Aminoacidi come precursori di amine con funzione regolativa

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "Aminoacidi come precursori di amine con funzione regolativa"

Luigi Gentili
4 anni fa
Visualizzazioni

1 Aminoacidi come precursori di amine con funzione regolativa Dalla decarbossilazione di alcuni amminoacidi si ottengono importanti amine biologiche Decarbossilazione dell ISTIDINA ISTIDINA DECARBOSSILASI (PLP-dipendente) CO 2 Mediatore dell infiammazione e delle reazioni allergiche Decarbossilazione del TRIPTOFANO Idrossilazione in C-5 Monoossigenasi CO 2 PLP SEROTONINA (neurotrasmettitore)

Idrossilazione in C-3 Monoossigenasi MELANINE DOPA CO 2 Decarbossilasi-PLP

2 Metabolismo della FENILALANINA COO - H- H 3 + Idrossilazione in C-4 Monoossigenasi HO TIROSINA COO - H- H 3 + Vari altri derivati Idrossilazione in C-3 Monoossigenasi MELANINE DOPA CO 2 Decarbossilasi-PLP ADRENALINA transmetilazione NORADRENALINA Idrossilazione sul C-β (Ascorbatodipendente) DOPAMINA

3 L ARGININA è precursore dell OSSIDO NITRICO >> N=0 Radicale libero instabile e gassoso dell azoto Molto reattivo, in soluzione acquosa esiste per pochi secondi: forma nitriti e nitrati con l H 2 O. È Potenzialmente tossico ma anche importante dal punto di vista fisiologico Nei mammiferi la OSSIDO NITRICO SINTASI (NOS) produce N=O e citrullina a partire da Arginina e O 2 Cofattori della NOS: NADPH; FAD, FMN, EME, tetraidrobiopterina BH 4

4 È un dimero costituito da 2 subunità: OSSIGENASI E REDUTTASI Contiene un gruppo EME, Zn 2+ e tetraidrobiopterina (H 4 B) Contiene FMN, FAD e NADPH Dominio che serve per interagire con altre proteine La CALMODULINA (piccola proteina legante il calcio fa da ponte fra le due subunità attivandole

Esistono 3 isoforme della NOS che controllano diversi processi fisiologici: 1) nnos (NOS neuronale o NOS I) Ca 2+ -dipendente costitutiva (cervello, muscolo) 2) inos (NOS inducibile o NOS II) Ca 2+

5 Esistono 3 isoforme della NOS che controllano diversi processi fisiologici: 1) nnos (NOS neuronale o NOS I) Ca 2+ -dipendente costitutiva (cervello, muscolo) 2) inos (NOS inducibile o NOS II) Ca 2+ -indipendente, espressa ad alti livelli solo per induzione da parte di citochine e altri agenti infiammatori (macrofagi) 3) enos (NOS endoteliale o NOS III) Ca 2+ -dipendente costitutiva, (cellule endoteliali) Gran parte delle proprietà dell NO dipendono dalla sua capacità di legare e attivare la GUANILATO CICLASI, enzima citosolico che produce cgmp (2 messaggero intracellulare di molte cascate di trasduzione del segnale)

NOSI SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO (nnos) L NO è mediatore della forza contrattile, causa rilassamento MUSCOLO SCHELETRICO NO Guanilato ciclasi cgmp PKG (protein chinasi G) Vescicole di

6 NOSI SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO (nnos) L NO è mediatore della forza contrattile, causa rilassamento MUSCOLO SCHELETRICO NO Guanilato ciclasi cgmp PKG (protein chinasi G) Vescicole di neurotrasmettitori eccitatori (glutammato, o noradrenalina) che stimolano il neurone post-sinaptico + + L NO funziona da neurotrasmettitore implicato nella segnalazione neuronale, percezione del dolore, apprendimento, memoria, neurotossicità, controllo periferico del sistema gastrointestinale, urogenitale e polmonare + + [NO] = picomoli/litro Attivata dall ingresso del calcio nella cellula

7 NOSII [NO] = nanomoli/litro Neutrofili, macrofagi, astrociti, epatociti Risposta immunitaria, Indotta da citochine e endotossine infiammazione acuta e cronica E attivata dal legame con la calmodulina indipendentemente dal calcio L NO funge da citotossina nei confronti dei patogeni fagocitati da neutrofili e macrofagi: parassiti, batteri, micobatteri, funghi..cellule tumorali Reagisce con le emo-proteine dei patogeni (citocromi, proteine Fe-S, aconitasi ); Reagisce con residui di tirosina e cisteina provocando ossidazione e nitrosilazione delle proteine dei patogeni. Interagisce con l anione superossido ( O 2- ) formando l anione perossinitrito (ONOO - ) che altera il DNA dei patogeni NOSIII Cellule endoteliali, cardiomiociti Vasodilatazione, funzioni antitrombotiche, antinfiammatorie, antiaggregante piastrinico e leucocitario Nello SHOCK SETTICO un eccessiva produzione di NO provoca una caduta della pressione arteriosa per intensa vasodilatazione e conseguente anossia dei tessuti, che ha effetti nefasti

8 Proteine cellulari RUOLO CENTRALE DEL FEGATO E DELLE TRANSAMINASI EPATICHE NEL METABOLISMO DEGLI AMMINOACIDI Transaminazione Transaminazione Deaminazione ossidativa

Trasformato in glutammina Nei mammiferi, quando è necessario eliminare l azoto in eccesso

9 Proteine cellulari Tessuti extraepatici NH 3, ATP TRANSAMINASIONE Glutammato Disponibili per il metabolismo ossidativo. Trasformato in glutammina Nei mammiferi, quando è necessario eliminare l azoto in eccesso dall organismo, viene prodotta glutammina a partire dal glutammato. La Glutammina trasporta azoto nel sangue dai tessuti extraepatici al fegato. P i

10 La glutammina raggiunge il fegato, all interno dei mitocondri la GLUTAMMINASI elimina azoto dalla catena laterale della glutammina sottoforma di NH 4+. Una reazione simile coinvolge l asparagina mediante l ASPARAGINASI Glutamminasi (mitocondrioepatociti) Glutammina Escrezione dell azoto in eccesso Glutammato DEVE RILASCIARE IL GRUPPO ALFA-AMMINICO. Va incontro ad una DEAMINAZIONE OSSIDATIVA.

11 La GLUTAMMATO DEIDROGENASI catalizza la Deaminazione ossidativa del glutammato in α-chetoglutarato e ammoniaca. H 2 Ṅ. Glutamato Glutammato Intermedio imminico α-chetoglutarato H 2 O NH 4 + Urea α-chetoglutarato Ciclo di KREBS

12 Ciclo alanina/glucosio: coinvolge fegato e muscolo Avviene quando viene meno la disponibilità di glicogeno, e di glucosio per le cellule muscolari. I miociti degradano le proprie proteine liberando amminoacidi ramificati che mettono a disposizione gruppi amminici e scheletri carboniosi. Deamminazione ossidativa gluconeogenesi glicolisi transamminazione Proteine muscolari α-chetoglutarato Ciclo dell urea

13 IL CICLO DELL UREA IL CICLO DELL UREA (o dell ORNITINA) avviene negli EPATOCITI, in parte dentro il mitocondrio, in parte nel citosol + 2ATP

Nel mitocondrio il bicarbonato reagisce con l ATP in una reazione catalizzata dalla CARBAMMILFOSFATO SINTETASI 1 Sono consumate due molecole di ATP 2) L ammoniaca rimpiazza il gruppo fosfato e si

14 Nel mitocondrio il bicarbonato reagisce con l ATP in una reazione catalizzata dalla CARBAMMILFOSFATO SINTETASI 1 Sono consumate due molecole di ATP 2) L ammoniaca rimpiazza il gruppo fosfato e si forma carbammato 1) Si forma carbossifosfato 3) Il carbammato viene fosforilato per formare CARBAMMILFOSFATO D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt, Fondamenti di biochimica, Zanichelli editore D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt, Fondamenti di biochimica, Zanichelli editore 2017

Nel mitocondrio il carbammilfosfato reagisce con l ornitina per formare citrullina in presenza di ORNITINA TRANSCARBAMMILASI La citrullina esce

15 Nel mitocondrio il carbammilfosfato reagisce con l ornitina per formare citrullina in presenza di ORNITINA TRANSCARBAMMILASI La citrullina esce dal mitocondrio e nel citosol si combina con 1 ATP per formare l intermedio citrullil-amp. La reazione è catalizzata dall ARGININOSUCCINATO SINTETASI

16 Ossalacetato + glutammato Aspartato ammino-transferasi aspartato + α-chetoglutarato mitocondrio La citrullina condensa con l aspartato a dare argininosuccinato D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt, FONDAMENTI DI BIOCHIMICA 2/E, Zanichelli Editore S.p.A. Copyright 2007

17 ARGININO-SUCCINATO L ARGINATO SUCCINATO LIASI scinde l argininosuccinato e libera arginina e fumarato Arginina Fumarato

Si riforma ornitina che rientra nel mitocondrio dove può ricominciare un successivo ciclo Un atomo di azoto dell urea proviene dall ammoniaca incorporata nel carbammilfosfato, l

18 Si riforma ornitina che rientra nel mitocondrio dove può ricominciare un successivo ciclo Un atomo di azoto dell urea proviene dall ammoniaca incorporata nel carbammilfosfato, l altro atomo di azoto proviene dall aspartato. L atomo di carbonio proviene dal bicarbonato. L ARGINASI scinde per idrolisi il gruppo guanidio dell arginina rilasciando UREA Arginina

19 Il fumarato prodotto nel citosol può essere convertito in malato dalla FUMARASI CITOSOLICA Il malato può essere convertito in ossalacetato dalla MALATO DEIDROGENASI CITOSOLICA Nel citosol GLUCONEOGENESI Ciclo dell UREA Fuoriesce dal mitocondrio. Può rientrare direttamente nel mitocondrio dove verrà indirizzato al ciclo di KREBS: è ossidato a ossalacetato Transamminazione ASPARTATO

20 Si crea un ciclo associato al ciclo dell urea, in cui dal fumarato ottenuto attraverso il ciclo dell urea si rigenera l aspartato che serve per produrre argininosuccinato transamminazione Ossalacetato

Documenti analoghi

FONTI DI AMMINOACIDI: PROTEINE ASSUNTE CON GLI ALIMENTI PROTEINE ENDOGENE (TURNOVER) BIOSINTESI

FONTI DI AMMINOACIDI: PROTEINE ASSUNTE CON GLI ALIMENTI PROTEINE ENDOGENE (TURNOVER) BIOSINTESI ZIMOGENI ATTIVATI NEL LUME INTESTINALE DURANTE LA DIGESTIONE DELLE PROTEINE ESOGENE Tripsina, chimotripsina,