Ruolo del medico nel counselling

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1 Ruolo del medico nel counselling Mirco Castiglioni U.O.C. Urologia II Andrologia e Riproduzione Assistita European Training Centre for Clinical Andrology certified by EUROPEAN ACADEMY of ANDROLOGY

2 Sebbene l età femminile e la durata della ricerca di prole siano i fattori più importanti, una ridotta qualità seminale è comunemente considerata la causa di subfertilità in circa la metà delle coppie. De Kretser et al, 1997; Evers, 2002 Per questo, l esame seminale viene sempre raccomandato all inizio del work-up nell infertilità. National Collaborating Centre for Women s and Children s Health. Fertility guideline: assessment and treatment for people with fertility problems

3 Leushuis et al, 2010 Chen et al, 2003

4 1. Quale probabilità di fertilità è stimabile? 2. Il potenziale di fertilità è stimato in relazione al rapporto fisiologico o alla riproduzione assistita? 3. Sono indicati ulteriori esami sul liquido seminale? 4. Quale trattamento è indicato? 5. Quale conclusioni si devono trarre dall esame seminale per il management della partner?

5 For the first time since the publication of its first edition 30 years ago, the WHO has reported evidence-based reference values for the semen characteristics of fertile men that, not surprisingly, are much lower than those recommended in previous editions. (Esteves et al, 2011)

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8 Tre fatti sono generalmente accettati: 1. Si esclude una infertilità assoluta se nel campione seminale vengono riscontrati spermatozoi mobili con una morfologia normale 2. Una riduzione della qualità del campione seminale è associata con un tendenziale aumento del rischio di infertilità (ovvero del time to pregnancy) 3. I limiti inferiori di normalità raccomandati dalla WHO non costituiscono il cut-off tra uomi fertili ed infertili.

9 In effetti quello che l andrologo vuole sapere non è se un liquido seminale è normale o meno, ma se questo è in grado di dare luogo a una gravidanza. Il paziente però chiede allo specialista una risposta certa a due domande molto precise: Sono normale? Posso riprodurmi? Alla prima domanda può essere semplice rispondere. Alla seconda è sicuramente molto più complesso

10 Nel 1994 Eimers et al. hanno svolto uno studio di coorte su 996 coppie infertili (in assenza di fattori femminili di infertilità noti), alla ricerca di parametri prognostici di immediato uso nella pratica clinica. Parameter Infertility score Parameter Infertility score Age to female Fertility problems in male s family - 21 to 25 years 0 - No 0-26 to 30 years 2 - Yes 5-31 to 35 years 4-36 to 40 years 6 PCT - 41 to 45 years 8 - Progressive 0 Duration on infertility - Non progressive 10-1 year 0 - Negative 20-2 years 2-3 to 4 years 4 Sperm motility - 5 to 6 years 8-60% 0-7 years % 3 Female infertility % 7 - Secondary % 10 - Primary 7 Sum of the scores = PROGNOSTIC INDEX (Eimers et al, 1994) Soltanto pochi di questi parametri risultarono avere un effettivo valore prognostico Prognostic index Pregnancy rate % one year Pregnancy rate % one month , , , , , , , , ,2 (Eimers et al, 1994) essi sono stati utilizzati nella costruzione di una pocket chart per calcolare la Pregnancy Rate spontanea entro 1 anno e la Monthly Fecundity Rate.

11 Hunault et al. (2002), hanno verificato la validità della pocket chart di Eimers su 1061 coppie con analoghe caratteristiche. Parameter Infertility score Parameter Infertility score Age to female Fertility problems in male s family - 21 to 25 years 0 - No 0-26 to 31 years 2 - Yes 4-32 to 35 years 5-36 to 39 years 7 PCT - 40 to 41 years 10 - Progressive 0 Duration on infertility - Non progressive 8-1 year 0 - Negative 17-2 years 1-3 to 4 years 3 Sperm motility - 5 to 6 years 7-60% 0-7 to 8 years % 2 Female infertility % 5 - Secondary % 8 - Primary 6 (Hunault et al, 2002)

12 (Nagler, 2011) Van der Steeg et al, 2007

13 P= 0.77exp[(-0.36 x semen volume) + (-0.13 x sperm concentration) +(-0.07 x sperm motility) + (-0.25 x sperm morphology)] In the decision for fertility treatment, we propose not to focus on semen parameters separately, but to integrate the test results of all four semen parameters. In this way, the chance of fathering a child can be calculated. One can decide that if, for example, the probability of fathering a child within 1 year drops below 25% 30%, fertility treatment is indicated Van der Steeg, 2011

14 P= 0.77 exp[(-0.36 x semen volume) + (-0.13 x sperm concentration) +(-0.07 x sperm motility) + (-0.25 x sperm morphology)]

16 1.Sperm morphology correlates with stages of egg cumulus and egg binding, and egg penetration and fertilization at IVF. 2. Sperm penetration assay assesses the ability of sperm to bind and penetrate the egg and decondense within it. 3. Hemizona assay examines sperm binding to the zona pellucida. 4. Acrosome reaction test assesses the ability of sperm to penetrate cumulus and bind and penetrate the zona pellucida. 5. Hypo-osmotic swelling correlates with cumulus and egg binding and egg penetration and fertilization at IVF. Natali & Turek, Reactive oxygen species evaluation correlates with sperm membrane, motility, and DNA integrity.

17 1.Sperm DNA fragmentation correlates with sperm decondensation and form embryos. 2. Sperm HA binding examines the ability of sperm to bind to the zona pellucida. 3. Ultrafine morphology correlates with the ability of sperm to decondense within the egg and form embryos. Natali & Turek, Chromatin decondensation assesses the ability to sperm to decondense within the oocyte

18 Aborto ricorrente associato ad età paterna (Slama et al, 2005, Kleinhaus et al, 2006) e a danno del DNA spermatico (Carrell et al, 2003; Qiu et al, 2008; Lin et al 2008; Brahem et al, 2011)

20 IL RUOLO DELL'ANDROLOGO CORREZIONE DELLA PATOLOGIA ANDROLOGICA Patologie responsabili di dispermia e trattabili con successo - Varicocele - Ostruzioni complete delle vie seminali - Ostruzioni incomplete delle vie seminali distali - Ipogonadismo ipogonadotropo - Infezioni croniche delle vie seminali - Asteno(necro)-zoospermia epididimaria - OAT da alterato svuotamento vie sem. distali - Ejaculazione parzialmente retrograda

21 Sclerotizzazione subinguinale del varicocele sec. Colpi La finalità dell intervento chirurgico consiste nell interruzione del reflusso esistente nella vena spermatica interna. Per porre indicazione chirurgica per varicocele è quindi indispensabile che esista una continua (= persistente) inversione del flusso venoso nella vena spermatica interna di sinistra. Colpi GM et al. BJU Int Jan; 97(1):142-5

22 MATERIALI & METODI 360 PAZIENTI INFERTILI CON REFLUSSO VENOSO AL DOPPLER 319 REFLUSSO BASALE CONTINUO 41 REFLUSSO BASALE INTERMITTENTE VALUTAZIONE SEMINALE BASALE, A 3½ MESI E 5½ MESI DOPO CORREZIONE CHIRURGICA DA PARTE DELLO STESSO OPERATORE E CON CONTROLLO ECD POST-OPERATORIO NEGATIVO PER REFLUSSO

23 Morfologia (%) Concentrazione (x10 6 /ml) Non parametric Friedman ANOVA and Wilcoxon Rank Sum Test, Totale Spz mobili progressivi normoconformati (x106) Motilità anterograda (%) Impatto varicocelectomia su reflusso intermittente 50 NS Median 26 NS PRE 3M 6M NS 25%-75% PRE 3M 6M NS PRE 3M 6M 0 PRE 3M 6M

24 Concentrazione (x10 6 /ml) Morfologia (%) Impatto varicocelectomia su reflusso continuo Non parametric Friedman ANOVA and Wilcoxon Rank Sum Test, Toale Spz mobili progressivi normoconformati (x106) Motilità anterograda (%) p<.0001 p< p<.0001 p< p<.0001 PRE 3M 6M p<.0001 Median 25%-75% PRE 3M 6M p< p< PRE 3M 6M -1 PRE 3M 6M

25 Δ% Concentrazione Δ% Motilità One-way ANOVA Variazioni percentuali a 6 mesi 350 p< <3 >3-<10 >10-<20 >20 p<.001 Mean Mean±0,95 Conf. Interval <3 >3-<10 >10-<20 >20

26 CAUSE DI INFERTILITA MASCHILE Idiopathic Oligo/Asthenozoospermia 50% Varicocele 25% Infections of seminal tract 13% Sperm Autoimmunity 7% Sexual Dysfunctions 4% Congenital Defects 4% Systemic Diseases 4% Obstructive Azoospermia 3% Endocrine Diseases 1% Others 5% W.H.O. 1987

27 INFERTILITA IDIOPATICA ( da stress ossidativo?) La maggior parte dei lavori attribuisce grande rilievo allo sbilancio tra attività antiossidante (TAC) e ROS nel determinismo dello stress ossidativo

28 Showell et al, 2011 Effect of oral supplementation with antioxidants for male partners of couples undergoing assisted reproduction techniques (ART). 34 trials with 2876 couples in total. Three trials reported live birth. Men taking oral antioxidants had an associated statistically significant increase in live birth rate (pooled odds ratio (OR) 4.85, 95% CI 1.92 to 12.24; P = )when compared with the men taking the control. Pregnancy rate: 15 trials including 964 couples. Antioxidant use was associated with a statistically significant increased pregnancy rate compared to control (pooled OR 4.18, 95% CI 2.65 to 6.59; P < ). The evidence suggests that antioxidant supplementation in subfertile males may improve the outcomes of live birth and pregnancy rate for subfertile couples undergoing ART cycles

29 In caso di azoospermia non ostruttiva (NOA) Pazienti NOA sottoposti a TESE o MicroTESE (Luglio 2002-Luglio 2009). Età: media 36.8 aa; mediana 36 aa (18-63). Criteri di inclusione: azoospermia confermata da almeno 2 esami (secondo WHO cariotipo normale no microdelezioni del cromosoma Y testosterone normale Tutti i pazienti sono stati sottoposti precedentemente a: Ecografia testicolare per valutare obiettivamente i volumi testicolari FSH (Volume = 0.52 x A x B x C) [A, B, C indicano i diametri testicolari] 356 TESE e 202 MicroTESE

30 L analisi multivariata delle differenti classi (FSH, volume testicolare e istologia) ha dimostrato una differenza significativa (p=0.015) di recuperi spermatici con MicroTESE versus TESE nel sottogruppo con Istologia differente da ipospermatogenesi FSH > 12 UI/L Volume testicolare <7.1 ml (Colpi & Castiglioni, 2010) Il dato ha trovato ulteriore conferma in tutti i successivi lavori pubblicati (Turunc et al, 2010; Kalsi et al, 2011; Ghalayini et al, 2011) Microdissection TESE (micro-tese) performed with an operative microscope, is widely considered to be the best method for sperm retrieval in NOA. (Ishikawa, 2011)

32 oltre lo spermiogramma La durata dell'infertilità è giustificata dalla sola inadeguatezza dello spermiogramma? La correzione di una disovulazione o di un altro fattore femminile correggibile con terapie mediche o chirurgiche potrebbe essere sufficiente per raggiungere un concepimento spontaneo, senza intervenire sul maschio?

33 1. le terapie chirurgiche o microchirurgiche possono dare un miglioramento seminale stabile e pertanto buone probabilità di concepimento spontaneo in tempi ragionevolmente brevi; 2. le terapie mediche (o chirurgiche) possono dare un miglioramento temporaneo del seme che consenta il ricorso temporizzato alla fecondazione assistita a bassa (inseminazione omologa intrauterina = IUI) o ad alta tecnologia (FIVET o ICSI); 3. - non è possibile realisticamente modificare la qualità del seme nè con terapie mediche nè con terapie chirurgiche e la fecondazione assistita (FIVET o ICSI) rimane l'unico trattamento possibile; 4. in assenza di spermatozoi nel liquido seminale o in assenza di ejaculazione è necessario recuperare con tecniche chirurgiche o microchirurgiche o strumentali mini-invasive, spermatozoi dalle vie seminali da utilizzare per fecondazione assistita.

34 Componente essenziale in tale lavoro è anche il fornire alle coppie in esame informazioni precise e veritiere in merito alle aspettative realistiche di successo dei programmi terapeutici proposti.