Unità Operativa N 4 MALATTIE GASTROENTERICHE E DEL FEGATO Responsabile: Giorgio Marenco LINEA GUIDA SU: NEOPLASIE DEL COLON

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1 REGIONE LIGURIA LINEEGUIDASANITÀ Progetto Li.Gu.Med. P roduzione e Implementazione, D i ffusione e Applicazione di Linee Guida in Medicina Interna Generale e Specialistica Unità Operativa N 4 MALATTIE GASTROENTERICHE E DEL FEGATO Responsabile: Giorgio Marenco LINEA GUIDA SU: NEOPLASIE DEL COLON Coordinatori: F. Boccardo, L. De Salvo, R. Fiocca, A. Gramegna, G. Menardo, V. Savarino, V. Vitale Estensori: V. Bachi, F. Boccardo, A. Canepa, L. De Salvo, R. Fiocca, A. Giacosa, A. Gramegna, C. Mareni, F. P. Mattioli, P. Michetti, G.A. Rollandi, V. Savarino, V. Vi t a l e

2 Le linee guida sono raccomandazioni di comportamento clinico, prodotte allo scopo di assistere medici e pazienti nel decidere quali siano le modalità di assistenza più appropriate in specifiche circostanze cliniche. Sviluppare processi che migliorino la qualità dell assistenza utilizzando al meglio le risorse disponibili, informare il personale sanitario e i pazienti sulle diverse possibilità di diagnosi e cura: questi i principali obiettivi che l esperienza di altri paesi europei ha dimostrato essere effettivamente conseguibili. Il progetto Li.Gu.Med. promosso dalla Regione Liguria d intesa con il Ministero della Sanità in collaborazione con l Università di Genova Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, l Azienda Ospedaliera Ospedale San Martino di Genova e Cliniche Universitarie Convenzionate e l Azienda Ospedaliera Ospedale Santa Corona di Pietra Ligure, si propone di raggiungere questi obiettivi nei confronti degli utenti, del personale sanitario e degli amministratori sanitari, coinvolgendo anche il mondo dell informazione per accrescerne l obiettività e la completezza nella comunicazione. La presenza di esperti autorevoli alcuni dei quali con esperienza specifica nell elaborazione di linee guida in ambito nazionale ed internazionale ne assicura la qualità clinica e scientifica. La collaborazione attiva dei medici di famiglia garantisce la diffusione e l attuazione delle linee guida sul territorio. Inoltre, viene dato ampio spazio al coinvolgimento e al consenso di amministratori, operatori sanitari, associazioni di pazienti, ordini professionali, società scientifiche. Nello sviluppo del progetto, ha un ruolo determinante la medicina basata sull evidenza, cioè fondata su procedure diagnostiche e terapeutiche ritenute ottimali sulla base di studi clinici convalidati dalla letteratura scientifica internazionale. Articolato in 6 unità operative che agiscono parallelamente per raggiungere gli obiettivi prefissati, il progetto ha previsto in una prima fase la stesura di linee guida diagnostiche e terapeutiche relative ad alcune tra le patologie più rilevanti in Liguria; di tali linee guida si intende poi incoraggiare la diffusione e l utilizzo. Il conseguimento degli obiettivi viene valutato mediante indicatori specifici per ciascuna linea guida. Responsabile del Progetto è il Dott. Sergio Vigna della Regione Liguria, responsabile scientifico è il Prof. Giacomo Deferrari dell Università di Genova; il Gruppo di Coordinamento del progetto è inoltre costituito dai responsabili delle unità operative, da esperti di statistica, comunicazione ed economia sanitaria e da rappresentanti dei Medici di Medicina Generale e dell Ordine dei Medici, e delinea le tappe di svolgimento dell attività e ne cura la corretta diffusione.

3 1. Premesse Le evidenze scientifiche sulle quali sono formulate le presenti linee guida sono classificate sulla base del tipo di studio da cui sono ricavate e pertanto sulla loro "forza" di indicazione, secondo la classificazione presentata nella Tabella 1. Tabella 1. C ATEGORIE DI EVIDENZA E FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE Categoria di evidenza * I. 1 o più trials clinici randomizzati ben disegnati o metanalisi II. 1 o più studi controllati non randomizzati o altri studi che non raggiungano il livello I III.studi non sperimentali descrittivi o di casistica (studi comparativi, studi di correlazione, studi caso-controllo) o analisi di sottogruppi di trials randomizzati IV. rapporti di esperti o su pochi casi (< 10) Forza della raccomandazione A. Basata direttamente su evidenze di cat. I B. Basata direttamente su evidenze di cat. II e/o raccomandazioni estrapolate da evidenze di cat. I C. Basata direttamente su evidenze di cat. III e/o raccomandazioni estrapolate da evidenze di cat. I o II D. Basata direttamente su evidenze di cat. IV e/o raccomandazioni estrapolate da evidenze di cat. I, II o III * Modificato da: - Canadian Task Force on the Periodic Health Examin., US Department of Health and Human Services, Canadian Hypertension Society Consensus Conference, Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J, BMJ, Screening, diagnosi e sorveglianza del cancro del colon e del retto (CCR) Esistono sicure evidenze che è possibile ridurre la mortalità da CCR con l identificazione e il trattamento del cancro in fase precoce e con l identificazione e la rimozione dei polipi adenomatosi che sono i precursori del CCR Impatto della malattia Il carcinoma del grosso intestino rappresenta una delle principali cause di morte da neoplasia nei Paesi occidentali. In Italia si ammalano di CCR da 20 a 30 mila persone ogni anno, circa la metà muore per questa malattia. L incidenza è di nuovi casi per anno per abitanti Fattori di rischio I fattori di rischio per il CCR sono: età oltre i 50 anni, storia familiare di neoplasia del colon-retto, storia personale di pre g ressa resezione di CCR o di polipi adenomatosi o di lunga storia di colite ulcerosa o di colite di Cro h n.

4 2.3. Basi molecolari dei tumori del colon-retto Gli studi attuali riguardanti l epidemiologia e l eziologia del CCR sono volti soprattutto a individuare soggetti ad alto rischio che possano beneficiare di un programma di prevenzione e di diagnosi precoce; un notevole contributo è stato dato dalla genetica molecolare; una frazione di carcinomi si sviluppa certamente per predisposizione genetica: non è chiaro quale sia la quota di tumori ereditari, ma si pensa che nell 1-10% dei CCR siano coinvolti geni di suscettibilità. Fra le sindromi caratterizzate da tale pre d i s p o s i z i o n e una delle più frequenti è il CCR ereditario senza poliposi (HNPCC). Tale sindrome presenta una trasmissione autosomica dominante ed è caratterizzata dallo sviluppo di tumori del colon-retto che insorgono solitamente prima dei 50 aa, ma anche da tumori dell endometrio, stomaco, tenue, sistema biliopancreatico e urinario. E impossibile distinguere sulla base delle sole caratteristiche cliniche pz con CCR sporadico dai pz HNPCC con CCR. La sindrome viene diagnosticata in base alla storia familiare. Allo scopo di uniformare la diagnosi sono stati identificati criteri, cosiddetti di Amsterdam, secondo i quali viene definita HNPCC una famiglia in cui: 1) il CCR compare in almeno 3 individui uno dei quali è parente di primo grado degli altri 2; 2) sono coinvolte almeno due generazioni; 3) il CCR viene diagnosticato in uno dei pz prima dei 50 anni. La malattia è determinata da mutazioni germinali in geni del sistema di c o r rezione di appaiamenti sbagliati che avvengono tra le basi costitutive del DNA durante la replicazione. Questi geni detti del mismatch repair (MMR) sono: hmsh2, hmlh1, hpms1, hpms2 e hmsh6. Nelle famiglie HNPCC si t rova mutazione dei geni MMR in circa 50% dei casi. Il difetto dei geni MMR conferisce al tessuto neoplastico una caratteristica particolare: l instabilità di sequenze del DNA dette microsatelliti (MSI). La MSI può essere considerata come la traccia di un fenotipo mutatore, caratterizzata cioè da una aumentata instabilità genetica ed aumentata mutabilità del genoma. La diagnosi di HNPCC basata sulla storia familiare è spesso incompleta per d i fficoltà delle verifiche anamnestiche o per la presenza di piccoli nuclei familiari per cui in mancanza di una storia familiare sicura, per la diagnosi di eventuale HNPCC si possono considerare due elementi: l età di insorg e n- za precoce (< 45 anni) e la presenza di tumori sincroni e/o metacro n i Fattori ambientali I Paesi con alta incidenza di CCR (USA, Canada, Europa occidentale, Uruguay, Australia, Nuova Zelanda e Argentina) hanno in comune una dieta ricca di grassi animali, di proteine e relativamente povera di frutta e verdura. Gli emigranti da Paesi a bassa incidenza di CCR come il Giappone che si trasferiscono negli Stati Uniti, nel giro di una generazione diventano a rischio

5 come i residenti dai quali hanno assunto le abitudini alimentari. Altri fattori di rischio sono l obesità, il fumo e l alcool assunto in quantità elevata. Studi epidemiologici, esperimenti su animali e alcuni studi di prevenzione suggeriscono che un certo numero di alimenti e di farmaci abbiano un ruolo protettivo nei confronti del CCR, fra questi: le vitamine antiossidanti A, E, C, l acido folico, la vitamina D, il calcio, il selenio, l aspirina e altri FANS e la terapia ormonale sostitutiva nelle donne in menopausa Polipi colorettali e prevenzione Quasi tutti i CCR si sviluppano su polipi benigni adenomatosi che nascono e crescono nel colon per anni prima di diventare cancri. I polipi solo occasionalmente danno sintomi, generalmente un sanguinamento, la maggior parte sono silenti e vengono scoperti durante uno screening o in corso di un esame dell intestino fatto per altri motivi. Questa sequenza adenoma carcinoma offre una opportunità unica di prevenzione secondaria che non è possibile nella maggior parte delle altre neoplasie. Studi clinici controllati dimostrano che la ricerca e l asportazione di questi polipi precancerosi riduce l incidenza di CCR Perché lo screening La maggior parte dei polipi e dei cancri in fase precoce sono asintomatici e devono essere cercati mediante screening. Le persone con sintomi che fanno sospettare CCR o polipi devono avere una adeguata valutazione diagnostica. I candidati allo screening dovre b b e- ro avere adeguate informazioni su rischi e benefici delle pro c e d u re stesse. Raccomandazione A: Lo screening per il CCR e per i polipi deve essere proposto a tutti, uomini e donne senza fattori di rischio, a cominciare dall età di 50 anni. Una sorveglianza adeguata dovrebbe essere attuata dopo il trattamento di CCR o dopo l asportazione di polipi adenomatosi o se il pz è aff e t t o da condizioni pre c a n c e rose come le malattie croniche infiammatorie del colon Ricerca del sangue occulto La ricerca annuale del sangue occulto su due campioni di feci raccolti nel corso di 3 defecazioni consecutive seguita da colonscopia in caso di positività del test del sangue occulto, ha dimostrato in tre studi clinici controllati di ridurre la mortalità per CCR. Gli svantaggi di questa strategia sono che i test disponibili non sono in grado di svelare molti polipi e alcuni cancri e d altra parte alcune persone con il test per la ricerca del sangue occulto positivo si dovranno sottoporre inutilmente ad una colonscopia in assenza di CCR e di polipi adenomatosi.

6 Il test per il sangue occulto deve essere fatto ogni anno perché, studi clinici controllati, hanno dimostrato che se fatto una volta ogni 2 anni è meno efficace. La reidratazione (delle feci) accresce la sensibilità a spese della specificità. Una dieta speciale può ridurre i falsi positivi. I test di nuova generazione possono aumentare la sensibilità con perdite minime della specificità Procedura diagnostica in caso di sangue occulto positivo Raccomandazione A: Le persone a basso rischio con test positivo (anche in un solo campione di feci) dovrebbero essere incoraggiate a sottoporsi ad un esame completo dell intero colon e del retto mediante colonscopia. Un alternativa è il clisma opaco a doppio contrasto, preferibilmente con rettosigmoidoscopia. La colonscopia può esaminare l intero colon con pochi falsi negativi o falsi positivi e permette contemporaneamente il trattamento definitivo dei polipi e di alcuni cancri. L efficacia della colonscopia diagnostica abbinata allo screening della ricerca del sangue occulto nelle feci è stabilita da tre studi clinici randomizzati e da uno non randomizzato. Anche il clisma opaco a doppio contrasto consente di esaminare l intero colon con buona sensibilità e specificità per i grossi polipi (> 1 cm) e per i cancri. Il clisma opaco è meno rischioso e meno costoso della colonscopia, ma è meno utile come riportato successivamente. Aggiungendo al clisma opaco la rettosigmoidoscopia con endoscopio flessibile si raggiungono sensibilità diagnostiche simili a quelle della colonscopia. Bisogna sempre ricord a re che entrambe le pro c e d u re risentono dell abilità degli operatori Sigmoidoscopia con endoscopio flessibile Raccomandazione A: O ff r i re una rettosigmoidoscopia con endoscopio flessibile ogni 5 anni. I polipi < 1 cm devono essere asportati. Se si trovano polipi adenomatosi di > 1 cm o cancri, il pz deve essere invitato a sottoporsi a pancolonscopia per rimuovere i polipi, biopsiare i cancri ed esplorare il resto dell intestino. Due studi clinici controllati hanno dimostrato una riduzione della mortalità da CCR in pz sottoposti a screening e nei quali i polipi erano stati rimossi. Peraltro la sigmoidoscopia da sola scopre solo metà dei cancri e dei polipi. Un intervallo di 5 aa fra una sigmoidoscopia e la successiva deriva dalla evidenza basata su studi randomizzati che la colonscopia ha la stessa efficacia se fatta ogni anno o ogni 3 aa e che i polipi per cresce-

7 re e trasformarsi in cancri hanno bisogno di almeno 5 aa. Raccomandazione A: Offrire uno screening che comprenda contemporaneamente la ricerca del sangue occulto nelle feci e la sigmoidoscopia. La combinazione dei due metodi può correggere le limitazioni insite in ognuno dei due usati da soli Ruolo del clisma opaco a doppio contrasto Raccomandazione D: Proporre un clisma opaco a doppio contrasto ogni 5-10 anni. Non ci sono studi controllati che abbiano valutato se lo screening con clisma opaco a doppio contrasto possa ridurre la mortalità da CCR in pz a basso rischio di malattia. Questa strategia si basa sull evidenza che lo screening con clisma opaco può visualizzare l intero colon e scoprire cancri e polipi di grosse dimensioni altrettanto bene che la colonscopia e meglio della ricerca del sangue occulto e della sigmoidoscopia. Questa metodica è probabilmente più sicura dell endoscopia, ma può non visualizzare polipi di piccole dimensioni, non permette la rimozione dei polipi o la biopsia dei cancri e più facilmente della colonscopia dà falsi positivi (artefatti o residui fecali) obbligando il pz ad una successiva colonscopia. L aggiunta al clisma opaco a doppio contrasto della sigmoidoscopia aumenta la sensibilità, ma non è facilmente accettata Colonscopia Raccomandazione C: Proporre una pancolonscopia ogni 10 anni. Razionale: 1) Non ci sono studi che valutino la capacità della colonscopia da sola di ridurre la mortalità da CCR in pz a basso rischio. 2) La colonscopia era parte integrante degli studi controllati sulla ricerca del sangue occulto che hanno dimostrato una ridotta mortalità nei pz scrinati. 3) La colonscopia, che può visualizzare tutto il colon, è simile nei risultati alla sigmoidoscopia la quale si è dimostrata in grado di ridurre la mortalità da CCR. 4) La colonscopia si è dimostrata in grado di ridurre l incidenza del CCR in una coorte di persone con polipi adenomatosi. La colonscopia comporta più rischi e disagi della sigmoidoscopia e non tutti gli esami consentono di visualizzare tutto il colon.

8 Pz a rischio aumentato di CCR Raccomandazione A: Ai soggetti con parenti di I grado (genitori, fratelli o figli) con cancro o polipi adenomatosi del colon dovrebbe essere raccomandato uno s c reening come ai soggetti a basso rischio, ma cominciando a 40 aa. Razionale: vi sono evidenze, derivanti da studi di coorte e da studi caso controllo, che i parenti di I grado di pz affetti da CCR hanno un rischio aumentato di sviluppare un CCR e presentano la malattia in età più giovane delle persone senza una storia famigliare di CCR. Nelle persone con un solo famigliare di I grado malato, l incidenza del cancro a 40 aa è simile a quella delle persone senza storia famigliare di CCR a 50. Vi sono evidenze che le persone con un parente di I grado che ha presentato polipi prima dei 60 aa sono ad aumentato rischio di CCR. Le persone con parenti di I grado affetti da CCR o da polipi in giovane età dovrebbero avere una valutazione periodica del colon anche se non disponiamo di studi che avvalorano questa strategia Persone con storia di poliposi adenomatosa famigliare (FAP) Raccomandazione A: 1) Le persone con storia famigliare di FAP devono sottoporsi a studio genetico per valutare se sono portatori del gene poiché la malattia è ereditaria e trasmessa come carattere autosomico dominante. Sono disponibili studi genetici in grado di stabilire se un pz è portatore del gene. Gli individui a rischio sono riconosciuti e definiti tali in seguito ai risultati dei tests genetici oppure dopo esame del pedigree famigliare correttamente ricostruito. 2) Individui portatori del gene si devono sottoporre a sigmoidoscopia flessibile a cominciare dai aa ogni 1 o 2 aa fino a comparsa degli adenomi e al momento dell intervento chirurgico (Colectomia totale). Individui a rischio determinato dal pedigree devono sottoporsi a sigmoidoscopia flessibile a cominciare dai aa ogni 1 o 2 aa sino a 30 aa, quindi ogni 3-5 aa sino a 40 aa. Oltre i 40 aa la frequenza può essere allungata o può essere prevista l interruzione in base alla storia familiare. Le persone con FAP hanno il 100% di possibilità di sviluppare un CCR. 3) Poiché i polipi adenomatosi si sviluppano in tutto il colon e precedono il cancro, la sorveglianza endoscopica con sigmoidoscopia nei portatori del gene è sufficiente per scoprire se il pz sviluppa la sindrome. La colectomia totale è la sola prevenzione possibile del cancro e deve essere fatta il più presto possibile non appena la sindrome viene confermata.

9 Persone con storia famigliare di CCR ereditario senza poliposi (HNPCC) Raccomandazione C: 1 ) Le persone con storia famigliare di CCR in diversi parenti di I grado e in generazioni diverse, specie se i cancri si sono sviluppati in età giovanile dovre b b e ro ricevere una valutazione genetica e pre n d e re in considerazione l esecuzione di test genetici per HNPCC. A questi pz deve essere proposta un esplorazione dell int e ro colon ogni 1-2 aa cominciando tra i 20 e i 30 aa. L esplorazione del colon deve diventare annuale dopo il 40 anno. 2 ) Data la localizzazione di queste lesioni, la sorveglianza deve essere fatta con colonscopia. La sigmoidoscopia è insufficiente e la r i c e rca del sangue occulto nelle feci ha una sensibilità tro p p o bassa per i polipi pre c a n c e ro s i. Razionale: i cancri sono preceduti da polipi adenomatosi e sia i cancri che i polipi sono prevalentemente prossimali alla flessura splenica. Il rischio di cancro in queste famiglie è aumentato dopo i 21 anni e diventa molto elevato dopo i 40. Gli individui sono identificati sulla base dell anamnesi famigliare e i test genetici sono positivi solo nel 50% di queste famiglie. Poiché i criteri di Amsterdam sono molto stretti e possono essere falsamente negativi in alcune famiglie, i medici dovrebbero valutare attentamente e testare geneticamente anche le famiglie che non hanno tutti i criteri di Amsterdam. Gli intervalli tra le endoscopie devono essere più brevi che per le persone a basso rischio in quanto ci sono evidenze che i polipi si possono formare e diventare cancri rapidamente nelle persone con HNPCC. Non ci sono studi che indichino con precisione l intervallo tra un endoscopia e l altra in questi casi Persone con una storia di polipi adenomatosi Raccomandazione A: I pz nei quali sono stati asportati durante colonscopia un polipo grande ( > 1 cm) o polipi multipli dovrebbero sottoporsi ad un esame del colon 3 aa dopo la prima colonscopia. L intervallo tra i successivi esami dipende dal tipo dei polipi che sono stati trovati. Se il primo controllo è normale o viene trovato un singolo, piccolo, adenoma tubulare, il prossimo esame può essere fatto dopo 5 aa. In circostanze speciali (polipi con cancro invasivo, grossi polipi adenomatosi sessili o numerosi adenomi), un intervallo più breve può essere necessario, valutati il giudizio del medico e i desideri del pz.

10 Razionale: la polipectomia endoscopica e la sorveglianza hanno dimostrato di essere in grado di ridurre la successiva incidenza di CCR. Vi sono forti evidenze, derivanti da studi clinici randomizzati, che lo sviluppo di adenomi con alterazioni patologiche importanti dopo una polipectomia è lento negli anni e che non esiste vantaggio a controllare i pz dopo 1 e 3 aa rispetto a un solo controllo dopo 3 aa Persone con storia personale di CCR Raccomandazione A: 1) I pz con CCR che hanno subito una resezione con intenti curativi (ma che non hanno avuto una completa e adeguata colonscopia prima o durante l intervento) dovrebbero avere un esame completo del colon entro 1 anno dalla resezione del tumore. Se la pancolonscopia eseguita prima dell intervento o quella eseguita entro 1 anno dopo sono normali, il successivo esame del colon dovrebbe essere fatto dopo 3 aa, e se normale, ogni 5 aa. 2) La decisione sull opportunità di seguire questi pz ad alto rischio con clisma opaco a doppio contrasto o colonscopia deve essere presa tenendo conto delle diverse possibilità diagnostiche e terapeutiche delle due metodiche. 3) L esecuzione contemporanea di rettosigmoidoscopia con strumento flessibile più clisma a doppio contrasto aumenta la sensibilità, ma non è facilmente accettata. Bisogna utilizzare la tecnica endoscopica che permetta la visualizzazione dell anastomosi del precedente intervento di resezione. Razionale: vi è buona evidenza che l incidenza del CCR è aumentata dopo un primo cancro (a parte la recidiva del primo). I cancri successivi, come del resto il primo, sono preceduti da polipi adenomatosi che si sviluppano con f requenza superiore alla norma. Non ci sono evidenze che facciano pensare che questi polipi, che si sviluppano su un intestino precedentemente operato di cancro, diventino maligni più rapidamente dei polipi che si sviluppano su persone che non hanno precedentemente avuto un cancro Persone con malattie croniche infiammatorie dell intestino Raccomandazione A: 1) Nei pz con malattie croniche infiammatorie del colon estese e che durano da lungo tempo la sorveglianza endoscopica diretta alla ricerca di displasia quale marcatore di rischio di CCR deve essere presa in considerazione a seconda della estensione e della durata della malattia.

11 2) E pratica comune fare una sorveglianza mediante colonscopia ogni 1-2 aa cominciando dopo 8 aa di malattia nei pz con pancolite o dopo 15 aa di malattia nei pz con colite sinistra. Razionale: ci sono sicure evidenze che dimostrano un aumentata incidenza di CCR nei pz con malattie croniche infiammatorie dell intestino. L aumentata incidenza di cancro è proporzionale alla durata e alla estensione della malattia. L aumentata frequenza nelle endoscopie di sorveglianza deriva dalla difficoltà di evidenziare il cancro o la displasia in ogni singolo esame, tuttavia non vi è evidenza diretta che questa pratica riduca la mortalità CCR in questi pz Raccomandazioni conclusive per i pz ad aumentato rischio di CCR STORIA PERSONALE Pregresso CCR Pregresso adenoma Colite ulcerosa (>8 aa) estesa a tutto il colon Colite ulcerosa sinistra (>15 aa) STORIA FAMIGLIARE FAP HNPCC Parenti di I grado con CCR sporadico o con adenoma prima di 60 aa. Più parenti di I grado con CCR o con adenomi. RACCOMANDAZIONI Colonscopia 3 aa. dopo la resezione e poi ogni 3-5 aa. N.B.: la presenza di un colon pulito cioè senza altre lesioni deve essere accertata mediante colonscopia prima, durante o dopo l intervento (entro 1 anno). Colonscopia ogni 3-5 aa. N.B.: si deve partire da un colon pulito senza altre lesioni che se presenti saranno prima bonificate. Colonscopia ogni 1-2 aa con biopsie sistematiche per ricerca della displasia RACCOMANDAZIONI Nel sospetto di FAP il pz deve essere avviato ad un centro di riferimento regionale per consulenza genetica e per l esecuzione del test molecolare per la ricerca di mutazioni del gene APC. Nel sospetto di HNPCC il pz deve essere avviato ad un centro di riferimento regionale per consulenza genetica e per esecuzione del test molecolare per la ricerca di mutazioni nei geni MMR. Sorveglianza endoscopica: Colonscopia ogni 2 aa a partire da 25 aa, oppure 5 aa prima dell età di insorgenza del cancro nel parente che nella famiglia si è ammalato in più giovane età. Colonscopia ogni anno dopo i 40 aa. Colonscopia ogni 3-5 aa cominciando 10 aa prima dell età del parente che ha avuto il cancro in giovane età.

12 2.8. Quando interrompere lo screening I polipi impiegano circa 10 anni per diventare cancri, non vi è quindi nessun vantaggio a trovare polipi nelle persone la cui speranza di vita è inferiore al tempo che un polipo impiegherebbe per trasformarsi in cancro. Non ci sono sicure evidenze sul tempo al quale interrompere la sorveglianza e lo screening, ma le considerazioni dette sopra sembrano ragionevoli anche tenendo conto del fatto che lo screening e i test diagnostici ad esso connessi sono mal sopportati dalle persone anziane affette da altre patologie concomitanti Bibliografia 1. Winawer SJ, Fletcher RH, Miller L, et al. Colorectal cancer screening: Clinical guidelines and rationale. Gastroenterology 1997; 112: Byers T, Levin B, Rothenberger D, et al: American Cancer Society Guidelines for Screening and Surveillance for Early Detection of colorectal Polyps and Cancer: Update CA-A Cancer J Clin 1997; 47: Lang CA, Ransohoff DF. Defining risk for colorectal cancer. In:Young G, Levin B, Rozen A, eds. Prevention and Early Detection of Colorectal Cancer. 4. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al: Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988; 319: Shike M, Winawer SJ, Greenwald PH, et al: Primary prevention of colorectal cancer. Bull WHO 1990; 68: Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al: Prevention of colorectal cancer by colonscopic polypectomy. N Engl J Med 1993; 329: Rex DK, Rahmani EY, Haseman JH, et al. Relative sensitivity of colonscopy and barium enema for detection of colorectal cancer in clinical practice. Gastroenterology 1997; 112: DeRoos A, Hermans J, Shaw P, et al: Colon polyps and carcinomas: Prospective comparison of the single-and double-contrast examination in the same patients. Radilogy 1985; 154: Kronborg O, Fenger C, Olsen J, et al Randomised study of screening for colorectal cancer with faecal-occult-blood test. Lancet 1996; 348: Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MHE, et al. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348: Mandel JS, Bond JH, Church TR, et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. N Engl J Med 1993; 328:1365.

13 12. Winawer SJ, Flehinger BJ, Schottenfeld D, et al. Screening for colorectal cancer with fecal occult blood test and sigmoidoscopy. J Natl Cancer Inst 1993; 85: Kewenter J, Engaras B, Haglind E, et al. Value of retesting subjects with a positive Hemoccult in screening for colorectal cancer. Br J Surg 1990; 77: Selby JV, Friedman GD, Quesenberry CP Jr, et al: A case-control study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectal cancer. N Engl J Med 1992; 326: Levin B, Bond JH. Colorectal cancer screening: Recommendations of the U.S. Preventive Services Task Force. Gastroenterology 1996; 111: Lynch HT, Smyrk TC, Watson P, et al. Genetics, natural history, tumor spectrum and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 1993; 104: Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. A prospective study of familial history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 1994; 331: Winawer SJ, Zauber AG, Gerdes H. Risk of colorectal cancer in the families of patients with adenomatous polyps. N Engl J Med 1996; 334: Stryker SJ, Wolff BG, Culp CE, et al. Natural history of untreated colonic polyps. Gastroenterology 1987; 93: Winawer SJ, Zauber AG, O Brien MJ, et al: Randomized comparison of surveillance intervals after colonscopic removal of newly diagnosed adenomatous polyps. N Engl J Med 1993; 328: Lennard-Jones JE. Prevention of cancer mortality in inflammatory bowel disease. In: Prevention and Early Detection of Colorectal cancer. GP Young, P Rozen, B Levin (eds). WB Saunders, London, 1996, pp Criteri per la diagnosi istopatologica Vengono qui considerati i criteri di campionamento e di diagnosi istopatologica relativi a polipectomia e resezione chirurgica che fanno riferimento alle linee guida recentemente edite dal GIPAD (Gruppo Italiano Patologi dell'apparato Digerente, operante nell ambito della Società Italiana di Anatomia Patologica e Citologia Diagnostica) e recentemente pubblicate (25). 3.1 Adenomi del retto-colon Nelle polipectomie endoscopiche i requisiti minimi della diagnosi istopatologica sono: a) la definizione di istotipo: distinguere gli adenomi dai polipi iperplasti-

14 ci, infiammatori, amartomatosi etc. b) negli adenomi, caratterizzare: gli aspetti macroscopici (sessile, peduncolato, piatto); il tipo istologico architetturale (tubulare, villoso, tubulovilloso); il grado di displasia; la presenza di carcinoma (adenoma cancerizzato), specificando i fattori predittivi di metastatizzazione; lo stato del margine di resezione Esame macroscopico L asportazione completa della lesione è essenziale per una corretta valutazione istopatologica. Prelievi bioptici, anche multipli, della testa del polipo non consentono la definizione del tipo istologico e del grado di displasia e, soprattutto, la sicura esclusione di una componente carc i n o m a t o s a. Nota: In questi casi il giudizio diagnostico dovrà forzatamente essere limitato ad elementi descrittivi dei campioni in esame (es.: "Frammenti di tessuto adenomatoso, ad architettura tubulare, con displasia lieve") Rilievi macroscopici: a. dimensioni: vengono definite dal maggior diametro e, se significativi, dai due diametri minori, escludendo dalle misurazioni i segmenti di pertinenza del peduncolo, ove macroscopicamente identificabili. b. estrinsecazione: presenza (misurazione di lunghezza e diametro) / assenza di peduncolo. c. margine di resezione endoscopica. La sua identificazione, agevole nelle lesioni peduncolate appena resecate, può diventare problematica dopo fissazione in formalina. E' auspicabile che la marcatura (con colorante vitale o idoneo repere) venga effettuata dall'endoscopista prima della fissazione. Il campionamento, preferibilmente sulla lesione fissata, deve consentire la valutazione di: a. margine di resezione b. rapporti tra epitelio ed asse stromale. Il metodo più sicuro consiste nella separazione delle due calotte laterali del polipo dalla porzione centrale. Le sezioni istologiche di quest'ultima porzione, che inizialmente si avvicineranno semp re più al centro dell'asse stromale, garantiscono che l'interfaccia epiteliostroma sia valutata su una ampia superficie. Ulteriori sezioni parallele al taglio sagittale sono auspicabili per i polipi di diametro trasversale superiore ai 2 cm. La settorializzazione della sezione medio-sagittale è prevista per polipi di dimensioni tali da non potere essere inclusi in un unico blocchetto Esame microscopico I criteri di riferimento sono quelli proposti nella seconda edizione del fascicolo WHO "Histological Typing of Intestinal Tumors".

15 Tipo istologico dell'adenoma La rigorosa valutazione degli aspetti istologici architetturali è finalizzata al riconoscimento di una significativa componente villosa, essendo tale tipo di architettura correlata al potenziale di trasformazione maligna del polipo e, soprattutto, di sviluppo di lesioni adenomatose colorettali sincrone e/o metacrone. a. Tubulare: > 80% architettura tubulare. b. Villoso: > 80% architettura villosa. c. Tubulo-villoso: due componenti, ciascuna<80%. Istotipi infrequenti derivano dalla commistione, in una singola formazione poliposa, di componenti adenomatose con cripte iperplastiche (polipi misti iperplastico/adenomatosi) o da aspetti architetturali di tipo iperplastico associati a caratteristiche cito-cariologiche tipicamente displastiche (c.d. adenomi serrati) Grading della displasia Negli adenomi colorettali la displasia è graduata in lieve, moderata e grave. L'accorpamento dei vari gradi in due sole categorie, "basso grado" (lieve e moderata) ed "alto grado" (grave) trova tuttavia ragione in considerazione della scarsa riproducibilità della distinzione tra lieve e moderata. Allo stato attuale delle conoscenze non appare fondata la ponderazione differenziata dei parametri architetturali della displasia (ramificazioni e gemmazioni delle cripte, back-to-back, crescita intraghiandolare) rispetto a quelli cito-cariologici (stratificazione, ipercromasia, perdita di polarità nucleare, mitosi atipiche, alterazioni della differenziazione etc.): di conseguenza tutti i parametri vengono considerati cumulativamente nel grading. a. Displasia lieve. Architettura generale relativamente conservata, con tubuli ghiandolari solo lievemente allungati o tortuosi ed iniziali accenni alla gemmazione; perdita del gradiente di diff e renziazione cellulare dalla base della cripta alla superficie. Nuclei allungati, ingranditi, polarizzati e stratificati. b. Displasia moderata. Le caratteristiche morfologiche sono intermedie tra quelle della lieve e della grave. c. Displasia grave. Cripte con ramificazioni e gemmazioni irregolari, variamente coalescenti. Nuclei francamente iperc romici, tondeggianti od ovali, m a rcatamente ingranditi, nucleolati, per lo più privi di orientamento polare. Le cellule, stratificate, hanno citoplasma omogeneamente denso, senza d i ff e renziazione mucipara. Strutture epiteliali complesse (aspetti cribriformi, crescita back-to-back) costituite da cellule meno diff e renziate e più p o l i m o rfe di quelle della displasia grave sono spesso riportate come " C a rcinoma in situ". Sicura infiltrazione neoplastica limitata alla tonaca

16 p ropria o che dissocia, ma senza superarla, la muscolaris mucosae viene spesso riferita come "Carcinoma intramucoso del colon". Dal punto di vista istologico entrambe le definizioni sono corrette, ma siccome il carc i- noma in situ e nel grosso intestino anche il carcinoma intramucoso, sono privi di potenzialità metastatica, se ne sconsiglia l'uso nel referto finale, c o m p rendendo entrambe le lesioni nella dizione di displasia grave. In a l t e rnativa, l'utilizzo dei termini "Carcinoma in situ" o "Carcinoma intramucoso" dovrebbe sempre essere accompagnato dal commento: "Lesione priva di malignità biologica: non necessita di ulteriore trattamento". E' comune identificare differenti gradi di displasia nel contesto di un singolo adenoma: il grado diagnostico è basato sulla componente più altamente displastica osservabile, indipendentemente dalla sua estensione nel tessuto adenomatoso Adenoma cancerizzato Adenoma comprendente area di carcinoma invasivo che supera la muscolaris mucosae e si estende alla tonaca sottomucosa*; costituisce la forma più precoce di carcinoma, dotato di potenzialità metastatiche. Il rischio di metastasi linfonodali è complessivamente del 10%. Si possono tuttavia, sulla base delle caratteristiche patologiche, suddividere due gruppi: uno a basso rischio ed uno ad alto rischio. Tale distinzione è utile al fine di programmare le successive scelte terapeutiche (resezione chirurgica vs follow-up clinico-endoscopico). I parametri istologici maggiormente predittivi del rischio di metastasi linfonodali e che definiscono un adenoma cancerizzato ad alto rischio sono: a. Stato del margine di resezione endoscopica: specificare se indenne, adenomatoso o carcinomatoso. Quest'ultima evenienza si realizza eff e t t i v a- mente quando si identifichino cellule carcinomatose a meno di 1 mm dal margine, oppure nel contesto della banda di diaterm o c o a g u l a z i o n e. b. Grado istologico di differenziazione del carcinoma (Grado I e II versus III; il carcinoma a cellule ad anello con castone è equiparato al Grado III); segnalazione di eventuale componente anaplastica, anche minima. c. Embolizzazione neoplastica (linfatica e/o venosa). Di minore rilevanza prognostica devono considerarsi: a. Il livello di infiltrazione del peduncolo: terzo superficiale, medio e pro- * Nota: A seguito di ripetute torsioni cui vanno incontro, prevalentemente ma non esclusivamente, gli adenomi con lungo peduncolo può verificarsi la dislocazione o la e rniazione nella sottomucosa di isole di tessuto displastico (c.d. Pseudoinvasione). Se il tessuto distopico è ad alto grado di displasia la diagnosi diff e renziale con il carc i- noma invasivo è piuttosto impegnativa. Caratteristiche a favore della pseudoinvasione sono: assenza di reazione desmoplastica nello stroma, stroma con le caratteristiche della lamina propria attorno alle ghiandole displastiche, depositi emosiderinici.

17 fondo (per definizione il livello negli adenomi cancerizzati ad estrinsecazione sessile è da considerarsi "profondo"). b. Il rapporto quantitativo Tessuto Adenomatoso/Carcinoma. Lesioni con piccoli focolai di carcinoma invasivo hanno un potenziale metastatico più basso dei polipi costituiti in prevalenza da carcinoma invasivo. Una lesione poliposa costituita interamente da carcinoma infiltrante la sottomucosa in assenza di residui di tessuto adenomatoso viene classificata come "Carcinoma polipoide": la terapia ed il follow-up dipendono dagli stessi parametri prognostici dell'adenoma cancerizzato Carcinoma del retto-colon (CRC) Descrizione delle procedure chirurgiche Tipo di resezione: emicolectomia destra, colectomia trasversa, emicolectomia sinistra, sigmoidectomia, resezione anteriore del sigma-retto, resezione addomino-perineale, colectomia totale o subtotale Esame Macroscopico Pezzo operatorio a. s p e c i f i c a re come è stato inviato: fresco, fissato, chiuso, aperto, e l'orientamento indicato dal chirurg o. b. i d e n t i f i c a re e misurare (lunghezza e diametro) il segmento di colon re s e- cato ed eventuali altri segmenti intestinali (ultima ansa ileale, appendice e canale anale) od organi (utero, vescica etc.), indicando se escissi in blocco o separatamente e distinguendo: 1) colon destro, costituito da: cieco, ascendente, trasverso; 2) colon sinistro, costituito da: discendente; sigma; 3) retto, inizia alla fine del mesosigma e misura circa 16 cm. c. d e s c r i v e re la superficie esterna segnalando l'aspetto della siero s a. d. segnalare la presenza di ostruzione, dilatazione a monte di un tratto stenotico. e. s e g n a l a re la presenza di perf o r a z i o n i. f. a p r i re il segmento inviato, evitando quando possibile di sezionare la lesione, identificandola palpatoriamente e poi sezionando il segmento nel versante opposto alla neoplasia Tumore a. localizzazione: specificando le varie sedi, la distanza da punti di repere anatomici quali la linea pettinata e la valvola ileo-ciecale. b. configurazione: vegetante (polipoide o sessile), ulcerato, a placca, ad anello o a manicotto (stenosante), tipo linite plastica. c. dimensioni: se possibile tre (longitudinale, trasversale, spessore), altrimenti il diametro maggiore.

18 d. distanza dai margini di resezione distale, prossimale, radiale. e. livello di infiltrazione della parete, ed i rapporti con la sierosa e con altri organi o strutture asportate. Note: - Neoplasie multiple devono essere singolarmente descritte. - Per margine radiale (o circonferenziale o laterale) si intende nel retto il piano dei tessuti molli perirettali in cui è stata effettuata la resezione chirurgica. Un margine di resezione radiale è identificabile anche nei segmenti colici solo parzialmente rivestiti dalla sierosa peritoneale (ad esempio colon ascendente e discendente). Nei segmenti colici completamente rivestiti da sierosa, si riconosce invece un margine di resezione mesiale, che è in genere a notevole distanza dalla neoplasia e di scarsa rilevanza clinica. - Può essere utile la marcatura dei margini di resezione con inchiostro di china. In particolare si raccomanda questa procedura per la valutazione del margine radiale nei tumori rettali Colon non-carcinomatoso Descrivere altri processi patologici eventualmente presenti, quali polipi, colite cronica, diverticoli, stenosi, ulcere Linfonodi periviscerali Descrivere dimensioni, numero e aspetto dei linfonodi periviscerali Altri organi asportati Valutare la presenza di metastasi o di altri tipi di patologia Campionamento Tumore Almeno due sezioni che comprendano il livello di massima infiltrazione (con l'eventuale sierosa) e la transizione tumore/mucosa normale Margini - distale e prossimale solo se distano <2.5 cm dalla neoplasia (con pre l i e v o longitudinale se la neoplasia è vicina al margine, tangenziale se più distante) - radiale: nel retto è necessario effettuare un prelievo che comprenda la zona in cui il tumore arriva più vicino al margine di resezione; negli altri distretti solo quando l'infiltrazione tumorale si estende sino in prossimità del margine di resezione Linfonodi Tutti i linfonodi reperiti Altri processi patologici colorettali Polipi, diverticoli, anomalie mucose tipo malattie infiammatorie croniche etc Mucosa apparentemente sana Non indispensabile.

19 Esame microscopico Tumore a.tipo istologico (sec. WHO) - Adenocarcinoma, non altrimenti specificato (NAS) - Adenocarcinoma mucoide (o mucinoso), quando la componente mucoide costituisce più del 50% del tumore - Carcinoma a cellule ad anello con castone (disperse mucosecernenti, signet ring cell carcinoma), quando la componente a cellule ad anello con castone costituisce più del 50% del tumore - Carcinoma squamoso - Carcinoma adenosquamoso, quando sono presenti una componente adenocarcinomatosa ed una a cellule squamose. Adenocarcinomi con focali aspetti di differenziazione squamosa sono classificati adenocarcinomi NAS. - Carcinoma a piccole cellule, con caratteristiche istologiche simili a quelle del carcinoma a piccole cellule del polmone - Carcinoma indifferenziato - Altri tipi: specificare La grande maggioranza dei CCR sono adenocarcinomi NAS, circa il 10% a d e n o c a rcinomi mucoidi, mentre gli altri istotipi sono molto rari. I carc i- nomi a cellule ad anello con castone ed i carcinomi a piccole cellule hanno prognosi sfavorevole. Gli adenocarcinomi mucoidi hanno un comportamento clinico sostanzialmente simile agli adenocarcinomi NAS, pur d i ff e renziandosi da questi per numerose caratteristiche patologiche, biologiche, genetiche. b.grado di differenziazione. Secondo i criteri di Jass gli adenocarcinomi NAS vengono classificati in: - Ben differenziati: costituiti da ghiandole semplici o complesse, regolari, con polarità nucleare conservata e nuclei di dimensioni uniformi. - Moderatamente differenziati: costituiti da ghiandole semplici o complesse, regolari o modicamente irregolari, con polarità nucleare parzialmente conservata o assente. - Scarsamente differenziati: con ghiandole marcatamente irregolari o senza formazione di strutture ghiandolari; polarità nucleare assente. Dal momento che le indicazioni prognostiche derivano principalmente dalla individuazione della categoria degli adenocarcinomi scarsamente differenziati, è possibile utilizzare, come suggerito anche dalla WHO, una suddivisione in due sole classi: adenocarcinomi bene o moderatamente differenziati (basso grado) ed adenocarcinomi scarsamente differenziati (alto grado).

20 Note: Quando sono presenti aree con diverso grado di differenziazione, il tumore viene classificato in base alle caratteristiche dell'area peggiore, cioè con il minor grado di differenziazione. Tuttavia, la presenza di ghiandole disorganizzate al margine di infiltrazione non comporta una classificazione di scarsa differenziazione. c.livello di infiltrazione. Determinato secondo la classificazione TNM. ptis: adenocarcinoma non infiltrante o con infiltrazione della tonaca propria della mucosa o della muscolaris mucosae* pt1: infiltrazione della sottomucosa pt2: infiltrazione della tonaca muscolare pt3: infiltrazione a tutto spessore della tonaca muscolare ed invasione della sottosierosa o del tessuto adiposo pericolico o perirettale non rivestito da sierosa pt4: infiltrazione della sierosa e/o di altri organi e strutture. Particolare attenzione deve essere posta all individuazione dell infiltrazione della sierosa peritoneale, che è un importante fattore prognostico sfavorevole. d.invasione vascolare. E' soprattutto la invasione delle vene extramurali che va attentamente ricercata, perché significativa per la prognosi. e. Tipo di crescita. Viene classificata come: 1. espansiva, quando il margine di infiltrazione tumorale è regolare, ben demarcato o solo lievemente irregolare. 2.infiltrativa, quando i margini di infiltrazione sono marcatamente irregolari e non ben identificabili. Caratteristica è la presenza di elementi ghiandolari, o aggregati di cellule tumorali isolati nel tessuto adiposo periviscerale, spesso localizzati in sede perivascolare o perineurale. La crescita infiltrativa si associa a prognosi peggiore. f. Infiltrazione linfocitaria peritumorale. Si distinguono: - Infiltrazione linfocitaria al bordo di invasione tumorale. Viene classificata come marcata quando si osserva un significativo numero di linfociti ed a l t re cellule infiammatorie. Negli altri casi o quando è evidente solo in una parte del tumore viene classificata come moderata, scarsa o assente. - Infiltrazione linfocitaria "tipo Crohn". Intensa: numerosi e voluminosi aggregati linfocitari, spesso con centro germinativo, situati alla periferia del tumore, principalmente localizzati al margine esterno della tonaca muscolare. Lieve: occasionali aggregati linfocitari, prevalentemente di piccole dimensioni e senza centri germinativi. Assente: aggre- * Nota: Sebbene la stadiazione TNM preveda questa categoria, come precedentemente puntualizzato, si sconsiglia l'uso dei termini carcinoma in situ e carcinoma intramucoso comprendendo entrambe le lesioni nella dizione di displasia grave, in accordo con le raccomandazioni dell'association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology.

21 gati linfocitari molto rari e di piccole dimensioni o completamente assenti. Entrambi i tipi sono fattori prognostici favorevoli, purché l'infiltrazione linfocitaria sia marcata Margini di resezione Specificare la adeguatezza dei margini di resezione prossimale, distale e radiale. In particolare è fondamentale la valutazione del margine radiale nel carcinoma del retto, essendo un importante fattore predittivo di recidiva locale. Nelle neoplasie rettali è opportuno in tutti i casi riportare la distanza minima del tumore da questo margine di resezione Linfonodi regionali Specificare il numero di linfonodi esaminati ed il numero di linfonodi metastatici. L'esame istologico dovrebbe comprendere almeno 12 linfonodi regionali: la più recente classificazione TNM (1997) indica che 12 o più linfonodi devono essere esaminati per classificare un tumore come pn0. Lo stato linfonodale ha una notevole importanza nella pianificazione terapeutica postoperatoria del pz ed anche il numero di linfonodi metastatici è un rilevante fattore prognostico. Secondo la classificazione TNM, i noduli tumorali nel tessuto adiposo pericolico e perirettale di dimensioni > 3 mm senza evidenza istologica di residue strutture linfonodali devono essere classificati come linfonodi metastatici; se < 3 mm devono essere considerati come estensione in discontinuità della neoplasia Metastasi a distanza Specificare gli organi interessati Altri processi patologici colorettali R i p o r t a re la presenza di polipi (e il tipo) se la neoplasia è insorta nel contesto di una colite ulcerosa o morbo di Crohn, o altre patologie di rilievo Stadiazione L'applicazione di uno specifico sistema di stadiazione tumorale è facoltativa. E importante che il referto fornisca dati sufficienti per l'applicazione dei sistemi di stadiazioni più utilizzati e che il sistema di stadiazione eventualmente impiegato sia specificato con esattezza dal patologo. E' tuttavia da rilevare la sempre più ampia diffusione del sistema di stadiazione TNM, di cui si raccomanda l'utilizzo. In aggiunta, è possibile stadiare i CCR secondo i criteri di Dukes (1) e classificarli secondo i gruppi proposti da Jass (13) Criteri Diagnostici Minimi Sono da considerarsi criteri diagnostici minimi, cioè parametri che devono essere sempre riportati nella refertazione di resezioni chirurgiche per

22 CCR: - istotipo - grado di differenziazione - livello di infiltrazione della parete e della sierosa e/o di altri organi e s t r u t t u re - adeguatezza dei margini di resezione prossimale, distale e radiale (nel retto) - numero di linfonodi metastatici e di linfonodi esaminati. Altri parametri che dovrebbero essere compresi nel referto sono: - dimensioni (diametro maggiore) - presenza di perforazione macroscopica - distanza dal margine di resezione prossimale o distale più vicino - distanza dal margine di resezione radiale (nel retto) - stadiazione patologica (TNM o altro sistema specificato) Bibliografia 1. Astler WB, Coller FA. The prognostic significance of direct extension of the carcinoma of the colon and rectum. Ann Surg 1954; 139: Adam IJ, Mohamdee MO, Martin IG, et al. Role of circumferential margin involvement in the local recurrence of rectal cancer. Lancet 1994; 344: Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. Recommendations for the reporting of resected large intestinal carcinomas. Am J Clin Pathol 1996; 106: Bull AD, Biffin AHB, Mella J, et al. Colorectal cancer pathology reporting: a regional audit. J Clin Pathol 1997; 50: Compton CC, Henson DE, Hutter RVP, et al., for Members of the Cancer Committee College of American Pathologists. Update protocol for the examination of specimens removed from patients with colorectal carcinoma. A basis for checklists. Arch Pathol Lab Med 1997; 121: Cooper HS, Deppish LM, Gourley WK, et al. Endoscopically removed malignant colorectal polyps: clinicopathologic corre l a t i o n s. Gastroenterology 1995; 108: Cooper HS, Ludwig MD, Kahn EI, et al. Pathology of the malignant colorectal polyp. Hum Pathol 1998; 29: Coverlizza S, Risio M, Ferrari A, et al. Colorectal adenomas containing invasive carcinoma: pathological assessment of lymph node metastatic potential. Cancer 1989; 64: Fenoglio-Preiser CM. Polyps and the subsequent development of carcinoma of the colon and rectum: definitions and hints on tissue handling. In:Fenoglio-Preiser CM, Rossini FP (Eds.). Adenomas and adenomas