Manifestazioni sistemiche della Cirrosi epatica Sergio Neri Dipartimento di Scienze mediche e pediatriche

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1 Manifestazioni sistemiche della Cirrosi epatica Sergio Neri Dipartimento di Scienze mediche e pediatriche Epatiti croniche, pancreopatie e malattie infiammatorie croniche intestinali: attualità 2012 Viagrande, 24 Novembre 2012

2 CIRROSI EPATICA Alterazione morfologica e funzionale del parenchima epatico che consegue ad un danno cronico. Tra le cause principali di morte nel mondo occidentale La fibrosi interezza tutto il parenchima e si associa a tentativi di rigenerazione nodulare La massa dell organo si riduce e la malattia si manifesta con complicanze locali e sistemiche

3 ALLA BASE DELLA DISFUNZIONE EPATICA VI E UN ALTERAZIONE DELL ARCHITETTURA DEL FEGATO

4 Alterazioni morfologiche elementari Presenza di fenomeni degenerativi e/o NECROSI degli EPATOCITI Fibrosi diffusa, con formazione di SETTI FIBROSI (in genere porto-centrali e porto-portali) Presenza di NODULI RIGENERATIVI PARENCHIMALI di dimensioni variabili Queste alterazioni sono diffuse all intero parenchima epatico,sono irreversibili e si associano ad anomalie dell architettura vascolare, con neoangiogenesi e formazione di connessioni anomale tra i rami terminali della vena porta e le vene sovraepatiche

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6 Alcune funzioni del Fegato Sintesi delle proteine plasmatiche: albumina e alcune globuline Sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K: fattore VII e protrombina Immagazzinamento del glicogeno e sintesi del glucosio da altri precursori (gluco-neogenesi) Immagazzinamento delle vitamine A, B, D; del ferro e del rame Idrolisi degli acidi grassi Produzione della bile Detossificazione ed escrezione di sostanze nocive (xenobiotici)

7 Multisystemic Involvement in Cirrhosis Thyroid dysfunctions Pituitary-hypothalamic Brain Lungs LIVER CIRROHOSIS Blood Heart Adrenal glands Kidney Gonads Skin Systemic Vasculitis

8 SINTESI In condizioni parafisiologiche o francamente patologiche, l alterazione fisiopatologica di un organo,nel nostro caso il fegato, può influenzare in qualche misura la normale funzionalità di altri ad esso correlati per motivi anatomici e/o funzionali, compromettendone l equilibrio metabolico, la crescita cellulare, la responsività e la competenza immunologica, lo status cellulare e tissutale, fino al punto da determinare un vero e proprio quadro di malattia multiorganica

9 La sintomatologia cutanea non è solo la manifestazione visibile della patologia epatica sottostante ma partecipa e complica quest ultima, dando origine ad un quadro morboso nuovo appunto come condizione sindromica che potrebbe riconoscere una eziopatogenesi diversa assimilabile in due grandi gruppi: 1. sindromi ad eziopatogenesi nota (in cui lo status cutaneo generale e/o locale da un lato, e il danno epatico dall altra condividono uno o più momenti eziopatogenetici comuni), e sindromi ad eziopatogenesi non ancora chiarita, ma la cui associazione è provata statisticamente 2. sindromi iatrogene, in cui il quadro cutaneo scaturisce dal trattamento dell epatopatia di base e viceversa.

10 Ittero e Colestasi Ittero Colorazione giallastra della cute e delle mucose visibili conseguente all aumento della bilirubina plasmatica Colestasi Una sindrome clinica con eziologia multipla, caratterizzata dalla ritenzione nel fegato e nel compartimento ematico di una o più sostanze normalmente secrete nella bile, causata o da un deficit completo o selettivo della secrezione biliare, oppure dalla presenza di una o più ostruzioni dell albero biliare intra- od extraepatico

11 Alla fine del loro ciclo vitale i globuli rossi vanno incontro a lisi e liberano emoglobina Il catabolismo della emoglobina porta alla separazione della componente proteica dall eme (300 mg/die) La bilirubina che si forma per il catabolismo dell eme è potenzialmente tossica per l organismo

12 Metabolismo della bilirubina

13 Tipi di bilirubina presente nel sangue Bilirubina totale: mg/dl Bilirubina indiretta o non coniugata: mg/dl Bilirubina diretta o coniugata: mg/dl Subittero: bilirubinemia > 1,5 mg/dl Ittero: bilirubinemia > 2,5 mg/dl

14 Tra le discromie vanno ricordate le lesioni ipomelaniche della vitiligine secondaria a meccanismi autoimmuni presenti in alcuni pazienti con infezione cronica da HCV

15 Prurito e manifestazioni correlate La stasi biliare determina aumentato assorbimento di bile e sali biliari che, raggiunto attraverso il circolo sanguigno il distretto microcircolatorio capillare, si depositano nell interstizio dei vari organi e a livello cutaneo nel derma, provocando il prurito Togawa Y, Shinkai H, Utani A.J Dermatol Oct;31(10):815-9

16 Le lesioni elementari pruriginose che più frequentemente si osservano in corso di patologie epatiche sono di tipo lichenoide e psoriasiforme, cioè lesioni che manifestano i caratteri dell una o dell altra dermatosi Cirrosi da HCV Cirrosi da HCV chiazze eritemato-squamose rilevate su cute sana con ipercheratosi e/o desquamazione o papule rosso violacee dure con una distribuzione più o meno caratteristica: in entrambi i casi è presente il prurito

17 Prurito e manifestazioni correlate Tra le manifestazioni pruriginose, che sovente accompagnano quadri clinici di epatopatia, vanno ricordate quelle orticarioidi Patogenesi: - degranulazione mastocitaria - intervento di mediatori come l istamina - gruppo dei leucotrieni (SSR) del pomfo Orticaria in una qualsiasi delle sue forme (da freddo, caldo, meccanica ) il prurito è spesso intenso

18 Prurito e manifestazioni correlate Spesso un quadro di vasculite crioglobulinemica, coesiste con manifestazioni orticarioidi nei pazienti con cirrosi HCV-correlata

19 Possible role of the CD81 molecule in the pathogenesis of HCV-related lymphoproliferative disorders B cell CD81 Increased polyclonal Ig production Zuckerman E, J Hepatol 2003

20 Mucositi distrettuali: glossite erosiva e lichen planus della mucosa orale impoverimento dei sistemi di difesa contro lo stress ossidativo: - farmaci - fenomeni di malassorbimento flogosi della mucosa gastrica per insulto farmacologico (antidolorifici, antibiotici), gastropatia ipertensiva del cirrotico con I.P. gastropatia etilica nell etilismo cronico Alterato Assorbimento bio-molecole indispensabili per un normale turnover cellulare: acido folico e la vitamina B12 oligoelementi: zinco e selenio, cofattori di enzimi chiave nella detossificazione dei radicali liberi

21 Mucositi distrettuali: glossite erosiva e lichen planus della mucosa orale

22 Mucositi distrettuali: glossite erosiva e lichen planus della mucosa orale stimolazione HCV mediata degli elementi epiteliali della mucosa nel lichen orale

23 Manifestazioni vascolari Manifestazioni vascolari spider naevi o angiomi a ragno Sono chiamati in causa meccanismi biochimici che coinvolgono il microcircolo e alcuni fattori di crescita: secondo alcuni studi sembrano essere coinvolti l endotelio e i periciti Neoangiogenesi : angiopoietina-1 sistema EPO/EPO-receptor PEDF (Pigment epithelium-derived factor) FGF-b VEGF

24 eritema palmare Manifestazioni vascolari Riconducibile a : riordinamento microvascolare vasodilatazione arteriolare periferica entrambi sostenuti dalle modificazioni ormonali estrogeno-dipendenti la vasodilatazione periferica anche in questo distretto è certamente espressione dello stato di circolazione iperdinamica con vasodilatazione arteriolare tipica del cirrotico

25 caput medusae Manifestazioni vascolari La formazione del caput medusae nei pazienti con cirrosi epatica e ipertensione portale richiede la pervietà e la successiva rivascolarizzazione della vena ombelicale

26 Manifestazioni vascolari porpora La porpora cutanea è segno molto eloquente di un disturbo emocoagulativo

27 Manifestazioni vascolari fenomeno di Raynaud Nei pazienti epatopatici tale fenomeno si associa spesso ad altre manifestazioni autoimmuni. Frequente è l associazione con la cirrosi biliare primitiva Nella cirrosi da HCV si accompagna spesso a crioglobulinemia mista

28 ANATOMIA SISTEMA PORTALE

29 FLUSSO EPATICO TOTALE = 1500 ml/min. (flusso vena porta + flusso arteria epatica) FLUSSO PORTALE = ml/min. PRESSIONE VENA PORTA = 4-10 mm Hg TENSIONE O 2 PORTALE = 40 ml/min. 75% f.t.

30 IPERTENSIONE PORTALE Varici esofagee e gastriche pvp > 10mmHg Fullwood D. Nurs Stand Aug 1-7;26(48):52-7

31 RESISTENZE AL CIRCOLO EMATICO (R) GRADIENTE PRESSORIO SISTEMA PORTALE (PVPG) = p.porta-p.cava inf. ENTITA DEL FLUSSO (Q) P = Q x R Fullwood D. Nurs Stand Aug 1-7;26(48):52-7

32 INSUFFICIENZA EPATICA CIRROSI EPATICA AUMENTO RESISTENZE (R) AL FLUSSO PORTALE MECCANICHE PDGF* DINAMICHE -Collagene ( s. Disse ) TGF-b* Cellule di Ito - Fibrosi ( s. Portale ) Miofibroblasti - Noduli ( NE, ET, S.P, NO ) FIBROGENESI e capillarizzazione dei sinusoidi IPERTENSIONE PORTALE * platelet-derived growth factor * transforming growth factor beta

33 Hepatic Fibrosis An integrated cellular response to tissue injury Normal Liver Liver Injury: Virus:HBV,HCV Alcohol Autoimmunity Copper Iron Drugs Cirrhosis Liver Fibrosis

34 INSUFF. EPATICA IPERTENSIONE PORTALE APERTURA SHUNT PORTO-SISTEMICI FLUSSO SPLACNICO SOSTANZE VASOATTIVE CIRCOLANTI GLUCAGONE, PROSTACICLINE, NO, TNF (Q) SNA + NO VASODIL. PERIFERICA E SPLACNICA IPOPERFUSIONE RENALE RIDOTTA VOLEMIA EFFICACE FALSA IPOVOLEMIA IPERALDOSTERONISMO SECONDARIO RITENZIONE Na+, H2O S. IPERDINAMICA IPERVOLEMIA INEFFICACE GITTATA CARDIACA (+) Fullwood D. Nurs Stand Aug 1-7;26(48):52-7

35 IPERTENSIONE PORTALE Sanguinamento Varici esofagee Endoscopic management of portal hypertension. Al-Busafi SA, Ghali P, Wong P, Deschenes M.Int J Hepatol. 2012;2012:

36 Quadri endoscopici di GASTROPATIA IPERTENSIVA (PHG: Portal Hypertensive Gastropathy) Mosaic Pattern Scarlatina type rush Red spots Haemorragic gastropathy

37 ASCITE Cause di ascite Cirrosi epatica Neoplasie (gastrica, epatica, ovarica, linfomi, metastasi peritoneali) Scompenso cardiaco congestizio Pericardite costrittiva Tubercolosi Pancreatite acuta Sindrome nefrosica Polisierosite Il rilievo di ascite è sempre indice di una condizione patologica che deve essere indagata

38 Patogenesi dell ascite nella cirrosi IPERTENSIONE PORTALE Aumento della pressione idrostatica nei sinusoidi Saturazione del drenaggio linfatico Stravasi di liquido nella cavità peritoneale La ipoalbuminemia ha un ruolo minore ma può creare un gradiente oncotico negativo nei sinusoidi se capillarizzati RITENZIONE DI SODIO E ACQUA ALDOSTERONE RENINA ANGIOTENSINA Aumentato riassorbimento di Na nel tubulo prossimale e distale e ridotta escrezione di acqua libera ADH ANF ENDOTELINE come tentativo di compenso della vasodilatazione

39 ASCITE Raccolta di liquido all interno della cavità peritoneale COME SI RICONOSCE? Se cospicua - aumento di volume dell addome - Addome batraciano - reticoli venosi superficiali - c.o. appianata o estroflessa - possibili ernie ombelicali o inguinali Se lieve. Si evidenzia ecograficamente

40 Ascite: generalità Causa più frequente di ricovero nel pazienti cirrotico Importante lo stato emodinamico (pressione arteriosa, frequenza cardiaca) e la funzione renale (sodiemia e filtrato glomerulare) Gravità: lieve, moderata, tesa responsiva alla terapia diuretica refrattaria alla terapia diuretica (progressione della cirrosi, grave ipoalbuminemia insufficienza renale, trombosi portale, occlusione delle vene sovraepatiche, PBS)

41 Peritonite batterica spontanea: generalità Infezione del liquido ascitico sostenuta da contaminazione batterica in assenza di cause indra-addominali primitive (perforazioni intestinali, ascessi, diverticolite, colecistite batterica ecc) Cause: traslocazione batterica di batteri intestinali (in genere gram- come Escherichia Coli e Klebsiella Pneumonie) attraverso la mucosa enterica, i linfonodi mesenterici, il torrente ematico ed i sinusoidi epatici favorita dalla ipertensione portale compromissione del sistema reticolo-endoteliale e difetto di difese antibatteriche nel liquido ascitico

42 ENCEFALOPATIA EPATICA Sindrome organica caratterizzata da: alterazione dello stato di coscienza segni neurologici come asterixis o flapping tremor modificazioni EEG Complicanza di uno shunt venoso porto-sistemico spontaneo o chirurgico con conseguente passaggio di sostanze tossiche nel circolo sistemico

43 ENCEFALOPATIA patogenetici nel paziente cirrotico disordini metabolici ed alterazioni progressive delle funzioni cerebrali fino al coma per: shunt del circolo splancnico direttamente in quello sistemico danno e disfunzione epatocellulare

44 ENCEFALOPATIA: patogenesi TEORIE accumulo di sostanze tossiche, in particolare l ammonio accumulo di falsi neurotrasmettitori per alterazione del rapporto serico tra aminoacidi aromatici e a catena ramificata accumulo di GABA e di benzodiazepine endogene

45 ENCEFALOPATIA: clinica Fattori scatenanti o determinanti : EMORRAGIA DIGESTIVA diete iperproteiche, ricche di sostanze azotate stipsi e/o diarrea, vomito inadeguato uso di diuretici, barbiturici, oppiacei variazioni dell equilibrio acido-base stati infettivi Sintomi neurologici: Comportamento inappropriato Rallentamento dei riflessi Alterazione ritmo sonno-veglia Letargia Modificazioni della personalità Linguaggio ingiurioso Tremore e mioclonie Agitazione, comportamento violento Incoscienza (stadi I-IV fino al coma) Laboratorio: Ammoniemia aumentata EEG: Alterazioni aspecifiche c.d. onde lente

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47 Cardiopatia cirrotica Disfunzione cardiaca cronica che insorge in assenza di altre cause di cardiopatia e che è caratterizzata da ridotta risposta contrattile allo stress e da alterato rilasciamento diastolico associati ad anomalie elettrofisiologiche Anormalità strutturali e funzionali cardiache sono state descritte sia in fase preascitica che in fase ascitica e comprendono una ipertrofia miocardica con alterato rilasciamento diastolico e normale funzione sistolica in condizioni di riposo e disfunzione sistolica in condizioni di stress dinamico Dunque, è possibile ipotizzare una diagnosi di cardiomiopatia cirrotica in presenza di: aumentato lavoro cardiaco a riposo con ridotta risposta contrattile ventricolare allo stress assenza di un evidente insufficienza V.S. a riposo anomalie ecgrafiche ( aritmie, torsione di punta) e prolungato intervallo QT Theocharidou E et al. Liver Int Oct;32(9):

48 Disfunzione vagale? Disfunzione del simpatico Sostanze con attività cardiodepressiva Rec-β Sistema nervoso simpatico NO, CO, TNFα, acidi biliari, endotossine K+ Difetti β-recettoriali e/o postrecettoriali Alterazioni della conduzione Edema e fibrosi Anomalie fluidità del sarcolemma Intervallo QT DISFUNZIONE SISTOLICA: incompetenza cronotropica disaccoppiamento elettromeccanico allungamento dell intervallo QT Nel paziente cirrotico si osserva una normale durata della sistole meccanica ed una sua alterata relazione con la durata della sistole elettrica, condizione questa che può suggerire l esistenza di un accoppiamento elettromeccanico anormale piuttosto che un evidente insufficienza meccanica ventricolare

49 Circa il 75% dei pazienti affetti da cirrosi epatica nel corso della malattia presenta alterazioni emostatiche associate a complicanze emorragiche di entità variabile Sherlock S & Dooley J Disease of the liver and biliary system, 1993 Insufficienza epatocellulare Ipertensione portale Ittero Ipersplenismo Ridotta sopravvivenza eritrocitaria Deficit alimentari Alcolismo Emorragie Anemia normocitica Midollo macro-normoblastico o iperplastico insufficienza midollare relativa Anomalie della Emostasi

50 piastrinopenia sequestro splenico trombosi vena porta pool splenico distruzione produzione midollare Accumulation of platelets in the liver may be an important contributory factor to thrombocytopenia and liver fibrosis in chronic hepatitis C.Kondo R, Yano H, Nakashima O, Tanikawa K, Nomura Y, Kage M. J Gastroenterol Aug 22

51 Deficit di vitamina K I fattori II, VII, IX, X, proteina C, proteina S richiedono vitamina K quale cofattore per la γ- carbossilazione dei residui di acido glutammico presente nella loro regione aminoterminale (area critica per il legame con gli ioni calcio)

52 CID ed Epatopatie Si può realizzare in caso di EPATOCITONECROSI estesa Necrosi Epatica Alterata Clearence dei Fattori attivati attivazione emostasi CID Alterata sintesi dei Fattori II, V, VII, IX, X Fibrinolisi + consumo di Piastrine, Fibrinogeno EMORRAGIA

53 Sintesi dei Fattori della Coagulazione PROCOAGULANTI Fattori I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, Precallicreina, HMWK: nel fegato Fattori I, V, VIII, XII: anche in siti extraepatici Fattore III: solo in siti extraepatici ANTICOAGULANTI Antitrombina III, Co-fattore eparinico I, Proteina C, Proteina S, TFPI-1,2-: nel fegato Antitrombina III, Proteina C, Proteina S, TFPI-1,2-: anche in siti extraepatici Eparan solfato, Trombomodulina: solo nell endotelio FIBRINOLITICI Plasminogeno: nel fegato Attivatore del Plasminogeno: nell endotelio Urochinasi: nel rene ANTIFIBRINOLITICI Alfa-2-antiplasmina : nel fegato Inibitore attivazione plasminogeno: nel fegato PAI -1 : anche nelle piastrine ed endotelio PAI -2 : nei leucociti

54 Alterazioni Coagulazione Anticoagulanti Procoagulanti Anticoagulanti Deficit Proteina C Deficit Proteina S Deficit Antitrombina Anticorpi AntiFosfolipidi? Procoagulanti Fattore V Leiden Protrombina G20210A Iper/DisFibrinogenemia FVIII, FIX, FXI, FXIII

55 T R O M B O S I Alterazioni Coagulazione Alterazioni Endotelio Rallentamento Flusso

56 Traumi / Chirurgia Alterazioni Endotelio Infiammazioni / Infezioni Scleroterapia Varici IperOmocisteinemia? Cirrosi Epatica Rallentamento Flusso Iperplasia Nodulare Rigen. Fibrosi Epatica Congenita S. di Budd-Chiari Altre Condizioni Trombofiliche M. Mieloproliferative Contraccettivi Gravidanza Trombofilia congenita

57 IPERTENSIONE PORTALE Trombosi portale ALTERAZIONI COAGULAZIONE

58 Nel sesso maschile Ginecomastia Femminilizzazione: Distribuzione ginoide dell adipe e peli Atrofia testicolate e riduzione libido Impotenza,sterilità Ipospermia Incapacità eiaculazione Atrofia vescichette seminali Riduzione volume prostata Gynecomastia. Dickson G. Am Fam Physician Apr 1;85(7): Review.

59 Nel sesso maschile Doppia disfunzione IPERESTROGENISMO minore clearance epatica Androstenidione Centrale, ipotalamo-ipofisaria gonadale Periferica Testosterone Periferica Androgeni Nel sesso femminile Caduta peli ascelle e pube Ipomennorrea-amenorrea

60 Asse ipotalamo-ipofiso-tiroideo Low T3 syndrome modifiche della normale via metabolica della tiroxina Aumento di reverse T3 (rt3) totale e libera Diminuzione di T3 tot. (TT3) e libera (FT3) Normali livelli di TT4 Aumento (occasionale) FT4 Low T3 e T4 syndrome modifiche della normale via metabolica della tiroxina Aumento di T4 El-Kabbany ZA, Hamza RT, Abd El Hakim AS, Tawfik LM. ISRN Gastroenterol. 2012

61 Asse ipotalamo-ipofiso-corticosurrene Variazioni del Dehydroepiandrosterone (DHEAs) e suoi metaboliti in senso qualitativo e quantitativo Demascolinizzazione Femminilizzazione

62 GH Metabolizzato nel fegato Nella C.E. la sua clearance plasmatica è ridotta GH PRG Nella C.E. maggiore frequenza rispetto ai sani di iperplasia e adenomi ipofisari PRL-secernenti PRG Na+ ritenzione ADH Metabolizzato dal fegato e dal rene Risente delle alterazioni emodinalmiche della C.E. ridotta escrezione Na+ ADH

63 Osteodistrofia epatica: fattori di rischio HPT secondario Malattia base Età-Sesso Ipogonadismo Glicocorticoidi Bassa massa ossea e Incremento rischio Frattura Malnutrizione Immobilizzazione Ciclosporina e altri immunosoppressori Deficit Vitamine D e K Con deficit di osteocalcina Adattata da Compston J.; Liver Transplantation, 2003

64 Osso Normale Osteopenia Osteoporosi

65 Fracture rate prima e dopo OLT pre-olt post-olt (1 anno dopo) 5 0 HCV Alcool HCV/Alcool *Carey EJ et al. Liver Transpl, 2003

66 DEFINIZIONE: La SER è una condizione clinica che si verifica in pazienti con epatopatia cronica, insufficienza epatica avanzata ed ipertensione portale; è caratterizzata dalla presenza di una compromissione della funzione renale, spiccate alterazioni dell emodinamica sistemica ed iperattività dei principali sistemi vasoattivi endogeni. SER di tipo I: a decorso acuto Caratterizzata da una rapida e progressiva involuzione della funzionalità renale con incremento dell azotemia e della creatininemia nell arco di pochi giorni, cui si associano oliguria, ritensione idrosodica marcata, squilibri idroelettrici (iponatriemia, iperkaliemia) ed acidosi metabolica SER di tipo II: a decorso subacuto Si verifica in pazienti con funzione epatica meno compromessa. Caratterizzata da moderata e stabile riduzione del GFR con azotemia <50 mg/dl e creatininemia <2 mg/dl; la principale conseguenza clinica di questa forma è la comparsa di ascite refrattaria

67 MECCANISMO PATOGENETICO Grave epatopatia o cirrosi Ipertensione portale Vasodilatazione arteriosa splacnica ++ Ipovolemia arteriosa centrale Attivazione di:sns, SRAA, ADH Vasocostrizione renale Intrarenale VASOSTRIZIONE RENALE Vasocostrittori:trombossano A2, Endotelina-1, Adenosina-2, endotossine di orogine batterica; Vasodilatatori: PGE2, PGI2, NO, Sistema Callicreine-Chinine SER

68 La Sindrome Epato-Polmonare Fluckiger (1884) Rydell e Offbauer (1956) Calabresi e Abelmann (1957) Nel 1977 da Kennedy e Knudson introdussero il termine di SEP dopo aver osservato una paziente cirrotica che presentava ipossiemia e ortodeossia caratterizzata da un difetto di ossigenazione indotto da una anomale vasodilatazione vascolare polmonare in soggetti affetti da cirrosi epatica e/o da ipertensione portale 1. Presenza di cirrosi epatica e/o di ipertensione portale. 2. Assenza di un disturbo cardiopolmonare intrinseco, alterazioni radiologiche toraciche o ridistribuzione basale vascolare 3. Presenza di anomalie degli scambi polmonari, compreso un incremento del gradiente alveolo-arterioso di ossigeno con o senza ipossiemia (PAO2-PaO2 15 mmhg) 4. Presenza di shunts vascolari polmonari (ecocardiografia con contrasto) Sindrome epatocerebrale Sindrome epatocardiaca Sindrome epatorenale Sindrome epatoendocrina Sindrome epatopolmonare (15-30%) Ipossiemia e ortodeossia

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