Progressive axonal polyneuropathy in a mitochondrial disorder: an uncommon association with familial amyloid neuropathy

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Battistina Ferri
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1 7 Giornata dello Specializzando in Neurologia Progressive axonal polyneuropathy in a mitochondrial disorder: an uncommon association with familial amyloid neuropathy Marco Luigetti MD PhD 1, Francesco Barbato MD 1, Guido Primiano MD 2, Giulia Bisogni MD 3, Cristina Cuccagna MD 1, Daniela Bernardo MD 3, Mario Sabatelli MD 3, Serenella Servidei MD 2. 1 UOC Neurologia, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli; Institute of Neurology, Catholic University of Sacred Heart Rome, Italy 2 UOC Neurofisiopatologia, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli; Institute of Neurology, Catholic University of Sacred Heart Rome, Italy 3 Centro Clinico Nemo Adulti; Institute of Neurology, Catholic University of Sacred Heart Rome, Italy Francesco Barbato

Presentazione del caso Una persona di 67 anni giungeva alla nostra osservazione per una «sensazione», esordita circa 3 anni prima, di intorpidimento e di formicolii agli arti

2 Presentazione del caso Una persona di 67 anni giungeva alla nostra osservazione per una «sensazione», esordita circa 3 anni prima, di intorpidimento e di formicolii agli arti inferiori associata a difficoltà nella deambulazione, ed intolleranza all'esercizio fisico. In anamnesi riferiva anche un precedente I.C di stenosi lombare (circa 7 anni prima)

3 Presentazione del caso L'esame obiettivo neurologico rivelava una deambulazione steppante, ptosi bilaterale, deficit segmentali di forza del T.A e dell ELA 2 a sinistra e 4 a destra (considerando la scala MRC). ROT ipoelicitabili agli arti inferiori con ipoestesia a calza.

4 Presentazione del caso : indagini Ricoverato in reparto. Gli esami di laboratorio risultavano sostanzialmente nei limiti della norma. Studi di conduzione del nervo indicavano una polineuropatia assonale (tabella). L'elettromiografia ad ago mostrava in tutti e quattro gli arti un pattern neurogenico cronico con PUM ad alta ampiezza e reclutamento precoce. La RM encefalo con contrasto e la RM con spettroscopia non avevano individuato reperti specifici mentre la RM del muscolo mostrava una sostituzione adiposa sia nei muscoli prossimali che distali degli arti inferiori.

5 Presentazione del caso : indagini Sospettando un disturbo metabolico veniva eseguito un test da sforzo con dosaggio dell acido lattico prima e dopo l esercizio : - Dosaggio acido lattico al basale : 1,5 meq/l - Dosaggio acido lattico dopo sforzo : 6,6 meq/l

Presentazione del caso : indagini Biopsia muscolare Risultati istologici e istochimici nella biopsia muscolare: Lo studio di SDH-istochimica (a) mostrava una proliferazione mitocondriale con alcune

6 Presentazione del caso : indagini Biopsia muscolare Risultati istologici e istochimici nella biopsia muscolare: Lo studio di SDH-istochimica (a) mostrava una proliferazione mitocondriale con alcune fibre blu- ragged che apparivano pallide con la colorazione citocromo c ossidasi (COX) (b); Con ematossilina ed eosina (c) si evidenziavano lievi alterazioni miopatiche e fibre atrofiche-angolate sparse; Con oil red O (d) un accumulo di lipidi nelle fibre red ragged.

7 Presentazione del caso : indagini Ulteriori indagini. La valutazione cardiologica con ecocardiogramma e risonanza magnetica documentava una cardiomiopatia ipertrofica (figura a lato) La valutazione audiologica indicava una sordità neurosensoriale bilaterale. Diagnosi iniziale: disturbo mitocondriale con coinvolgimento multisistemico. La PCR ha confermato la presenza di multiple delezioni del DNA mitocondriale.

8 fase di follow up Dopo un anno il paziente peggiorò marcatamente. L esame obiettivo neurologico documentava una deambulazione limitata per pochi metri con supporto bilaterale, ptosi bilaterale, compromissione della forza degli arti inferiori ( 0-1 nei muscoli distali e 4 in quelli prossimali) e degli arti superiori (3 nei muscoli distali e 4 in quelli prossimali). ROT ipoevocabili negli arti superiori, assenti agli arti inferiori. Ipoestesia a distribuzione tipo calza e guanto.

9 Presentazione del caso : indagini Veniva eseguita pertanto una elettromiografia con il riscontro di un netto peggioramento della polineuropatia (tabella a lato). Nel sospetto di una sovrapposizione con una neuropatia infiammatoria il paziente si sottopose ad una puntura lombare, negativa per alterazioni degne di nota, e ad un ciclo ad alto dosaggio di IVIg senza beneficio clinico.

Presentazione del caso : indagini Biopsia del nervo surale La colorazione con HE documentava una completa perdita di fibre nervose; materiale proteinaceo eosinofilo, che suggeriva la deposizione di

10 Presentazione del caso : indagini Biopsia del nervo surale La colorazione con HE documentava una completa perdita di fibre nervose; materiale proteinaceo eosinofilo, che suggeriva la deposizione di amiloide, era presente in un singolo fascicolo. La colorazione con rosso Congo confermava una presenza diffusa di amiloide. L immunofluorescenza diretta utilizzando sieri anti-lambda e anti-kappa a catena leggera ed anticorpi anti-ttr risultarono indicativi di una neuropatia amiloide TTR (Figura 3 a-d). L'immunofissazione S/U risultava negativa e la scintigrafia miocardica con non rilevava deposizione di amiloide Diagnosi finale: disturbo mitocondriale con coinvolgimento multisistemico e TTR-FAP Figura 3 a-f. Biopsia del nervo surale. La colorazione con HE ha mostrato una grave perdita di fibre mielinizzate (un ingrandimento originale 100X) e la deposizione di materiale proteinoaceo eosinofilo attorno a un singolo recipiente endoneurale (d, ingrandimento originale 200X). La colorazione rosso Congo confermava la presenza di amiloide nell'endonevrio e attorno al vaso endoneurale (be ede, ingrandimento originale 200X). L'immunoistochimica con anticorpi anti-ttr ha rivelato una forte immunoreattività (c ed f, ingrandimento originale 200X).

11 Considerazioni L'insorgenza e le caratteristiche del coinvolgimento dei nervi periferici variano considerevolmente tra le varie sindromi e il background genetico. Il coinvolgimento dei nervi periferici lo ritroviamo in una varietà di difetti del DNA nucleare (ad es. disordini correlati a TYMP, MPV17 e POLG), ma anche di specifiche mutazioni puntiformi del DNA mitocondriale (egm8993t G-> C e m.3243a- > G). La neuropatia è generalmente asintomatica e con un coinvolgimento predominante delle fibre sensoriali. Le caratteristiche della polineuropatia nella amiloidosi-ttr possono variare in base all'area geografica. Nelle aree endemiche il quadro classico della mutazione p.val30met, che causa il comune '' fenotipo portoghese '', è caratterizzato da una neuropatia lunghezza dipendente con esordio precoce (dalla terza alla quarta decade) che interessa prevalentemente le piccole fibre. Con il progredire della malattia possiamo trovarci di fronte ad una polineuropatia sensomotoria con coinvolgimento autonomo (impotenza, sintomi gastrointestinali, ipotensione posturale e disfunzione della vescica). Tuttavia, in aree non endemiche molti pazienti presentano una FAP a insorgenza tardiva e la loro polineuropatia progredisce lentamente, spesso con interessamento cardiaco, ma con meno disfunzione autonomica L'analisi sequenziale del gene TTR ha confermato la presenza di mutazione P.Phe64Leu. L'aspirazione del grasso addominale ha anche confermato la presenza di amiloide.

12 Conclusioni Anche nell era della diagnostica genetica l approccio clinico dovrebbe orientare il percorso diagnostico. L amiloidosi TTR-correlata è spesso non diagnosticata a favore di altre patologie più comuni e/o trattabili. Una polineuropatia assonale a carattere progressivo dovrebbe essere sempre studiata con test rivolti ad escludere una amiloidosi, anche in pazienti affetti da altre malattie rare e/o multisistemiche. L evenienza che due malattie rare si presentino nello stesso paziente è una condizione improbabile ma non impossibile

13 Conclusioni

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