Emostasi e fibrinolisi

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1 Emostasi e fibrinolisi Emostasi: blocco della fuoriuscita di sangue da un vaso danneggiato. sono sue componenti: vasocostrizione attivazione piastrinica deposito fibrina (coagulazione) Trombosi: patologica formazione di un tappo emostatico senza sanguinamento Danno parete vascolare (es placca ateromatosa) Alterazioni del flusso ematico Anomalie coagulazione Il trombo può causare ischemia e morte dei tessuti a valle. Può staccarsi dalla parete (embolo) e determinare ischemia in zone lontane: trombo arterioso arterie cerebrali (ictus) o di altri organi trombo venoso embolia polmonare

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3 FASI DELL EMOSTASI VASOCOSTRIZIONE EMOSTASI PRIMARIA Vasocostrizione (immediata) Adesione piastrinica (secondi) Aggregazione piastrinica (minuti) EMOSTASI SECONDARIA TROMBO E FATTORI ANTITROMBOTICI Attivazione dei fattori di coagulazione Formazione di fibrina (minuti) 53

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5 III 51

6 Inibitori fisiologici Inibitore tessuto di produzione meccanismo ATIII fegato inibizione IIa e Xa Cofattore eparinico II fegato inibizione IIa Proteina C fegato inibizione Va e VIIIa Proteina S fegato cofattore proteina C Trombomodulina endotelio cofattore attivazione proteina C TFPI fegato inibizione complesso TF/VIIa 50

7 Fattori coagulativi vitamina K-dipendenti Vitamina K VII IX X II Anticoagulanti orali

8 Vitamina K come co-fattore della coagulazione Rappresenta il cofattore della carbossilasi, enzima che catalizza la reazione di γ- carbossilazione dei fattori VII, IX, X, II. In seguito a γ-carbossilazione la vit. K viene ossidata ad epossido La rigenerazione della forma ridotta avviene ad opera di epossido-reduttasi L inibizione dell epossido reduttasi impedisce il riciclo di vitamina K e quindi la reazione di carbossilazione. Mancata carbossilazione dei residui glutammici dei fattori della coagulazione Inattivazione 48

9 EPARINE ALTRI PARENTERALI ANTICOAGULANTI ORALI DERIVATI CUMARINICI ALTRI 47

10 EPARINA L eparina è l anti-trombotico parenterale tuttora più usato L adozione di eparina a basso peso molecolare ha rappresentato un notevole miglioramento terapeutico per la facilità di somministrazione e minori effetti collaterali 46

11 EPARINA biochimica Miscela eterogenea di mucopolisaccaridi EPARINE Ad alta affinità per l antitrombina A basso PM EBPM Ad alto PM Convenzionali Sintetiche Ad alta affinità per l antitrombina e per la trombina 45

12 Meccanismo di azione dell eparina a basso e ad alto peso molecolare EPARINA CONVENZIONALE inibisce: Trombina IXa Xa EPARINE SOLUBILI (EBPM) inibiscono: IXa Xa 44

13 EPARINA FARMACOCINETICA Composto con carica elettronegativa legame non specifico ad altre proteine plasmatiche (vitronectina, lipoproteine, fibronectina, fibrinogeno, vwf, PF4), cellule endoteliali, macrofagi Proteine plasmatiche ATIII eparina endotelio Variazione della biodisponibilità 43

14 CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DELLE EPARINE EPARINA CONVENZIONALE Tempo di latenza dell'azione anticoagulante ev 0-5 min; sc min) Emivita plasmatica 80 min Metabolizzazione epatica Escrezione urinaria Non attraversa la barriera placentare Non è eliminata con il latte materno Biodisponibilità 30% EPARINE SOLUBILI (EBPM) Somministrazione sc Biodisponibilità 90% Emivita plasmatica 160 min 42

15 EBPM vs eparina convenzionale - minore legame proteico - maggiore attività anti Xa - minore metabolismo epatico - cinetica prevedibile e costante 41

16 Eparine a basso PM Effetti Farmacologici e Clinici - Effetti antitrombotici con ridotto rischio emorragico - Effetto terapeutico costante, prevedibile e riproducibile con dosaggi prestabiliti - Assenza di monitoraggio coagulativo - Monosomministrazione giornaliera 39

17 INDICAZIONI PER L USO DELLE EPARINE Malattie trombo-emboliche venose Previene la propagazione del coagulo e il suo distacco A scopi preventivi in pazienti immobilizzati 38

18 INDICAZIONI PER L USO DELLE EPARINE Malattie trombo-emboliche arteriose Angina instabile Trombosi cerebrale progressiva Post-infarto acuto del miocardio Embolia agli arti Infarto renale Durante manovre chirurgiche Circolazione extracorporea Emodialisi, plasmaferesi, bypass cuore-polmoni, cateterismi) 37

19 INDICAZIONI PER L USO DELLE EPARINE BPM Profilassi tromboembolismo venoso (somm. s.c.) Trattamento trombosi venosa (somm. s.c.) Presentano il vantaggio, rispetto alle convenzionali, di non aumentare i rischi di sanguinamento nei pazienti chirurgici. Somministrazioni giormaliere senza monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche 36

20 REAZIONI AVVERSE DELL'EPARINA Emorragie Trombocitopenia transitoria Rischio di osteoporosi nelle terapie a lungo termine Reazioni allergiche localizzate o generalizzate Prurito e bruciore alla pianta dei piedi (disestesia pedis) Necrosi cutanea Impotenza Le eparine a basso PM presentano una minore incidenza di trombocitopenia e un minor rischio di emorragie e osteopenia 35

21 CONTROINDICAZIONI ALL'USO DELL'EPARINA Ipersensibilità Trombocitopenia Ipertensione grave Lesioni ulcerose del tratto GI Minaccia di aborto Non va utilizzata dopo interventi chirurgici del SNC e apparato visivo 34

22 Antidoto all eparina SOLFATO DI PROTAMINA L eparina può essere neutralizzata dal solfato di protamina, un sale derivato da sperma di pesce, alla dose di 1 mg di protamina contro 100U di eparina Il solfato di protamina neutralizza efficacemente l attività anti IIa normalizzando l APTT e il TT Per le sue caratteristiche chimiche a dosaggi elevati può avere effetti anticoagulanti 33

23 EPARINE SINTETICHE Inibitori indiretti del FXa Azione anticoagulante dipendente dall antitrombina FONDAPARINUX IDRAPARINUX Antitrombina MECCANISMO DI AZIONE: Inibizione selettiva del fattore Xa Via intrinseca Via estrinseca AT AT AT Xa Xa II IIa Inibitore FXa Fibrinogeno 32

24 EPARINE SINTETICHE FARMACOCINETICA FONDAPARINUX Emivita ~ 15 h Non interazione con proteine plasmatiche Farmacocinetica lineare, dose-dipendente IDRAPARINUX Emivita ~ 80 h Biodisponibilità 100%, con somministrazione s.c. C max 1-3 ore Eliminazione renale Possibile sviluppo di anticorpi anti PF4/eparina; non osservata HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) Non disponibili antidoti 31

25 APPLICAZIONI CLINICHE DEL FONDAPARINUX Prevenzione e trattamento della TVP (trombosi Venosa Profonda) Trombofilassi nei pazienti in attesa di interventi chirurgici all anca o al ginocchio Trattamento della ACS (Acute Coronary Syndrome) REAZIONI AVVERSE Il fondaparinux sembra essere responsabile, in misura molto minore rispetto all eparina convenzionale e a quelle a basso PM, della sindrome di trombocitopenia indotta da eparina 30

26 ALTRI ANTICOAGULANTI PARENTERALI LEPIRUDINA Derivato ricombinante dell irudina Inibitore diretto della trombina Indicato nel trattamento di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina Somministrato per via e.v. a una dose che mantenga l aptt entro valori compresi tra 1,5 e 2,5 volte il valore medio Escrezione renale; emivita di circa 1-3 h Possibilità di emorragia in pazienti con insufficienza renale Raccomandato monitoraggio quotidiano dell aptt Mancanza di antidoti 29

27 ALTRI ANTICOAGULANTI PARENTERALI BIVALIRUDINA Polipeptide sintetico di 20 aa Inibitore diretto della trombina Somministrato per via e.v. Utilizzato come alternativa all eparina in pazienti che devono essere sottoposti ad angioplastica coronarica Emivita in pazienti con funzionalità renale normale di 25 min. Raccomandati dosaggi ridotti in pazienti con moderata o grave insufficienza renale 28

28 ALTRI ANTICOAGULANTI PARENTERALI ARGATROBAN Composto sintetico in grado di legarsi reversibilmente al sito catalitico della trombina Somministrato per via e.v; rapidissima insorgenza di azione Emivita compresa tra 40 e 50 min Metabolismo epatico ad opera degli enzimi del citocromo P450 ed escrezione attraverso la bile necessaria riduzione del dosaggio in pazienti con insufficienza renale Utilizzato in alternativa al lepirudin sia per la profilassi che per il trattamento di pazienti che già presentano trombocitopenia indotta da eparina o che sono a rischio di svilupparla 27

29 ALTRI ANTICOAGULANTI PARENTERALI DANAPAROID (eparinoidi) Miscela di glicosaminoglicani non eparinici Indicato nella profilassi della trombosi venosa profonda Efficace anticoagulante in pazienti con trombocitopenia indotta da eparina Bassa percentuale di cross-reattività con l eparina nei dosaggi di attivazione piastrinica Somministrato per via s.c. a una dose fissa per l uso profilattico e per via e.v. a una dose più alta per ottenere un completo effetto anticoagulante Non esiste antidoto Non in commercio in Italia 26

30 ALTRI ANTICOAGULANTI PARENTERALI DROTRECOGIN ALFA Forma ricombinante della proteina C attivata umana Inibitore dei processi della coagulazione attraverso l inattivazione proteolitiva dei fattori Va e VIIIa Possiede anche effetti antinfiammatori L infusione continua per 96h riduce la mortalità nei pazienti adulti ad alto rischi di morte per sepsi generalizzata (se somministrato entro 48 h dall esordio) L effetto collaterale di maggiore importanza è rappresentato dall emorragia E indicato in pz adulti con sepsi grave associata a più di una insufficienza d organo 25

31 ANTICOAGULANTI ORALI WARFARIN DICUMAROLO DERIVATI DICUMAROLICI FEMPROCUMONE ACENOCUMAROLO 24

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33 ANTICOAGULANTI ORALI: PK Rapido assorbimento intestinale Elevata biodisponibilità Legame con albumina Metabolismo epatico (citocromo P450) 22

34 CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI ANTICOAGULANTI ORALI PARAMETRI WARFARIN ACENOCUMAROLO Assorbimento intestinale Legame farmaco-proteico Metabolizzazione Escrezione Effetto max (ore) Emivita plasmatica (ore) Durata dell effetto (giorni) Dose iniziale (mg/die) Dose di mantenimento (mg/die) Completo e rapido Intenso (70-90%) Epatica Renale Completo e rapido Intenso (70-90%) Epatica Renale

35 INDICAZIONI PER L USO DEGLI ANTICOAGULANTI ORALI Terapia antitrombotica a lungo termine Prevenzione delle trombosi venose profonde Prevenzione dell embolia polmonare Proseguimento della terapia anticoagulante post-eparina Aritmie sopraventricolari Valvulopatie Trapianto valvolare Cardiomiopatia dilatativa 20

36 MONITORAGGIO DELLA TERAPIA CON ANTICOAGULANTI ORALI Prima di dare inizio alla terapia si eseguono esami di laboratorio che, in combinazione con l anamnesi e l esame obiettivo, permettono di scoprire l esistenza di difetti emostatici che potrebbero rendere più rischioso l uso degli anticoagulanti orali ( deficit congeniti di fattori della coagulazione, trombocitopenia, insufficienza epatica o renale, anomalie vascolari ecc.) Per il monitoraggio della terapia anticoagulante orale vanno presi in considerazione: Tempo di protrombina PT ratio INR (International Normalized Ratio) 19

37 MONITORAGGIO DELLA TERAPIA CON ANTICOAGULANTI ORALI INR= [PT pz /Pt ref ] ISI L INR, calcolato sulla base del PT del pazienteviene utilizzato per controllare l efficacia e la compliance INR ottimale tra 2 e 3 (valori maggiori sono generalmente raccomandati per i pazienti con protesi valvolari cardiache di tipo meccanico) ISI = International Sensitivity Index (indice internazionele di sensibilità; generalmente fornito dal produtore) 18

38 Rapporto dose-effetto Il rapporto dose-effetto degli anticoagulanti orali presenta notevole variabilità inter- ed intra-individuale nei soggetti sani e ancora più spiccata nei soggetti malati 17

39 Fattori che influenzano il rapporto dose-effetto La risposta è direttamente proporzionale all età: maggiori dosi richieste nei giovani. Le dosi assolute sono direttamente correlate al peso corporeo Scarsa compliance Interazione con altri farmaci (monitoraggio più frequente con introduzione di nuovi farmaci) 16

40 Fattori che influenzano il rapporto dose-effetto Assunzione di vitamina K con la dieta Alterazioni metaboliche: ipertiroidismo o febbre aumentano catabolismo fattori vit-k dipendenti Malassorbimento 15

41 INTERFERENZE DEL WARFARIN CON ALTRI FARMACI Ridotta attività del warfarin da: A) STIMOLAZIONE ENZIMI EPATICI 1. Barbiturici 2. Difenilidantoina 3. Rifampicina 4. Griseofulvina 5. Vari sedativi B) AUMENTO DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE 1. Vitamina K e estrogeni 14

42 INTERFERENZE DEL WARFARIN CON ALTRI FARMACI Aumento attività del warfarin: A) INIBIZIONE ENZIMI EPATICI 1. Disulfiram 2. CAF 3. Alcol (cronico) 4. Fenotiazinici 5. TCA 6. Cimetidina 7. Chinidina 13

43 INTERFERENZE DEL WARFARIN CON ALTRI FARMACI Aumento attività del warfarin: B) SPIAZZAMENTO 1. Fenilbutazone 2. Clofibrato 3. Ormoni tiroidei C) RIDOTTO APPORTO DI VIT. K 1. Antibioticoterapia 2. Lassativi oleosi 12

44 EFFETTI INDESIDERATI Emorragie (cerebrali e gastrointestinali) Malformazioni fetali Emorragie fetali e morte intrauterina Necrosi cutanea (raro) Nausea, vomito e diarrea (rari) Dermatiti (raro) 11

45 ALTRI ANTICOAGULANTI ORALI INIBITORI DELLA TROMBINA XIMELAGATRAN Pro-farmaco Somministrato per via orale e rapidamente metabolizzato a melagatran (inibitore diretto della trombina) Utilizzato con successo in studi clinici per la prevenzione della tromboembolia venosa RITIRATO NEL

46 ALTRI ANTICOAGULANTI ORALI INIBITORI DELLA TROMBINA DABIGATRAN ETEXILATO Pro-farmaco del dabidagran Somministrato per via orale e rapidamente assorbito Ridotto rischio di tromboembolia venosa COMMERCIALIZZATO IN ITALIA DA APRILE

47 ALTRI ANTICOAGULANTI ORALI INIBITORI DELLA TROMBINA AZD0837 Pro-farmaco Somministrato per via orale e rapidamente metabolizzato a AR-H067637(inibitore selettivo e reversibile della trombina) Utilizzato con successo in studi clinici con pazienti con fibrillazione atriale

48 NUOVI ANTICOAGULANTI INIBITORI DIRETTI DEL FXa Azione indipendente dell antitrombina Legame al sito attivo del FXa Somministrazione orale FARMACO IN STUDIO RIVAROXABAN APIXABAN FASE DELLO STUDIO In commercio II-III RAZAXABAN YM-150 II IIb Studio interrotto per aumento dell incidenza di emorragie DU-176b II-III 8

49 7 RIVAROXABAN STUDI RECORD

50 RIVAROXABAN STUDI RECORD: conclusioni Rivaroxaban ha dimostrato: Un'efficacia superiore per l'endpoint primario di efficacia in tutti e tre gli studi RECORD Un'efficacia superiore nel TEV maggiore in tutti e tre gli studi RECORD Buon profilo di sicurezza - Bassa incidenza di sanguinamento - Ben tollerato - Nessuna evidenza di eventuali problemi di sicurezza per il fegato attribuibili a rivaroxaban 6

51 APIXABAN Orale, diretto, selettivo inibitore del fattore Xa Produce anticoagulazione dose-dipendente Non forma intermedi reattivi Non mostra tossicità per gli organi Bassa probabilità di interazioni farmacologiche o di prolungamento dell'intervallo QTc Buona biodisponibilità orale 5

52 YM-150 Inibitore orale del fattore Xa sviluppato per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia e per la malattia coronarica YM-150, a Factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism and coronary artery disease. Markel Vaysman A, Nutescu EA. Curr Opin Investig Drugs Mar;11(3):

53 EDOXABAN Inibitore potente, reversibile, diretto e selettivo del sito attivo del fattore Xa; Riduce in modo significativo l'incidenza di tromboembolismo venoso nei pazienti sottoposti a chirurgia; Non necessita dell'antitrombina III per svolgere l attività antitrombotica; Determina un prolungamento del tempo di protrombina(pt), dell International Normalized Ratio (INR) e del tempo di tromboplastina parziale attivata(aptt). Ottima biodisponibiità orale Interazioni con gli inibitori della P-glicoproteina

54 New anticoagulants: focus on venous thromboembolism. Gómez-Outes A, Lecumberri R, Pozo C, Rocha E. Curr Vasc Pharmacol Jul;7(3): Molti nuovi anticoagulanti sono in fase di sviluppo come potenziali sostituti per gli antagonisti della vitamina K. Questi farmaci hanno farmacocinetica prevedibile che permette il dosaggio fisso senza monitoraggio di laboratorio New anticoagulants for atrial fibrillation. Sobieraj-Teague M, O'Donnell M, Eikelboom J Thromb Hemost Jul;35(5): Epub 2009 Sep 8. 3

55 NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI VECCHI E NUOVI PROBLEMI Ruolo non ancora delineato Aspetti da considerare nella valutazione rischio/benefici e costo/benefici: Mancanza di antidoti specifici Emivita: pro e contro la lunga durata d azione Effetti collaterali a lunga durata d azione (ad es. epatopatia) Semplificazione eccessiva della terapia (possibile uso inappropriato) Costo elevato 2

56 ANTICOAGULANTE IDEALE Caratteristiche Conseguenze Azione rapida: Inizio del trattamento Sospensione del farmaco Farmacocinetica prevedibile Effetto anticoagulante prevedibile No effetti collaterali (epatopatie) Disponibilità di antidoto Basso costo Non necessita di embricatura con eparina Trattamento più semplice in caso di emorragie o interventi Schemi terapeutici semplici No monitoraggio, no interazioni No esami di laboratorio Rapida correzione in caso di emorragie Ampia disponibilità 1

57 Farmaci fibrinolitici L emostasi è fisiologicamente antagonizzata da meccanismi di fibrinolisi intravasali che portano all attivazione della plasmina L elemento chiave è il plasminogeno convertito in plasmina: Le cell endoteliali sintetizzano 2 attivatori del plasminogeno: Tissutale (tpa) fibrinolisi intravascolare Urochinasi (sintetizzata in seguito a stimoli infiammatori) fibrinolisi extravascolare Qs sistemi prevengono la formaz di trombi di fibrina generatisi senza necessità, preservando la fibrina delle ferite. In condizioni normali, l attivatore del plasminogeno è inibito da inibitori (PAI-1 e PAI-2) mentre l eventuale plasmina che si forma, dalla a2- antiplasmina. Invece, la presenza di fibrina, catalizza il legame di tpa e plasminogeno, con produzione di plasmina sulla sua superficie e digestione della fibrina. Quando è legata alla fibrina, la plasmina è protetta dalla a2- antiplasmina, ma quando non c è più fibrina può nuovamente essere inibita

58 Streptochinasi (STREPTASE) Si lega stabilmente al t-pa e lo attiva Urochinasi (UROKINASI) t-pa ricombinante (alteplasi) (ACTILYSE) Somm e.v. in trombolisi in corso di infarto o ictus (T/2= 5min) diverse somm. Analoghi dell alteplasi a > durata d azione: reteplasi (T/ min) (RAPILYSIN), lega la fibrina come minore affinità e può quindi penetrare nei trombi tenecteplasi (METALYSE) T/2=20-24 min. 1 singola somm. Resistente all inibitore del t-pa (PA-1) Usi terapeutici Fibrinolisi in corso di ischemia cerebrale, infarto miocardico

59 Effetti collaterali: Emorragia, derivante da Lisi della fibrina nei trombi «fisiologici» Produzione sistemica di plasmina con fibrinogenolisi e idrolisi di vari fattori della coagulazione

60 Farmaci procoagulanti La fibrinolisi può essere attenuata da: Acido aminocaproico Acido tranexamico (UGUROL, TRANEX) Sono analoghi della lisina che si legano al plasminogeno impedendo la sua conversione a in plasmina. USO: condizioni emorragiche (es menorragia, emorragie intestinali e urogenitali, sanguinamenti associati a trombocitopenia). Effetti coll: nausea, vomito, diarrea. Raramente formazione di trombi (infarto, ictus)

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62 Rottura placca Fattore tissutale collageno vwf Adesione piastrinica e secrezione trombina ASA TXA2 ADP Adesione piastrinica e secrezione Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Cangrelor Ticagrelor Inibitori PAR-1 Attivazione di GPIIb/GPIIIa aggregazione Abciximab Eptifabide Tirofiban

63 Antiaggreganti piastrinici Ac acetilsalicilico (ASA): blocca COX-1 e formazione di TXA2 (attivatore della aggregazione e potente vasocostrittore) Acetilaz irreversibile (piastrina 7-10 gg) Dosi basse ( mg) Altri FANS non efficaci

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65 NB: il rischio di emorragia GI della cardioaspirina e sovrapponibile a quello degli altri farmaci antiaggreganti

66 Dipiridamolo (PERSANTIN): inibitore PDE e/o uptake adenosina ( camp) [sulle piastrine si trova il recettore A 2A ] Vasodilatazione, in comb con ASA (AGGRENOX) Si lega alle prot plasmatiche per il 99% Emivita 10h, 2 somministrazioni die USO: prevenzione secondaria ictus Eff collaterali: emicrania No aumento rischio emorragia vs sola aspirina

67 tienopiridine ticlopidina clopidogrel prasugrel

68 TIENOPIRIDINE (Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel) L aggregazione piastrinica è mediata da ADP via recettori GPCR P2Y 1 (Gq Ca++) e P2Y 12 (Gi camp) presenti sulle piastrine. Le tienopiridine sono inibitori irreversibili dei rec P2Y 12 Ticlopidina (TIKLID, ANTIGREG, CLOX, CHIARO, FLUXIDIN, ) (profarmaco bioattivato da un CYP) Breve emivita ma lunga durata d azione (blocco irreversibile) Max effetto dopo 8-10 gg Effetti avversi: nausea vomito e diarrea Neutropenia,, sindrome uremico-emolitica, a volte fatali. Trombocitopenia (monitoraggio crasi ematica)

69 Clopidogrel (PLAVIX) Profarmaco (CYP2C19>CYP3A4). Maggiore potenza come inibitore di rec P2Y 12 e migliore tollerabilità della ticlopidina Utilizzato in combinazione ad ASA (eff addittivi) dopo angioplastica o stent. In generale, prevenzione secondaria di ictus e infarto Resistenza al clopidogrel (CYP2C19*2 loss of function) Prasugrel Migliore efficienza di bioattivazione (100% vs 15%) rispetto a clopidogrel. Effetto più marcato (ma maggiore rischio di emorragie) Effetto NON influenzato dal polimorfismo CYP2C19

70 Nuovi antiaggreganti Cangrelor e Ticagrerol (BRILIXA) Analoghi adenosinici che bloccano reversibilmente i rec P2Y 12. Somm e.v. (cangrelor) o per os (ticagrelor) hanno un effetto più profondo e reversibilità più rapida d azione vs clopidogrel.

71 Inibitori recettore PAR-1 della trombina Vorapaxar (SCH530348).

72 Vorapaxar Nuova classe di antiaggreganti piastrinici (TRA, trombin receptor antagonists) Lunga emivita (200h) 2.5 mg/die Indicazioni: prevenzione secondaria infarto/ictus e Arteriopatia periferica obliterante Approvato nel 2014

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74 Antagonisti TP Il recettore TP puo essere attivato da isoprostani (prodotti di perossidazione del AA) Terutruban e un antagonista del recettore TP A 30 mg/die e stato valutato in prevenzione primaria ictus vs cardioaspirina Lo studio di fase III e stato interrotto

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77 Inibitori GP IIb/IIIa (a IIb b 3 ) Integrina espressa sulla superficie delle piastrine. Lega il fibrinogeno e il vwf quando le piastrine sono attivate (collagene, trombina, ADP o TXA2), che ancorano le piastrine alle superfici vasali e tra di loro. Abciximab (REOPRO) Fab di anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la GP IIb/IIIa T/2 plasmatico breve (30 min), ma emivita lunga se legato alle piastrine (reversibile in ore) Effetti avversi: emorragia, trombocitopenia (autoanticorpi) Costo elevato Eptifibatide (INTEGRILIN): peptide ciclico, inibitore del legame fibrinogeno GPIIb/IIIa. Specifico per GPIIb/IIIa (non interagisce con vitronectina). T/2 lungo (2.5 ore) ma legame breve alle piastrine (azione reversibile in 6-12 ore) Tirofiban (AGGRASTAT): molecola non peptidica con le stesse caratteristiche di eptifibatide

78 Inibitori GP IIb/IIIa (a IIb b 3 ) usi Sindrome coronarica acuta e angioplastica Effetto avversi Emorragie (5%)

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