MELANOMA: PERCORSO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO

Transcript

1 MELANOMA: PERCORSO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO Protocollo preparato con la collaborazione, per la parte di competenza, delle Unità Operative del Gruppo Multidisciplinare sul Melanoma, ASST Spedali Civili di Brescia Anatomia e Istologia Patologica Chirurgia Generale 2 Chirurgia Generale 3 Chirurgia Plastica Dermatologia Immunologia Clinica Istituto del Radio Laboratorio analisi chimico cliniche Medicina Nucleare Oncologia Medica Otorinolaringoiatria 1 Radiologia 2 Radiologia Aggiornamento a seguito della pubblicazione 8^ edizione AJCC (American Joint Committee on Cancer) Il presente documento ha come obiettivo quello di identificare il percorso diagnostico terapeutico integrato del paziente affetto da melanoma: un team di esperti nell ambito di diverse discipline pone a disposizione del paziente la propria competenza al fine di poter consentire di accedere ad un percorso, dalla diagnosi alla terapia, dalla prevenzione alla cura ed al follow-up del melanoma. Il percorso, avvalendosi di più figure di specialisti, risulta quindi personalizzato e ritagliato sulle caratteristiche del singolo soggetto. Nel Gruppo Multidisciplinare sono previste competenze specifiche ed uniformità operativa in conformità a linee guida nazionali ed internazionali che consentono unitarietà di indirizzi diagnostici, terapeutici, di follow-up. È prevista un attività lavorativa per processi coerente all esigenza della malattia: l obiettivo è l attuazione d interventi diagnostico-terapeutici che possono risultare efficaci nel controllo della malattia, garantendo, all interno dell Azienda, un assistenza qualificata al paziente.

2 1. Epidemiologia Il melanoma cutaneo è un tumore maligno che origina dai melanociti della cute e delle mucose o, molto più raramente, dai melanociti posti in sedi extra-cutanee (occhio, orecchio interno, meningi ecc.). L'incidenza del melanoma è in rapido aumento (più velocemente rispetto a ogni altra neoplasia). Colpisce prevalentemente soggetti di razza bianca, con uguale distribuzione nei due sessi ed è rarissimo prima della pubertà. Da quanto si evince dal registro tumori in Italia (AIRTUM), ad oggi, il melanoma rappresenta la seconda neoplasia per incidenza nel sesso maschile e la terza nel sesso femminile prima dei 50 anni di età. Per dettagli si rimanda 2. Prevenzione primaria e secondaria del melanoma Negli ultimi anni il melanoma cutaneo ha avuto un notevole aumento d incidenza anche nel nostro paese. Questo tumore è caratterizzato da una fase in cui non presenta una grande aggressività biologica. La fase di prevenzione è di competenza del dermatologo specialista in patologia pigmentaria, prendendo in considerazione i fattori di rischio per lo sviluppo del melanoma (fattori di rischio legati all ospite e all'ambiente). La conoscenza della morfologia clinica che caratterizza questa fase permette di giungere a una diagnosi precoce e, con un semplice intervento chirurgico, a salvare la vita del paziente. Si riconoscono fattori di rischio legati all'ospite e fattori di rischio legati all'ambiente. Fattori di rischio legati all'ospite 1. Presenza di una predisposizione familiare: il melanoma familiare costituisce il 10% circa di tutti i melanomi; 2. Presenza di un elevato numero di nevi (superiore a 50) e di nevi congeniti: la percentuale di melanoma che insorge su un nevo preesistente varia dal 20 all'80%, secondo le casistiche. Il melanoma può insorgere su un nevo melanocitico acquisito o congenito o in contiguità con esso; 3. Presenza di nevi clinicamente atipici (denominati in passato "displastici"); 4. Presenza di un fenotipo a pelle chiara, con occhi e capelli chiari. Fattori di rischio legati all'ambiente L'importanza del sole come fattore di rischio per lo sviluppo del melanoma è ancora oggetto di discussione. Recenti dati epidemiologici hanno evidenziato come il fattore di rischio sia rappresentato non dalla fotoesposizione cronica ai raggi ultravioletti, ma dalle ustioni solari avvenute in età giovanile, specie in soggetti con pelle chiara che si scotta facilmente e si abbronza con molta difficoltà. Non esiste pertanto una proibizione assoluta alla fotoesposizione, ma il consiglio è di prendere il sole, fin dall'età infantile in maniera moderata, evitando gli eccessi e le ustioni ad essa conseguenti. La vita all aria aperta è riportata invece essere un fattore protettivo perché comporta una riduzione del rischio d insorgenza del tumore. 3. La diagnosi clinica La diagnostica delle lesioni sospette cutanee viene svolta presso Dermatologia Oncologica Preventiva, Unità Funzionale Interdipartimentale Melanoma. Dal punto di vista preventivo e per una corretta diagnosi clinica di sospetta lesione cutanea atipica è necessario visitare la cute e le mucose visibili. Le caratteristiche semeiologiche che permettono il sospetto diagnostico di melanoma sono riassunte nella formula dell'abcde:

3 A= ASIMMETRIA B= BORDI C= COLORE D= DIMENSIONI E= EVOLUZIONE L'attento esame obiettivo di una lesione pigmentata, da parte di un clinico esperto, rimane a tutt'oggi il passaggio fondamentale che consente clinicamente di porre diagnosi di melanoma. In questi ultimi anni si stanno sviluppando tecnologie tendenti a migliorare l'accuratezza diagnostica del clinico tra cui la dermatoscopia, o di videodermatoscopia. Sono stati così identificati dei criteri morfologici complessi che permettono di riconoscere le neoformazioni melanocitarie da quelle di altra natura. Si cerca, inoltre, di identificare criteri che permettano di distinguere le lesioni benigne da quelle maligne. L epiluminescenza è un esame strumentale non invasivo della superficie cutanea in grado di evidenziare strutture epidermiche e dermiche non apprezzabili ad occhio nudo. La metodica maggiormente utilizzata è l osservazione digitale in epiluminescenza con archiviazione delle immagini e consiste nell'utilizzo di un mezzo interposto tra aria e cute, generalmente gel od olio, al fine di rendere traslucido lo strato corneo ed osservare pattern sottocutanei che corrispondono a precisi corrispettivi istologici. È tuttavia importante ricordare che la metodica strumentale diagnostica deve essere sempre integrata dall anamnesi e dall indicazione particolareggiata delle caratteristiche cliniche delle lesioni pigmentate. È indispensabile sottolineare che la diagnosi dermoscopica è utile a complemento dell inquadramento clinico, ma che sia pur sempre una diagnosi sospetta che deve essere confermata nel dubbio di atipica dall osservazione istopatologica dopo asportazione completa della lesione. 4. La diagnosi istopatologica e molecolare Vengono definiti i caratteri morfologici, istopatologici e molecolari che definiscono i momenti differenti di progressione tumorale: l analisi viene svolta presso U.O. di Anatomia Patologica. Il tessuto asportato dubbio per essere compatibile con melanoma viene valutato per confermare l eventuale malignità della lesione. Parametri essenziali dal punto di vista sia stadiativo che prognostico sono: - indice di Breslow: indica lo spessore della lesione neoplastica - ulcerazione: indipendente dal sanguinamento clinico è un parametro patologico - indice mitotico: valutato sulla componente invasiva assume un ruolo prognostico in tutte le categorie di spessore - regressione: parte della neoplasia regredita ad opera del sistema immunitario - infiltrato infiammatorio: presenza di elementi del sistema immunitario infiltranti la neoplasia - satellitosi: nidi di cellule tumorali a distanza dal tumore primitivo Nel corso degli ultimi anni sono state identificate numerose mutazioni presenti nel genoma dei melanoma, implicate nel processo di trasformazione neoplastica, proliferazione e sopravvivenza cellulare. Circa il 50% dei melanomi presenta mutazioni a carico del gene BRAF, che codifica per una serina-treonina chinasi. La recente caratterizzazione molecolare del melanoma e l evidenza dell impatto della terapia a bersaglio nella malattia BRAF mutata ha condotto alla necessità di effettuare, a completamento della valutazione istologica, la valutazione molecolare. In prima

4 istanza l analisi mutazionale di BRAF è sempre raccomandata nei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico (stadio IIIC inoperabile o IV). Nei pazienti in stadio III inoperabile o IV in cui è assente la mutazione di BRAF può essere indicata la ricerca della mutazione di altri geni, quali NRAS o c-kit. La recente evidenza dell efficacia terapeutica dei farmaci inibitori di BRAF e MEK nell ambito della malattia in stadio III operata ha condotto a considerare la caratterizzazione molecolare anche in questo sottogruppo di pazienti. 5. La stadiazione sulla base dell'american Joint Committee on Cancer (AJCC) L'American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha stabilito il sistema di staging ufficiale sul melanoma (TNM). Dal 1 gennaio 2018 è entrata in vigore la nuova stadiazione AJCC (per i dettagli si rimanda a: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer; 2017; La stadiazione e la valutazione del paziente con melanoma ha la finalità di: - selezionare una scelta terapeutica; - pianificare un follow-up; - stabilire la prognosi. Nella stadiazione si riconoscono 3 categorie inerenti: - la neoplasia primitiva (T) - i linfonodi locoregionali (N) - metastasi a distanza (M) La determinazione dello stadio richiede l effettuazione di indagini strumentali tra cui si annoverano: - Radiografia (RX) del torace: al fine di valutare l eventuale estensione metastatica polmonare - Ecografia dei linfonodi locoregionali: al fine di valutare l estensione di malattia neoplastica nei linfonodi locoregionali - Ecografia addome: al fine di valutare organi addominali con particolare attenzione al fegato - Tomografia assiale compiuterizzata (TAC) di cervello, torace, addome: utilizzata nella stadiazione di melanomi ad alto rischio (ad esempio nei melanomi spessi). - Risonanza magnetica nucleare (RMN): esame spesso di secondo livello per lo studio di organi quali cervello e fegato. - Tomografia ad emissione di positroni (PET): esame generalmente di secondo livello che rivela la presenza di lesioni metabolicamente attive captanti molecole radioattive 6. Protocollo terapeutico della malattia localizzata 6.1 Terapia chirurgica La terapia chirurgica è il trattamento di scelta del melanoma, che ancora non abbia superato le barriere regionali. Il percorso chirurgico coinvolge, a seconda della sede d esordio, diverse U.O.

5 quali Dermatologia, Chirurgia Generale 2, Chirurgia Generale 3, Chirurgia Plastica, Otorinolaringoiatria La terapia chirurgica del melanoma primario Si riportano brevemente le "semplici ma necessarie raccomandazioni" riportate in letteratura in "Linee guida per il trattamento del melanoma cutaneo primitivo che non ha evidenza clinicoistologica di malattia regionale o metastatica" da una task force di riconosciuti esperti sul melanoma e di seguito schematizzate: 1. ogni lesione pigmentata sospetta deve essere asportata ai fini diagnostici (ogni volta che sia possibile) 2. l espletamento di biopsia incisionale, cioè l asportazione di una parte della lesione a scopo diagnostica, deve essere limitata ai seguenti casi: a. alla presenza di lesioni ampie b. sedi impraticabili dal punto di vista chirurgico (ad es. volto, subungueale, nevi congeniti giganti, mucose, ecc) c. quando la biopsia escissionale comporterebbe interventi complessi e demolitivi. 3. non si deve impiegare ai fini diagnostici, sul tumore primitivo, l'esame citologico di fine needle aspirazione; 4. essendo la diagnosi di melanoma è spesso difficile, sia clinicamente sia istologicamente, la "task force" raccomanda che l'interpretazione istologica di ogni lesione sospetta venga espletata da patologi esperti nella diagnosi di lesioni pigmentate. L'intervento da eseguire per ogni lesione clinicamente dubbia o sospetta per essere melanoma, è pertanto l'escissione in toto della neoformazione con un margine di tessuto non eccedente i 3 mm (BIOPSIA ESCISSIONALE). Se il patologo, con il quale il clinico dovrebbe mantenere una stretta comunicazione informativa, conferma la diagnosi di melanoma, deve essere eseguito l'intervento di "radicalizzazione". Margini di resezione chirurgica, previsti per il melanoma confermato istologicamente, si determinano dopo aver valutato i margini liberi dal tumore riportati dall istologo sul referto e in base alle caratteristiche istologiche del melanoma stesso, a cui corrisponde un preciso stadio pt (in base a spessore in mm secondo Breslow, presenza/assenza di ulcerazione). Margini di allargamento raccomandati sono pari a: - Nel Melanoma in situ: 5 mm - Nel melanoma con spessore fino a 2 mm: 1 cm - Nel melanoma con spessore oltre i 2 mm: 2 cm Può essere giustificato un escissione con margini meno estesi in caso di grave compromissione estetico-funzionale, sottoponendo il paziente ad uno stretto monitoraggio post-chirurgico Terapia chirurgica dei linfonodi La biopsia del linfonodo sentinella è un momento fondamentale della stadiazione del melanoma. L'obiettivo della biopsia del linfonodo sentinella è determinare lo stadio istologico del bacino linfonodale di competenza di una specifica sede anatomica, in cui è stato diagnosticato il melanoma. La percentuale di positività del linfonodo sentinella è proporzionale ad alcuni aspetti prognostici del melanoma primitivo tra cui ad esempio spessore, ulcerazione.

6 L indicazione all effettuazione della biopsia del linfonodo sentinella è subordinata alle caratteristiche istopatologiche della lesione primitiva asportata, all effettuazione di esami stadiativi strumentali (tra cui ad esempio TC stadiazione encefalo-torace-addome ed ecografia delle stazioni linfonodali) ed a una attenta valutazione in merito all anamnesi del paziente, considerando le eventuali copatologie di accompagnamento. In presenza di una positività del linfonodo sentinella (LS) alla valutazione istopatologica, la dissezione linfonodale di completamento può essere presa in considerazione come opzione di prima intenzione, dopo concertazione multidisciplinare e condivisione della scelta terapeutica con il paziente. A seguito del completamento del tempo chirurgico viene effettuata una valutazione da parte dell oncologo di riferimento per valutare se esista l indicazione ad eseguire una terapia oncologica. 6.2 Terapia adiuvante A seguito della diagnosi di melanoma radicalmente operato (in stadio II-III) e dopo caratterizzazione molecolare della neoplasia, previa condivisione multidisciplinare, il paziente verrà valutato presso U.O. Oncologia Medica, al fine di esplorare l indicazione a terapia medica adiuvante. La selezione del tipo di trattamento sarà subordinata allo stadio, alla caratterizzazione molecolare e alle eventuali copatologie del paziente. 7. Protocollo terapeutico della malattia metastatica Il trattamento della malattia in fase metastatica prevede sia approcci sistemici farmacologici, che approcci ad intento loco-regionale, finalizzati a controllare la neoplasia in particolari sedi metastatiche. In merito alla terapia farmacologica, presso U.O. Oncologia Medica, sono disponibili i trattamenti più innovativi in termini di approccio a bersaglio molecolare nella malattia metastatica BRAF mutata che agenti immunoterapici di nuova generazione, oltre alla disponibilità di trials clinici sperimentali finalizzati ad offrire ai pazienti la possibilità di poter accedere a strategie terapeutiche più innovative e non ancora disponili nell ambito della pratica clinica quotidiana. In merito agli approcci locoregionali, il percorso individualizzato di ogni paziente contempla la possibilità di integrare trattamenti finalizzati al controllo locale di malattia. Tra questi si annoverano la radioterapia, la chirurgia o terapie locali, quali ad esempio elettrochemioterapia disponibile presso U.O. Chirurgia Plastica. Il follow-up clinico-strumentale Viene previsto il follow-up clinico strumentale in base allo stadio TNM di malattia. Si rimanda alle linee guida per follow-up stadio-specifico. Le linee guida, alle quali si rimanda per la consultazione ai link sotto menzionati. È possibile consultare le linee guida ufficiali sui rispettivi siti web: - Linee guida regionali: Rete Oncologica Lombarda (ROL) - Linee guida nazionali: Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) - Linee guida europee: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) - Linee guida internazionali: National Comprehensive Cancer Network (NCCN)