Sclerosi laterale amiotrofica. Mario Loiero Istituto Ortopedico G. Pini

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1 Sclerosi laterale amiotrofica Mario Loiero Istituto Ortopedico G. Pini

2 SLA Jean Martin Charcot 1874

3 Morbo di Gehrig

4 SLA Malattia degenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni corticali(1 motoneurone) e dei motoneuroni spinali (2 motoneurone)

5 SLA Sclerosi Atrofia gliotica Laterale Cordoni laterale del MS Amiotrofica Riduzione della massa muscolare

6 Evoluzione Carattere evolutivo con coinvolgimento di altri distretti in 6-12 mesi dall esordio Compromissione evidente del 1 motoneurone Presenza di segni clinici, elettrofisiologici, neuropatologici di compromissione del 2 motoneurone

7 Epidemiologia Incidenza: 1-3 persone per anno Prevalenza: 5-9 casi su Esordio primi sintomi in media tra 55 e i 65 anni

8 Epidemiologia SLA Sporadica classica Familiare SLA oceano pacifico Sebbene simili clinicamente differiscono per distribuzione epidemiologica,patologia e patogenesi

9 Motor Neuron disease Termine generico utilizzato per indicare patologie caratterizzate dalla distruzione di neuroni motori nel midollo spinale,tronco encefalo o in entrambi Il danno primario inizia nel perikarion (a differenza delle neuropatie che è localizzato nell assone periferico) Questa definizione include malattie ad esordio infantile,giovanile,adulto,disordini ereditari,sporadici ed acquisiti

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15 Forme eziopatogenetiche SLA Sporadica(m. di Charcot): sconosciuta SLA Familiare : 5-10 %

16 SLA ipotesi SLA sporadica SLA familiare Patologia ad eziologia sconosciuta e patogenesi non chiara Nel 20% dei casi mutazione del gene per SOD1,patogenesi non chiara

17 Ipotesi eziopatogenetica SLA sporadica Eccitotossicità glutammergica Il glutammato determina un aumento dell afflusso di Ca++ intracellulare che si traduce in una attivazione enzimatica(endonucleasi,fosfolipasi,ossido nitrico sintetasi) che culmina nella degenerazione e necrosi cellulare Autoimmunità Presenza di linfociti T attivati ed immunoglobuline nel tessuto nervoso,positività contro i canali del Ca-voltaggio-dipendenti nel siero,associazione della malattia a gammapatie monoclonali Deficit dei fattori neutrofici Insuline Growth Factor(IGf1),Ciliary Neurtrophic Factor(CNTF) e Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) Stress ossidativo Aumentata attività delle selenioproteine enzimatica glutatione perossidasi nel midollo spinale,aumentata mrna per la SOD1 in motoneuroni residui,aumentato livello nel midollo spinale e nella corteccia frontale in carbonili proteici derivati dall ossidazione di alcune proteine

18 SOD1 Superossidodismutasi SOD1 è un metalloenzima dimerico codificato da 5 esoni espresso in numerosi tipi cellulari Catalizza la dismutasi del radicale superossido(o2-) attratto dal sito catalitico del soma contenuto in questo enzima in perossido di Idrogeno (H2O2) convertito a sua volta dalla catalisi in acqua ed Ossigeno molecolare.

19 SOD1 Il gene SOD1 è composto da 11Kb,nelle regioni 21q22 e comprende 5 esoni e 4 introni che codificano una proteina di 153 aa. Vi è una elevata conservazione della sequenza in specie diverse(uomo,ratto) Sono state descritte più di 80 mutazioni per la maggior parte mutazioni puntiformi, inserzioni, delezioni

20 Ipotesi eccitotossica L eccesso di trasmissione eccitatoria glutamergica mediata da ridotto funzionamento dei meccanismi di clearance neurotrasmettitoriale sinaptica sarebbe responsabile di un aumento di uptake di Ca++ con effetti tossici I livelli extracellulari di glutamato appaiono elevati in pz con SLA,in particolare sembrano alterati i meccanismi di trasporto Le concentrazioni di glutammato a livello sinaptico è regolata da trasportatori di elevata affinità

21 Ipotesi eccitotossica 2 Sono stati identificati 3 trasportatori di GluT. sodio dipendenti Neuronal transporter EAAC1 2 Astroglial transporters GLT1-GLAST Nella SLA il difetto appare relativamente specifico per un difetto GLT1(EAAT2) L eccesso cronico di GLUT, conduce ad una eccessiva eccitabilità attraverso recettori non NMDA, cui i motoneuroni sono sensibili. Nelle fasi precoci della malattia si può evidenziare un aumento dell eccitabilità della corteccia motoria mediata da alterazioni della trasmissione GLUTamergica studiata attraverso Stimolazione magnetica transcranica.

22 Stress ossidativo SLA familiare : 20% mutazione del gene per la SOD1 Tale meccanismo è stato invocato per altre patologie (Parkinson,neuropatia diabetica)

23 Ipotesi tossica endogena Tossicità del Liquor in pz con MND per neuroni di coltura Nelle cellule in coltura si osservano neurofilamenti fosforilati come in pz con SLA ed in topi mutanti SOD1

24 Ruolo della glia nella morte cellulare Astrociti rilasciano GLUT. in vicinanza dei motoneuroni con un meccanismo Ca++ mediato Microglia attivata secerne Tumors necrosis factor alfa (TNF-e) il quale ha eccitotossicità mediata da recettori AMPA Microglia attivata rilascia matrix metalloproteases (MMPs) le quali attivano molecole pro-infimmatorie nella matrice extracellulare Recentemente è stato proposto un ruolo nella microglia nel rilascio di fattori che attivano i recettori per il glutammato

25 Classificazione Clinica U(Upper)MN 1 Motoneurone L(Lower)MN 2 Motoneurone Bulbar

26 Classificazione Forme idiopatiche Sclerosi laterale amiotrofica Paralisi bulbare progressiva Atrofia muscolare progressiva Sclerosi laterale primaria Sclerosi laterale amiotrofica familiare Sclerosi amiotrofica giovanile Malattia del motoneurone di Madras Malattia del motoneurone monomielica Forme tossiche Latirismo Konzo SLA dell isola di Guam

27 Classificazione Clinica Forma bulbare Forma cervicale classica Forma pseudopolineuropatica Forma emiparetica

28 Caratteristiche cliniche Motoneurone corticale Deficit di forza Spasticità Labilità emotiva ROT Vivaci Babinski Motoneurone spinale Atrofia Fascicolazioni ROT ridotti /assenti Crampi Disfagia Disartria Atrofia linguale Insufficienza respiratoria

29 Criteri diagnostici Segni disfunzione del 2 motoneurone (clinici ed EMGgrafici) Segni di disfunzione del 1 motoneurone Progressione della malattia Fascicolazioni

30 Lower motor neuropathy Debolezza Atrofia e fascicolazioni Crampi

31 Upper Motor Neuropathy Debolezza Spasticità Babinski ROT aumentati Segni affettivi (riso e pianto spastico)

32 Segni bulbari Disartria Disfagia Facies ipomimica Atrofia linguale con fascicolazioni

33 Esordio bulbare Deficit bulbari possono essere sintomi di esordio o si manifestano nel corso della malattia Disartria Disfagia Ipotrofia linguale con fascicolazioni linguali Precoce compromissione della funzione respiratoria,con difficoltà a tossire,sonno disturbato,ridotta capacità vitale,ridotta aspettativa di vita

34 SLA clinica Prima della comparsa del deficit clinico il numero delle cellule delle corna anteriori deve essere dimezzato(bromberg,1998) Sintomi precoci Aspecifici: affaticamento, fascicolazioni, crampi Atrofia e deficit stenico in un distretto specifico in modo asimmetrico

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40 Altri sintomi Difficoltà e lentezza nell esecuzione di movimenti fini delle mani,difficoltà nel cammino,cadute frequenti,affaticabilità Se esordio bulbare Disartria,disfagia, difficoltà nella masticazione, dispnea

41 Diagnosi differenziale Lesioni cervicali Neuropatia motoria da ab antiganglioside con o senza blocchi di conduzione S. Kennedy x linked Amiotrofia monomielica(a. focale benigna) Deficit Hesosaminidasi S. crampi e fascicolazioni benigne Charcot-Marie Tooth S. motoneuronale post-irradiazione Linfomi o altre neoplasie Poliradicolopatia demielinizzante cronica atipica (CIDP) Multiple motor mononeuropatie Mielopatie Tunnel carpale e sofferenza del n. ulnare (5% operati di discectomia) Patologie rare scambiate per SLA Malattia di Lyme Intossicazione da metalli pesanti

42 Diagnosi differenziale Neuropatie periferiche Miopatie Malattie infettive del SNC Cerebropatia vascolari Atrofia muscolare spinale SM Miastenia gravis Deficit esosaminasi Tireotossicosi Neoplasie Intossicazioni da piombo Lesioni spinali (mielopatia cervicale)

43 Forme familiari 10% dei casi Autosomica dominante Età di esordio precoce Mutazione del gene per SOD1 (enzima antiossidante nel 20%dei casi )

44 SLA Familiare Rappresenta circa 10 % dei casi di SLA Trasmissione autosomico dominante In 1/5 dei casi si trova una mutazione nel gene che codifica per l enzima Cu++/Zn++ superossidismutasi(sod1) localizzato nel cromosoma 21

45 Progressione Esordio agli arti nel % Esordio Bulbare % La progressiva perdita delle cellule delle corna anteriori risulta in una progressiva disabilità che porta il paziente all allettamento Exitus entro 3 anni nel 50 %

46 Indagini strumentali EMG Esame ematici RMN e rachicentesi Biopsia del muscolo o del nervo Segni di sofferenza del 2 motoneurone Escludere altre malattie infiammatorie,infettive(malattia di Lyme,HIV), tumorali,tiroidee, autoimmunitarie Escludere altre malattie Escludere altre patologie

47 Esami strumentali Potenziali evocati somatosensoriali Stimolazione transcranica elettrica e magnetica

48 Prospettive terapeutiche Farmaci protettori nei confronti dello stress ossidativo Farmaci inibitore dell apoptosi Cellule staminali

49 Trattamento specifico riluzolo Antagonista del glutammato Si è dimostrato in grado di prolungare la sopravvivenza da 3 a 6 mesi I pazienti trattati con riluzolo rimangono negli stadi della malattia più lievi più a lungo rispetto ai controlli Efficacia del riluzolo nel prolungare la sopravvivenza quali la tracheotomia e la ventilazione meccanica

50 Altri trials Litio fattore di crescita insulino-simile (IGF-1)

51 Interventi terapeutici per la correzione dei sintomi più gravi fasi avanzate della malattia - Gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) per la disfagia. Ventilazione non invasiva a pressione positiva (CPAP o NIV) per l insufficienza respiratoria. Supporto psicologico

52 Terapia farmacologica sintomatica sostanze utili per trattare alcuni sintomi disturbanti - miorilassanti per la spasticità e i crampi (es. Lioresal, Sirdalud) - anticolinergici per l eccessiva salivazione (es. antidepressivi serotoninergici per il riso e pianto incontrollati (cosiddetta incontinenza emotiva) - antidepressivi per la reazione depressiva - ipnotici non benzodiazepinici per il sonno (es. zolpidem, zopiclone) - ansiolitici non benzodiazepinici per l ansia (es. buspirone)