Trapianti d organo: impatto del genere sull accesso al trapianto e sui risultati a distanza Lucrezia Furian*, Emanuele Cozzi^

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1 Trapianti d organo: impatto del genere sull accesso al trapianto e sui risultati a distanza Lucrezia Furian*, Emanuele Cozzi^ *SSD Trapianti Rene Pancreas (Responsabile Prof. Paolo Rigotti) ^SSD Immunologia dei Trapianti Azienda Ospedale - Università di Padova

2 Accesso al trapianto

3 Organ transplantation by Gender OPTN data (from 1988 to June 2013) 39%

4 Waiting list for organ transplantation by Gender OPTN data as of September %

5 Organ transplantation by Gender OPTN data (from 1988 to June 2013)

6 Prevalent counts & adjusted rates of ESRD, by modality, age, gender, race, ethnicity, & primary diagnosis, 2011 Table 1.e (Volume 2) 44% 47%

7 Specific considerations on access to kidney transplantation A US national cohort of 563,197 patients with first-onset ESRD was studied between 2000 and 2005 Overall, women had 11% less access to transplantation than men o o When the model was stratified by age, 18- to 45-yr-old women had equivalent access to transplantation to men However, with increasing age, access to transplantation for women declined dramatically, despite equivalent survival benefits from transplantation between men and women in all age subgroups [Segev DL, JASN, 2009]

8 Specific considerations on access to kidney transplantation Fattori clinici e socioculturali Differenze immunologiche sfavoriscono la donna che più spesso risulta sensibilizzata in seguito a gravidanze Ruolo della donna nel contesto sociale/familiare Maggior percentuale di rifiuto del trapianto Ruolo dei «transplant providers»

10 Gravidanza e sensibilizzazione della donna Previous pregnancies alone CDC (% positive) SOLID PHASE (% positive) Titer Lowmedium Plus transfusions High

11 Immunization status and time spent on the waiting list In Italy, as of end of 2009, 3.9% patients waiting for a kidney were on the waiting list for 10 years or more. NB: - death on waiting list (5%/year in Italy) - worse outcome [Crew et al, Semin Dial 2005]

12 Evidences for a role of B cells and antibodies in transplantation: graft survival (deceased donor) [Opeltz, Lancet 2006]

14 Specific considerations on access to kidney transplantation Gender became a significant factor only in the multivariate approach For elderly women with diabetes, probability of being listed in 60% less than men

16 Specific considerations on access to kidney transplantation Survey on 271 US nephrologists Concerns on post-transplant osteoporosis? High level of anti-hla Ab? Risk of non compliance?

17 Waiting list for organ transplantation by Gender OPTN data as of September 2013

18 Organ transplantation by Gender OPTN data (from 1988 to June 2013)

19 Specific considerations on access to Heart transplantation Of the heart transplants performed yearly in the United States, approximately 25% are received by women In one study, however, woman more often than man refused a transplant (29% vs 9%) Women are much younger than men, on average, at the time of transplantation. o o In 2005, 53% of the women were younger than 50 at the time of transplant versus 31% of the men. Of the 174 patients transplanted that year who were over the age of 65 only 14 (3%) were women. [Walsh, Current Card Reports, 2005]

20 Risultati del trapianto

21 Considerations after kidney transplantation: the Collaborative Transplant Study (124,911 renal transplants) Both patient and renal allograft survival are worse with a female donor. Survival of primary kidney transplants at 10 years: male into female recipients: 48.4% female into female recipients: 46.9%(P<0.01). male into male recipients: 46.5 % female into male recipients :42.1% (P = ). [Zeier, JASN, 2002; Mgee, J Am Coll Surg 2010]

22 Specific considerations after kidney transplantation: The analysis of the large Collaborative Transplant Study Renal function is significantly improved in recipients of male donors in this large cohort at 1 and 10 years Donor Recipient 1 Yr after TX 3 yr after TX 10 yr after TX Rate P Rate P Rate P Female Female 54.9% < % < % Male 64.8% 59.4% 57.8% Female Male 30.7% < % < % < Male 44.4% 43.8% 44.9% Proportion of renal allograft recipients with serum creatinine < 130 μmol/l according to donor and recipient gender [Zeier, JASN, 2002]

23 Rene vs rene I reni sono di dimensioni inferiori e contengono il 17% di nefroni in meno rispetto ai reni Reni con massa nefronica ridotta tendono progressivamente al deterioramento funzionale a causa dell ipertrofia ed al conseguente esaurimento dei nefroni residui (1992 Brenner hyperfiltration hypothesis) Differenti richieste metaboliche e funzionali nei riceventi uomini e donne Kwon OJ, Transplant Proc, 2004; 36: Zeier M, JASN, 2002; 13:

24 FATTORI CONFONDENTI sul ruolo del gender mismatch nei risultati del trapianto Gli studi di analisi retrospettiva su ampie casistiche multicentriche e le meta-analisi spesso non tengono conto di: Differenti protocolli immunosoppressivi Variabile rischio immunologico e grado di compatibilità HLA Caratteristiche del donatore (età, comorbidità, funzionalità renale, BMI )

25 Deceased Donors by Gender OPTN data (from 1988 to July 2013)

26 ETA DEI DONATORI NITp UTILIZZATI Don <65 anni Don >65 anni

27 Specific considerations after kidney transplantation: The analysis of the large Collaborative Transplant Study Recipients of male kidneys were less likely to require antirejection therapies beyond their baseline immunosuppression Recipient Donor (Transplant n = 42,978) Female Female 26.3% Male 26.5% Male Female 27.9% Male 26.0% (P < 0.001) [Zeier, JASN, 2002]

28 The H-Y antigen incompatibility (I) The H-Y antigen system is minor histocompatibility antigen system that is produced by a series of genes found on the Y chromosome of males. It produce proteins with distinct amino acid sequences from their X chromosome homologs and have significant tissue expression. Seven genes have been identified on the Y chromosome that possess these characteristics, and these antigens constitute the H-Y antigen system Organs or tissues from males transplanted into females are potentially exposed to these nonself antigens which could produce an alloimmune response.

29 The H-Y antigen incompatibility (II) The impact of the H-Y antigen system has been best demonstrated in bone marrow transplants where female recipients of male bone marrow have a higher rate of graft failure The evidence for an effect of the H-Y antigen system in renal transplantation is less certain. It is not clear if H-Y alloantigens are expressed on kidney tissue. Antibody formation to H-Y antigens has been demonstrated. Clinically, only in one recent study female recipients of male kidneys who had detectable antibodies to H-Y antigens had a higher rate of acute rejection [Keith, J of Transplant, 2011]

30 The H-Y antigen incompatibility (III) Results of kidneys transplants, half of which with sex mismatch: male to female gender discordance has no significant impact on immunologic graft outcomes in the current era of immunosuppression. [Keith, J of Transplant, 2011]

31 Why H-Y incompatibility did not affect outcomes? H-Y antigen expression on human kidney tissue is absent or weak. [There are no published studies of H-Y antigen expression on human kidney tissue]. Even if the H-Y antigens are expressed on kidneys, the use of potent immunosuppression may prevent kidney rejection Finally, it is possible that sensitization through previous exposure to the H-Y antigens by pregnancy or previous transplant is necessary before an effect would be seen [Keith, J of Transplant, 2011]

32 Trapianto da donatore vivente

33 Gender imbalance nel trapianto renale da donatore vivente Più del 60% dei donatori di rene viventi sono donne Tra le donazioni tra coniugi, la combinazione più frequente è moglie marito (68-73%) Kayler LK, Am J Transplant, 2003; 3:

34 Outcome delle differenti combinazioni donatore/ricevente : LDKT negli US (8%) tra coniugi -68% mogli mariti Kayler LK, Am J Transplant, 2003; 3:

35 Perché i mariti donano meno? Gli uomini vivono una maggiore ambivalenza nei confronti della donazione (Simmons R, The Social and Psychological impact of Organ Transplantation, 1977) Il sesso maschile presenta maggiore incidenza di patologie che controindicano la donazione (patologia cardiovascolare, ipertensione) Maggiore tasso di occupazione nel sesso maschile (Gaylin D, JAMA 1993; 269: )

36 .o sono le donne che non possono ricevere? Le donne presentano un maggior rischio di sensibilizzazione contro gli antigeni HLA a causa di precedenti gravidanze o emotrasfusioni (Wolfe RA, Am J Kid Dis, 2000; 36: 1025:1033)

37 SSD Trapianti Rene e Pancreas Padova 239 Trapianti di rene da vivente (1991- ottobre 2013) Donatore 159 (67%) Donatore 80 (33%) Madre 70 Padre 44 Moglie 57 Marito 22 Sorella 27 Fratello 14 Zia 2 Figlia 1 Cognata 1 Matrigna 1

38 SSD Trapianti Rene e Pancreas Padova 239 Trapianti di rene da vivente (1991-ott 2013) Ricevente 83 (35%) Ricevente 156 (65%) Donatore 43 (F/F) Donatore 116 (F/M) Donatore 40 (M/F) Donatore 40 (M/M)

39 SSD Trapianti Rene e Pancreas Padova 239 Trapianti di rene da vivente Sopravvivenza del graft 97% 96% 94% 93%

40 Creatininemia (μmol/l) SSD Trapianti Rene e Pancreas Padova 239 Trapianti di rene da vivente Funzionalità renale FF FM MF MM 0 T dal trapianto p < < < <

41 SSD Trapianti Rene e Pancreas Padova 239 Trapianti di rene da vivente Rigetto acuto MOGLI/M 8/57 (14%) F/F 11/43 (25.5%) F/M 35/116 (30.1%) M/F 15/40 (37.5%) M/M 13/40 (32.5%) MARITI/F 11/22 (50%) NON MARITI/F 3/18 (16.6%)

42 SSD Trapianti Rene e Pancreas Padova 239 Trapianti di rene da vivente Rigetto acuto ANTICORPO-MEDIATO F/F 2/43 (4.6%) F/M 6/116 (5.1%) M/F 10/40 (25%) M/M 3/40 (7.5%) MARITI/F -Trattamento con Eculizumab (2) -Trattamento con Bortezomib (1) -Plasmaferesi e Ig CMV-spefiche (6) -9 casi induzione/trattamento con timoglobuline

43 Il genere nel trapianto di rene da donatore vivente Non influisce sulla sopravvivenza del graft L incidenza di rigetto acuto nelle donne è significativamente maggiore quando il loro donatore è il marito Tali episodi di rigetto sono più frequentemente anticorpomediati Il monitoraggio ed il trattamento dei rigetti acuti nelle donne che ricevono dal marito deve essere più aggressivo e precoce, in modo da non influire negativamente sulla funzionalità renale a distanza

44 Conclusioni La letteratura riguardante la medicina di genere in riferimento al trapianto è caratterizzata dall esistenza di dati ancora limitati ed in alcuni casi anche contraddittori. Differenze legate al genere riguardano, prima di tutto, l accesso al trapianto, dove la donna è spesso sfavorita Per quanto attiene alla donazione da donatore vivente, vi sono spesso delle differenze più frequentemente a vantaggio dell uomo. Nell era della moderna immunosuppressione il mismatch per il sesso (da uomo a donna) non appare incidere in maniera critica sui risultati Al contrario, attraverso la gravidanza la donna può immunizzarsi nei confronti degli antigeni HLA è diventare un soggetto di più difficile trapiantabilità e con esito del trapianto meno favorevole

45 Gender in transplantation surgery