VARICOCELE: QUANDO OPERARE?

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1 U.O.C. di Urologia II -Andrologia e Centro di Riproduzione Assistita Ospedale San Paolo Polo Universitario Milano VARICOCELE: QUANDO OPERARE? Mirco Castiglioni

2 Quando operare? Età pediatrica - prepubere 1% - adolescente 15-20% Adulto 20% Oster 1971;Lyon 1982; Buch 1985

3 Quando operare? Età pediatrica - prepubere 1% - adolescente 15-20% Questo aumento di incidenza sarebbe legato ai cambiamenti fisiologici caratteristici della pubertà La correzione del varicocele in questo periodo ha lo scopo di prevenire il potenziale danno sulla fertilità futura Reitelman,1987

4 Già nel 1976 Lipshultz dimostrò che il varicocele poteva provocare una perdita di massa testicolare progressiva con l età Biopsie testicolari eseguite in pazienti affetti da varicocele in età peripuberale (12 anni) hanno dimostrato lesioni simili a quelle riscontrate nei pazienti adulti (Heinz, 1980 Pozza, 1983) Il testicolo affetto da varicocele durante la pubertà può soffrire di un ritardo di sviluppo (Lyon, 1982 )

5 Diagnosi di asimmmetria testicolare Ecografia con misurazione dei 3 diametri e utilizzo della formula dell elissoide ( 0.52 x A x B x C )

6 L asimmetria testicolare con ipotrofia ipsilaterale è stata definita come una differenza di volume tra i due testicoli > 2 ml Skoog,1992;1997 Altri hanno utilizzato la percentuale di differenza tra i volumi dei due testicoli quale criterio per l ipotrofia. Per esempio > 20% ( Kass e Bellman,1987), mentre Gershbein (1999) ha suggerito un volume differenziale del 15 %. In età prepuberale sarebbe preferibile la percentuale di differenza volumetrica. Salzhauer (2008 )

7 Main Points Il varicocele è associato ad un arresto della crescita testicolare tempo-correlata ed è la più comune causa correggibile di infertilità maschile. Negli adolescenti è spesso asintomatico, localizzato a sinistra e diagnosticato in corso di visite mediche routinarie. L arresto di crescita testicolare con una differenza di volume >2 ml valutata con l ecografia è attualmente il migliore indicatore di danno testicolare e dovrebbe costituire il requisito minimo per porre indicazione alla correzione del varicocele. La varicocelectomia può fare regredire l arresto di crescita testicolare negli adolescenti (e può prevenire la futura infertilità ).

8 Management summary Attualmente la correzione profilattica del varicocele per ogni adolescente non è raccomandata perché provocherebbe il trattamento del 15% degli adolescenti. Tuttavia il trattamento sarebbe indicato per: 1. Adolescenti con arresto della crescita testicolare (2 SD dalle normali curve di crescita testicolare, più di 2 ml di differenza tra testicolo destro e sinistro) 2. Varicocele sintomatico: dolore, pesantezza, tumefazione. Dohle GR, Jungwirth A, Colpi GM, Giwercman A, Diemer T, Hargreave TB. Guidelines on Male Infertility. European Association of Urology: Guidelines, 2007

9 Quando operare? Età adulta Paziente infertile Varicocele sintomatico

10 VARICOCELE E INFERTILITA Search Pubmed for varicocele and infertility Display Show All: 1530 Review: 180

11 >50% di uomini con varicocele non ha dispermia tale da indurre infertilità per cui i risultati degli studi sono contraddittori e la problematica rimane ancora controversa. Comhaire, 1986 Jarow, 2001; Hauser et al, 2001; Yildiz et al, 2003 Mentre vi sono studi che dimostrano il miglioramento dei parametri seminali e della pregnancy rate, Magdar et al, 1995; Daitch et al, 2001; Hauser et al, 2001; Yildiz et al, 2003; Agarwal et al, 2007; Marmar et al, 2007 altri segnalano di ottener gravidanze senza terapia del varicocele, giudicandola non determinante. Steinberger & Rodriguez-Rigau, 1983; Nieschlag et al, 1995; Evers & Collins, 2003

12 Varicocele: to treat or not to treat? The more recent Cochrane meta-analysis of randomised clinical trials (RCTs) concluded that surgical or radiological treatment of varicocele in men from couples with otherwise unexplained subfertility cannot be recommended Surgery or embolisation for varicocele in subfertile men.cochrane Database Syst Rev. 2004

13 Varicocele: to treat or not to treat? The RCTs included in the last Cochrane review concerning the efficacy of varicocele treatment in subfertile couples were heterogeneous and methodologically poor. Italian Varicocele Study Group of the Italian Society of Andrology (SIA), Eur Urol Feb;49(2):258-63

14 Varicocele Il trattamento del varicocele nel maschio infertile è raccomandato (livello B). Dohle GR, Jungwirth A, Colpi GM, Giwercman A, Diemer T, Hargreave TB. Guidelines on Male Infertility. European Association of Urology: Guidelines, 2007 Si nutrono dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre raccomandato ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata

15 . Allora quando operare un varicocele?

16 Varicocele asintomatico nell adulto : possibili quadri clinici Varicocele in dispermico che non cerca prole Varicocele in dispermico che cerca prole Varicocele in cripto/azoospermico Varicocele in dispermico dove la coppia è candidata a PMA (IUI-FIVET-ICSI)

17 L associazione tra varicocele e infertilità è chiara but skepticism has persisted because the deleterious effects on spermatogenesis, as well as the beneficial effects after varicocelectomy, are unpredictable. Nagler 1997

18 Varicocele ed infertilità Fattori predittivi??? La rimozione di un varicocele migliora significativamente i parametri seminali negli infertili con varicocele palpabile, anomalie seminali senza riduzione volumetrica testicolare Agarwal et al, 2007; Donkol & Salem, 2007 aumentando le probabilità di gravidanza spontanea (metanalisi su 5 studi: 2 randomizzati e 3 osservazionali)))). Marmar er al, 2007 I normospermici con varicocele clinico, non hanno alcun miglioramento seminale dopo varicocelectomia. Okeke et al, 2007

19 Varicocele ed infertilità Fattori predittivi??? Grado di varicocele, FSH e motilità spz: Varicocele di 3, basso FSH e lieve astenospermia hanno maggiori probabilità di aumento di concentrazione spz dopo intervento. Kiuchi et al, 2005 Basso grado, alto FSH, severa astenospermia preoperatoria: tasso di gravidanze spontanee ridotto (almeno 1 fattore 7.7% vs nessun fattore 39.8%) Okubo et al, Volume testicolare e FSH: Volume testicolare totale >30ml e FSH <11.7mIU/ml danno alte probabilità di concepire nell anno successivo all intervento. Yoshida et al, 2000

20 Varicocele ed infertilità Fattori predittivi??? -Inibina B: Il dosaggio preoperatorio non è predittivo del miglioramento seminale. Il suo aumento postoperatorio correla con il miglioramento seminale. Fujisawa et al, Età: L età non è un fattore predittivo significativo del miglioramento seminale. E ragionevole trattare anche i paz >40a. Ishikawa & Fujisawa, 2005 Le OAT severe con associato varicocele e microdelezione dell Y, non traggono giovamento dalla varicocelectomia. Dada et al, 2007

21 L Associazione Francese di Urologia consiglia la varicocelectomia nell infertilità maschile se: il varicocele è palpabile l infertilità di coppia è comprovata assenza di fattori femminili alterazione dei parametri seminali. Wagner L & Tostain J Varicocele and male infertility: AFU 2006 Guidelines Progr Urol. 17, 12-17; 2007

22 Ma. come è stata fatta la diagnosi di varicocele?

23 legge di Pascal P= Φ x g x h La pressione idrostatica, creata dalla distruzione delle valvole direzionali del sistema di drenaggio venoso testicolare dipende dall altezza della colonna e dalla densità del sangue, non dal diametro delle vene.

24 Le piccole vene, non palpabili dal miglior clinico, possono trasmettere queste pressioni elevate alla stessa maniera delle grosse vene visibili ( 3 grado)

25 . La presenza di una colonna idrostatica di 40 cm in assenza di valvole produce una pressione che supera quella nel sistema arteriolare con conseguente ipossia tissutale per ridotto scambio di O2 Chakraborty, 1985

26 La finalità dell intervento chirurgico consiste nell interruzione del reflusso esistente nella vena spermatica interna. Per porre indicazione chirurgica per varicocele è quindi indispensabile che esista una continua (= persistente) inversione del flusso venoso nella vena spermatica interna di sinistra. Solo l indagine doppler è capace di identificare il senso del flusso in un vaso. Una semplice dilatazione del plesso venoso testicolare, evidenziabile all esame clinico, non è sufficiente per sostenere con certezza la presenza di un reflusso.

27 Basale Continuo Intermittente Indicazioni terapeutiche: Provocato Valsalva Spremitura-rilasciamento I tipi di reflusso Velocità: alta intermedia bassa L ecocolordoppler permette una diagnostica accurata del tipo di reflusso e della sua entità, indispensabile per una corretta indicazione chirurgica Colpi et al, 1998; Colpi, 2000; Colpi, 2001; Kocakoc et al, 2002; Chu et al, 2005

28 REFLUSSO VENOSO BASALE CONTINUO O INTERMITTENTE ESPIRATORIO PATOLOGIA Colpi, 2000

29 REFLUSSO SOLO IN CORSO DI M. DI VALSALVA PATOLOGIA??? Nell 85% dei maschi si registra un reflusso più o meno protratto in corso di Valsalva Hirsh et al., 1984; Hargreave et al., 1996 < 1.6 SEC > 1.6 SEC NON PATOLOGIA POSSIBILE PATOLOGIA Colpi, 2000 Manovra di SPREMITURA-RILASCIAMENTO del funicolo (Annoni et. al., 1987) 0,7 sec 1,7 sec > 3 sec

30 Un nostro studio (dati non pubblicati) ha evidenziato che reali probabilità di miglioramento seminale si ottengono operando solo reflussi basali continui in ortostatismo, e che l entità del miglioramento correla positivamente con la velocità del reflusso.

31 Variazioni delle conte spermatiche totali (x 10 6 ) dopo varicocelectomia (a 6 mesi) N o X Pre M Pre X Post M Post Var. % X Reflusso Continuo Alta Velocità 36 87,7 54,0 147,0 89,5 + 67,5 Reflusso Continuo Media Velocità 36 99,8 59,4 132,0 66,7 +32,2 Reflusso Continuo Bassa Velocità 10 91,7 28,2 96,1 30,5 + 4,7 Colpi & Grugnetti, 1990

32 Varicocelectomia in dispermici (conta totale: da a ): Indice Seminale pre- e post-intervento (a 3 e a 6 mesi) Indice Seminale = Volume(ml) x Concentrazione(sp/ml) x Motilità Progressiva(%) x Morfologia Normale(%) (WHO,1984) : N o Indice Sem P6 / Bas Reflusso Alta Velocità 11 5,23 Reflusso Media Velocità 17 4,34 Reflusso Bassa Velocità Reflusso Intermittente 14 2,23 Colpi & Grugnetti, 1989

33 Un recente studio ha confermato i nostri vecchi dati, dimostrando dopo varicocelectomia un incremento significativo del Delivery Rate del 70% (p= 0.015) nei reflussi venosi continui in ortostatismo: The best preoperative sonographic parameters of success of varicocele repair are the presence of normal-sized testes, clinically palpable veins, bilateral varicocele, shunt-type varicocele, and a permanent grade of venous reflux. It does not matter how much the veins are dilated Donkol & Salem, 2007

34 Varicocele e PMA IUI

35 Uno dei fattori determinanti per l ottenimento della gravidanza è il grado di motilità spermatica dopo la preparazione dello sperma. Il tasso di gravidanza dopo IUI in caso di motilità ottima vs deficitaria è rispettivamente del 47.5% vs 8.3%. Shulman, 1998

36 In presenza di meno di 5 milioni di spermatozoi mobili è suggeribile l invio diretto alla IVF. Khalil, 2001 Ove la morfologia normale dopo la preparazione del campione risulti < 30%, è necessario avere a disposizione almeno 5 x 10 6 spermatozoi mobili per effettuare un inseminazione efficace Wainer, 2004 Intrauterine insemination used for treating male factor infertility has little chance of success when the woman is older than 35 years, the number of motile spermatozoa inseminated is <5 x 10 6, or normal sperm morphology is <30%. Badawi, 2008

37 La Varicocelectomia migliora i tassi di successo delle IUI. Varicocele Tasso di gravidanza Tasso di nati vivi Operati Non Operati Daitch, 2001

38 Quando operare un varicocele in una coppia candidata a IUI?

39 Indicazione alla varicocelectomia per IUI Dispermia non severa.. Intervento supportato dalla letteratura preventivo alla IUI Dispermia ingravescente e ipotrofia gonadica sinistra.. Intervento supportato dalla letteratura anche concomitante alla IUI Dispermia severa.. Intervento controverso

40 Varicocele e NOA

41 Varicocelectomia pre-icsi in caso di dispermia severa 73 pazienti infertili con varicocele sinistro e con preparazioni biologiche del seme idonee solo per ICSI (partners senza fattori severi di infertilità: almeno una tuba pervia, ovulazione presente) Presenza di reflusso venoso spermatico basale in ortostatismo: in 52 associato a varicocele di II-III grado in 21 associato a varicocele di I grado XIIIth European Association of Urology (EAU) Congress Barcelona (España), March 24, Reconstruction in the ICSI era - Is there still an indication? Colpi e Negri, 1998

42 CATEGORIE SEMINALI azoospermia 6 pz. Totale assenza di motilità progressiva a o b 32 pz. < 0.1 x 10 6 spermatozoi con motilità a+b 13 pz. da >0.1 a < 1.0 x 10 6 spermatozoi con motilità a+b 22 pz. Motilità: progressiva a & b sec. WHO,

43 VALORI PRE-OPERATORI Conta sperm tot (10 6 /ejac) media 5.8 mediana 3.3 range Spz. mot. a+b (10 6 /ejac) % normali (W.H.O. 1987) Età marito (anni) Età moglie (anni) Durata infertilità (mesi)

44 PARAMETRI SEMINALI PRE POST * x M x M Conta sperm tot. (10 6 /ejac.) p<.0001 % motil. a+b (W.H.O. 1987) p<.0001 % normali (W.H.O. 1987) p<.0001 No. spz. con mot. a+b (10 6 /ejac.) p<.0001 * a distanza di 6 mesi dall intervento Wilcoxon Matched Pairs Test

45 Nella OAT severe conviene trattare il varicocele? 73 pazienti candidabili solo ad ICSI di cui 6 eventualmente con TESE 21 NORMALIZZATI 11 IDONEI AD IUI 9 COMPARSA SPZ. MOBILI a & b 2 COMPARSA SPZ. IN GIA AZOOSPERMICI 30 Non miglioramenti seminali significativi ~59% Follow-up telefonico A 5 ANNI DALL INTERVENTO coppie take home babies 27 x 1 = 27 3 x 2 = 6 1 x 3 = 3 (~42.5%) 36 Colpi e Negri, 1998

46 Autore N Spz ej post Conc (x 10 6 /ml) azoo cripto azoo cripto Colpi (1997) 6-2 (33,3%) - * Matthews (1998) (55%) 35 (69%) 7,2 + 2,3 Kim (1999) (43%) 1,2 + 3,6 Kadioglu (2001) (21% ) 12 (85,7%) * Pasqualotto (2003) 15-7 (47%) 1,8 7,9 Kruse (2003) 1 1 0,6 1,2 Cakan (2004) 13 3 (23%) Schlegel (2004) 31 7 (22%) Aponte (2004) (54%) ** 2,2 + 1 Osmonov (2006) (53%) 3 (60%) TOT (40,2%) * gravidanza spontanea aneddotica Case report ** 4 gravidanze spontanee

47 Nelle NOA è ampiamente segnalata la comparsa di Spz nell ejaculato dopo trattamento chirurgico del varicocele, cosa che può permettere: ICSI da ejaculato, procedure ART a minore invasività ( IUI), gravidanza spontanea (aneddoticamente). La ricomparsa di Spz nell ejaculato indica, comunque, un miglioramento della spermatogenesi indotto dalla varicocelectomia. Kruse et al, 2003; Piediferro, 2004; Colpi, 2004; Gat et al, 2005

48 Correzione varicocele in azoospermici e/o criptozoospermici La ricomparsa degli spermatozoi o la scomparsa della criptozoospermia protrebbe non perdurare nel tempo CRIOCONSERVARE

49 Varicocele sintomatico Il varicocele veramente sintomatico è solitamente molto voluminoso. E fondamentale escludere altre cause del dolore, dal momento che l intervento potrebbe non risolvere il problema.

50 Il dolore scrotale realmente secondario a varicocele è raro ma, se persistente e i precedenti tentativi di terapia conservativa ( sospensorio e analgesici) hanno fallito l intervento può dare beneficio Nagler, 1997

51 Si può prevedere se l intervento risolverà il dolore? The quality of pain, dull ache or dragging, was the only factor that correlated with the resolution of pain following surgery Al-Buheissi et al, Urol Int. 2007;79(1):33-6

52 CONCLUSIONI VARICOCELE: QUANDO OPERARE? Varicocele in dispermico reflusso basale continuo escluse ed eventualmente già corrette altre cause di dispermia a scopo preventivo ( se non cerca ancora prole) per migliorare la qualità seminale anche se dispermia severa o cripto/azoospermia ( in previsione di PMA) Varicocele sintomatico solo se escluse tutte le altre cause di dolore testicolare

53 CONCLUSIONI VARICOCELE: QUANDO NON OPERARE? Varicocele in normozoospermico (esami da effettuare in laboratori attendibili) Assenza di reflusso venoso basale all esame doppler ( anche se dispermico non atteso miglioramento significativo) Dolore testicolare (? )

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