi), cefalea, trombocitopenia, anemia, dolore toracico e al dorso, reazioni nel sito di iniezione; molto raramente trombosi. Controindicazioni Ipertensione grave; endocardite batterica subacuta; sanguinamento in atto; disturbi della coagulazione.
47 Formazione e dissoluzione del coagulo
48 Plasminogen activator inhibitor 1/2 2 antiplasmin 2 macroglobulin Thrombin activatable fribinolysis inhibitor
49 USI Infarto miocardico acuto Sono somministrate per iniezione endovenosa. I farmaci trombolitici sono indicati in tutti i pazienti con infarto miocardico acuto per i quali si ritiene che i benefici superino i rischi connessi con il trattamento. Studi clinici hanno dimostrato che i benefici sono superiori in coloro che presentano modificazioni dell ECG come sopraslivellamento del tratto ST (specialmente in quelli con infarto anteriore) e in pazienti con blocco di branca sinistra. La streptochinasi è usata nel trattamento delle trombosi venose che mettono a rischio la vita. L'alteplasi nel trattamento dell'ictus ischemico acuto. Alteplasi e streptochinasi sono utilizzate nell embolia polmonare. Il trattamento deve essere iniziato rapidamente. Avvertenze FARMACI FIBRINOLITICI Rischio di sanguinamento, gravidanza, anziani, ipertensione, aneurisma addominale o condizioni nelle quali una trombolisi possa scatenare complicanze emboliche, come per esempio dilatazione atriale sinistra con fibrillazione atriale (rischio di dissoluzione del coagulo e successiva embolizzazione), retinopatia diabetica (minimo rischio di sanguinamento retinico), terapia anticoagulante recente o concomitante. Effetti indesiderati Sanguinamento, nausea, vomito, aritmie da riperfusione, ipotensione. Inoltre, mal di schiena, febbre e convulsioni, reazioni allergiche (compresi rash cutaneo, vampate e uveite). Trattamento farmaci antifibrinolitici (aprotinina o acido tranexamico). Controindicazioni Recenti emorragie, traumi o interventi chirurgici (comprese estrazioni dentarie); difetti di coagulazione, diatesi emorragica, dissezione aortica, coma, storia di patologia cerebrovascolare, ulcera peptica, grave sanguinamento vaginale, ipertensione grave, patologia polmonare attiva con cavitazioni, pancreatite acuta, pericardite, endocardite batterica, epatopatia grave, varici esofagee; per la streptochinasi, anche precedenti reazioni allergiche a streptochinasi.
50 FARMACI FIBRINOLITICI Streptochinasi Origine: batterica Meccanismo d azione: attiva l attivatore Somministrazione: i.v. Effetti collaterali: emorragie reazione antigene anticorpo Urochinasi Origine: Produzione: parenchima renale DNA-ricombinante Meccanismo d azione: attiva il plasminogeno Somministrazione: i.v. Effetti collaterali: emorragie
51 FARMACI FIBRINOLITICI Alteplasi Reteplasi Struttura: t-pa Produzione: DNA-ricombinante Meccanismo d azione: attiva il plasminogeno Somministrazione: i.v. Effetti collaterali: emorragie Anistreplasi Struttura: Produzione: t-pa+streptochinasi DNA-ricombinante batterica Meccanismo d azione: attiva il plasminogeno attiva l attivatore Somministrazione: i.v. Effetti collaterali: emorragie
52 Trombo dopo trattamento con t-pa
53 DIFETTO DI COAGUAGULAZIONE E RIMEDI Carenza di piastrine Carenza di fattori plasmatici supplemento di piastrine supplemento di fattori plasmatici Intossicazione da antitrombotici vitamina K Intossicazione da anticoagulanti Intossicazione da fibrinolitici Iperattività del sistema plasminogeno-plasmina Protamina solfato vitamina K Acido aminocaproico Acido tranexamico Aprotinino
54 Antiemorragici Acido aminocaproico e tranexamico, aprotinino Indicazioni Prevenzione e controllo dei sanguinamenti; menometrorragia. Acido tranexanico Meccanismo d'azione Inibizione degli attivatori della plasmina. Avvertenze Insufficienza renale; ematuria massiva; sanguinamento mestruale irregolare; da non usare nella coagulazione intravascolare disseminata; gravidanza; esame periodico della vista e test di funzionalità epatica consigliabili nel trattamento a lungo termine dell'angioedema ereditario. Controindicazioni Insufficienza renale grave, patologie tromboemboliche. Effetti indesiderati Nausea, vomito, diarrea; disturbi nella visione dei colori ed eventi tromboembolici; reazioni cutanee allergiche; vertigini e ipotensione in caso di iniezione endovenosa rapida. Posologia Fibrinolisi locale, per via orale, mg/kg 2-3 volte al giorno; per iniezione endovenosa lenta, 0,5-1 g 3 volte al giorno. Menorragia. Angioedema ereditario, 1-1,5 g 2-3 volte al giorno.epistassi, 1 g 3 volte al giorno per 7 giorni.
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