NEW LETTER N.9 Anno Caro Socio,

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1 NEW LETTER N.9 Anno Clinical Rounds - Congresso Nazionale SINP Commento articolo scientifico Caro Socio, Nelle date del 13 e 15 luglio u.s. si è svolta a Palermo e Catania, rispettivamente, la 1^ edizione dei Clinical Rounds in Neurologia Pediatrica organizzata dalla SINP. I due incontri sono stati l occasione per presentare e discutere casi clinici di particolare interesse in ambito epilettologico. Il Professor Roberto Horacio Caraballo ha tenuto due lectures sulle epilessie farmacoresistenti e discusso con i partecipanti gli aspetti peculiari di alcuni casi clinici. Per l edizione 2016 del Clinical Round in Neurologia Pediatrica, i coordinatori dei Gruppi di Studio SINP possono fare richiesta al Consiglio Direttivo SINP per proporre la propria candidatura nell organizzazione del prossimo incontro nazionale. Le candidature dovranno essere inviate al Consiglio Direttivo SINP (segreteriasinp@neurologiapediatrica.it) indicando data possibile dell evento, città, sede dell evento, eventuale presenza di ospiti stranieri entro il 20 Novembre Sul sito è consultabile la locandina del XLI Congresso Nazionale SINP che si terrà a Bologna dal 25 al 28 novembre Si ricorda che per i nuovi soci iscritti SINP under 35 anni la quota d'iscrizione alla Società varrà anche come quota di iscrizione al Congresso Nazionale per l'anno corrente. I nuovi iscritti potranno completare le pratiche societarie sul sito prima di procedere all iscrizione. Al fine di ottimizzare l organizzazione dell evento si richiede che i nuovi iscritti under 35 inoltrino la propria richiesta di iscrizione alla SINP e quindi al Congresso Nazionale 2015 entro e non oltre il 15 ottobre IL CONSIGLIO DIRETTIVO SINP

2 Diagnostic Approach in Infants and Children with Mitochondrial Diseases Ching-Shiang Chi Pediatrics and Neonatology 2015; 56: Nel lavoro presentato, l autore propone una revisione della letteratura sulla classificazione molecolare delle patologie mitocondriali e sulla presentazione fenotipica delle stesse, oltre a fornire un panoramica delle reazioni biochimiche di base e delle caratteristiche genetiche che le caratterizzano. Viene infine presentato un algoritmo diagnostico per identificare le patologie mitocondriali nei pazienti pediatrici con disturbi neurologici. Il termine Mitochondrial Disease (MDs) comprende un gruppo eterogeneo di malattie che interessano la produzione di energia cellulare e possono presentarsi in età prescolare con una frequenza di circa 1/ Possono esordire in qualsiasi età, con uno spettro di sintomi e segni a coinvolgimento multisitemico e, data l elevata vulnerabilità al deficit di ATP delle cellule ad alto fabbisogno energetico (neuroni, cellule della muscolatura scheletrica e cardiaca), l encefalopatia e la miopatia sono le caratteristiche cliniche spesso di primo piano nei vari fenotipi di malattia. Data la loro complessità clinica, biochimica, e genetica, le MDs rappresentano una sfida nell approccio diagnostico, soprattutto per i casi ad esordio pediatrico, che mostrano enormi variazioni fenotipiche. La produzione di energia nei mitocondri proviene dal metabolismo di glucosio e acidi grassi attraverso una serie di reazioni che coinvolge la catena respiratoria, un complesso sistema mitocondriale in cui la produzione di energia sotto forma di ATP, avviene attraverso la via della fosforilazione ossidativa. Il sistema della catena respiratoria si trova nella membrana interna mitocondriale e si compone di cinque complessi enzimatici (I-V), ubiquinone (o coenzima Q10), e citocromo c. Gli enzimi coinvolti nella produzione di energia attraverso la catena respiratoria mitocondriale sono codificati dal genoma mitocondriale e nucleare. Il duplice controllo genetico della catena respiratoria rappresenta una caratteristica unica dei mitocondri. Il metabolismo mitocondriale è quindi sotto il controllo non solo del DNAmitocondriale, ma anche del genoma nucleare, strettamente coordinati per garantire il corretto funzionamento del mitocondrio. Fino ad oggi, sono state identificate 1500 proteine mitocondriali codificate dal DNA nucleare.

3 Le mutazioni del DNA mitocondriale possono mostrare una eredità materna o mendeliana con modalità di trasmissione autosomica recessiva, autosomica dominante e X-linked. Recenti studi hanno dimostrato che circa il 10-15% di MDs è causato da mutazioni nel DNA mitocondriale e fino al 25% da mutazioni DNA nucleare. Le ultime risultano più frequenti nei bambini. Inoltre, sono stati identificati più di 200 geni codificati dal genoma nucleare implicati nelle MDs. Pertanto, la diagnosi genetica di MD nei neonati e nei bambini è un compito difficile a causa della eteroplasmia di mutazioni del DNA mitocondriale e il gran numero di geni nucleari coinvolti. Diversi studi sulle caratteristiche cliniche nei pazienti con MDs sostengono il motto "any tissue and any signs at any age ". Neonati e bambini con MDs tendono ad avere un esordio più acuto dei sintomi clinici e un decorso più rapido rispetto agli adulti, che tipicamente hanno una presentazione clinica lenta e progressiva. In generale, lo spettro clinico non è limitato al sistema neuromuscolare; infatti, una serie di organi possono presentare sintomi e segni, come cuore, occhi, orecchio, reni, ghiandole endocrine, fegato, midollo osseo e tratto gastrointestinale. In una casistica su 103 pazienti pediatrici descritta dall autore della review in uno studio precedente, la più comune manifestazione clinica è risultata essere a carico del sistema nervoso centrale (nel 90.3% dei casi). Il pattern di presentazioni era estremamente variabile comprendendo convulsioni, ritardo dello sviluppo, alterazioni dello stato di coscienza, ipotonia, spasticità, ritardo mentale, difficoltà nella suzione, movimenti involontari, cefalea, crisi di apnea, limitazione della motilità oculare estrinseca, tremore, distonia, morte improvvisa e/o sindrome da ipoventilazione. Nella casistica sono risultati frequenti modalità di presentazione i problemi oftalmologici (35,9%) e il ritardo di crescita (35,9%). I sintomi e i segni a carico del sistema oftalmico includevano ptosi, retinite pigmentosa, oftalmoplegia esterna, perdita della vista, nistagmo, exotropia, diploplia, difetti nel campo visivo, strabismo, opacità corneale e/o atrofia del nervo ottico. La quarta più comune caratteristica clinica era la disfunzione del sistema cardiovascolare (25,2%), con versamento pericardico, cardiomiopatia ipertrofica, aritmia, prolasso della valvola mitrale, ipertensione, e/o cardiomiopatia dilatativa. Esistono due principali modalità di presentazione clinica delle MDs: sindromica e non sindromica. I pazienti che presentano caratteristici fenotipi clinici riportati in letteratura sono classificati come affetti da una specifica sindrome mitocondriale tra cui la sindrome di Leigh (LS), la malattia di Alpers, la malattia mitocondriale letale infantile (LIMM), la sindrome di Pearson

4 (PS), l encefalomiopatia mitocondriale, gli episodi simil-ictus(melas), la neuropatia - atassia - retinite pigmentosa (NARP), l encefalomiopatia mitocondriale neuro-gastrointestinale(mngie), l oftalmoplegia cronica progressiva (CPEO), la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) e la sindrome di Barth (BTHS). Studi recentemente pubblicati dimostrano che i pazienti pediatrici con MD non sindromica non sono rari, con manifestazioni cliniche aspecifiche. Mentre le specifiche sindromi mitocondriali sono facili da diagnosticare vista la specificità fenotipica che caratterizza ognuna di loro, non lo è altrettanto la diagnosi di MD non sindromica durante la fase iniziale di decorso della malattia a causa della già descritta grande varietà di caratteristiche cliniche. Così, il follow-up clinico in questi pazienti riveste notevole importanza. Nel 2002, Wolf et al. hanno proposto un consensus sui criteri diagnostici per le malattie mitocondriali (MDC) in neonati e bambini che si compone di un sistema di punteggio basato su caratteristiche cliniche (sintomi muscolari, anomalie del sistema nervoso centrale e coinvolgimento multisistemico), anomalie metaboliche, di neuroimaging ed eventuale associazione di anomalie istologiche (4 punti), portando ad uno score massimo di 12 punti. Lo score permette di definire la MD come definita, probabile, possibile o improbabile. l MDC utilizzando la divisione dei criteri diagnostici in due sottoinsiemi: generale (clinica, metabolica, l'imaging) e biochimico, permette un critica e indipendente valutazione delle caratteristiche generali e dei risultati delle indagini biochimiche, prima di combinare i due, con il vantaggio di consentire una pre-classificazione dei pazienti prima di una eventuale biopsia muscolare. La mancanza di marker clinico patognomonico rende le indagini di laboratorio necessarie per confermare la diagnosi. Per le indagini di laboratorio di base, viene utilizzato il lattato nel sangue come marcatore biochimico di MD. In diagnosi differenziale tra le cause di acidosi lattica rientrano però il fisiologico esercizio anaerobico, le malattie sistemiche che aumentano i livelli di lattato nel sangue, le malattie cerebrali che aumentano livelli di lattato nel liquor, le malattie metaboliche. Inoltre il livello di lattato nel sangue non è sempre elevato in pazienti con MDs, quindi, valori normali dei suoi livelli sierici non permettono di escludere una patologia mitocondriale. Un challenge test del glucosio seguita da successivi dosaggi di lattato, è un metodo di screening migliore rispetto alla singola misurazione del lattato. L acidosi lattica può essere proporzionata o meno alla elevazione del piruvato in base alla presenza o no di un difetto biochimico nella catena di

5 ossidoriduzione. Se un difetto primario coinvolge la catena respiratoria, i valori di lattato saranno sproporzionatamente elevati e il rapporto lattato / piruvato sarà aumentato (> 25). Quando possibile dovrebbe essere misurata la concentrazione di lattato e piruvato nel liquor, utile da calcolare perché un elevato rapporto lattato/piruvato suggerisce la possibilità di un MD. Dal punto di vista delle neuroimmagini la risonanza magnetica cerebrale con spettroscopia è stata dimostrata utile sia nella diagnosi che nel follow-up delle patologie mitocondriali. La diagnosi di MDs è molto più difficile rispetto ad altre malattie, pertanto l'autore suggerisce un processo di valutazione per la diagnosi nella pratica clinica attraverso un algoritmo procedurale. La prima fase comprende una vasta gamma di indagini clinico/anamnestiche (storia familiare e individuale, esame neurologico, oculistico, otorinolaringoiatrico, endocrinologico, cardiologico, gastroenterologico, nefrologico, ematologico) associata ad importanti procedure strumentali di base quali le indagini biochimiche su siero e urina, e gli studi elettrofisiologici e di neuroimaging. Nella seconda fase, si passa alla identificazione di uno specifico fenotipo sindromico o non della MD. Quando la presentazione è suggestiva di una specifica sindrome mitocondriale, si ricercano le specifiche mutazioni a carico del DNA nucleare o mitocondriale. Quando il quadro clinico è suggestivo di una forma non sindromica ma i risultati biochimici sono altamente suggestivi di un MD, si può considerare di procedere con biopsie dei tessuti muscolari e/o con la misurazione dell attività enzimatica dei complessi della catena respiratoria. Se al termine del percorso descritto la diagnosi è ancora incerta e difficile, è necessario seguire il decorso delle manifestazioni cliniche di pazienti con un accurato follow-up neurologico e multidisciplinare.