Come monitorare la pratica clinica corrente e misurarne l'impatto sulla salute?

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1 Studi di Cagliari Come monitorare la pratica clinica corrente e misurarne l'impatto sulla salute? Potenzialità e limiti dei database amministrativi Cagliari, 8 Novembre 3013 Arianna Ghirardi Giovanni Corrao Dept of Statistics & Quantitative Methods Division of Biostatistics Epidemiology & Public Health

2 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione

3 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione si origina nel processo di attribuzione di ogni individuo selezionato nelle categorie di trattamento e/o malattia

4 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione Dell esposizione (Come misuriamo l esposizione?) Immortal Time Bias Immeasurable Time Bias

5 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione Dell esposizione (Come misuriamo l esposizione?) Immortal Time Bias Immeasurable Time Bias

6 Misclassificazione Immortal time bias Suissa S. Am J Epidemiol 2008;167:492-9

7 Immortal time bias: studi di coorte Misclassificazione Immortal time bias Esposto Non esposto Un individuo viene definito esposto se ha ricevuto almeno una prescrizione del farmaco di interesse nel periodo di follow-up Immortal time Morte o esito Inizio follow-up Prima prescrizione Inizio follow-up Morte o esito Questo periodo viene misclassificato come periodo di esposizione quando invece non lo è Distorsione dei risultati a favore del trattamento conferendogli un vantaggio in termini di sopravvivenza

8 Misclassificazione Immortal time bias Esempio: Utilizzo di statine e prevenzione della progressione del diabete Studio di coorte Pazienti con età>30 con almeno una prescrizione di metformina o sulfonilurea nel periodo Esclusione dei pzt con almeno una prescrizione di ipoglicemizzanti orali, di insulina e di statine nell anno precedente Effetto dell uso di statine: HR=0.74 ( ) Follow-up fino al 31 Dicembre 1999 Inizio terapia con insulina tempo Yee A, et al. Diabet Med 2004;21:962-7

9 Misclassificazione Immortal time bias Esempio: Utilizzo di statine e prevenzione della progressione del diabete Esposto a statine Non esposto a statine Un individuo viene definito esposto se tra la data della prima prescrizione di statine e l ultima è trascorso almeno 1 anno Non esposto a statine (nessuna prescrizione) 6 mesi 1 anno di utilizzo Insulina Inizio follow-up Durata <1 anno Non esposto a statine (Durata<1 anno) Insulina Esposto a statine (Durata>1 anno) Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Immortal time Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Durata >1 anno

10 Misclassificazione Immortal time bias Esempio: Utilizzo di statine e prevenzione della progressione del diabete Correzione immortal time bias Non esposto a statine (nessuna prescrizione) 6 mesi 1 anno di utilizzo Insulina Inizio follow-up Non esposto a statine (Durata<1 anno) Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Esposto a statine (Durata>1 anno) Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Durata >1 anno

11 Misclassificazione Immortal time bias Esempio: Utilizzo di statine e prevenzione della progressione del diabete Correzione immortal time bias Non esposto a statine (nessuna prescrizione) Inizio follow-up Periodo a rischio: intero periodo Insulina Esposto a statine (Durata>1 anno) Periodo immortale Periodo a rischio Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Durata >1 anno

12 Misclassificazione Immortal time bias Esposto a statine (Durata>1 anno) Immortal time 6 mesi 1 anno di utilizzo Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Esposti a statine Non esposti a statine Anni-persona immortali Anni-persona a rischio Anni-persona di follow-up N esiti (insulina) Tasso/100 annipersona Anni-persona di follow-up N esiti Tasso/100 annipersona (insulina) Totale Lévesque LE, et al. BMJ 2010;340:b5087

13 Immortal time Misclassificazione Immortal time bias Periodo a rischio Esposto a statine (Durata>1 anno) 6 mesi 1 anno di utilizzo Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Esposti a statine Non esposti a statine Anni-persona immortali Anni-persona a rischio Anni-persona di follow-up N esiti (insulina) Tasso/100 annipersona Anni-persona di follow-up N esiti Tasso/100 annipersona (insulina) Totale Lévesque LE, et al. BMJ 2010;340:b5087

14 Immortal time Misclassificazione Immortal time bias Periodo a rischio Esposto a statine (Durata>1 anno) 6 mesi 1 anno di utilizzo Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Esposti a statine Non esposti a statine Anni-persona immortali Anni-persona a rischio Anni-persona di follow-up N esiti (insulina) Tasso/100 annipersona Anni-persona di follow-up N esiti Tasso/100 annipersona (insulina) Totale HR=0.74 ( ) Lévesque LE, et al. BMJ 2010;340:b5087

15 Correzione immortal time bias Misclassificazione Immortal time bias Esposto a statine (Durata>1 anno) 6 mesi 1 anno di utilizzo Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Esposti a statine Non esposti a statine Anni-persona immortali Anni-persona a rischio Anni-persona di follow-up N esiti (insulina) Tasso/100 annipersona Anni-persona di follow-up N esiti Tasso/100 annipersona (insulina) Totale

16 Misclassificazione Immortal time bias Periodo a rischio Esposto a statine (Durata>1 anno) 6 mesi 1 anno di utilizzo Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Esposti a statine Non esposti a statine Anni-persona immortali Anni-persona a rischio Anni-persona di follow-up N esiti (insulina) Tasso/100 annipersona Anni-persona di follow-up N esiti Tasso/100 annipersona (insulina) Totale

17 Misclassificazione Immortal time bias Periodo a rischio Esposto a statine (Durata>1 anno) 6 mesi 1 anno di utilizzo Insulina Inizio follow-up Prima prescrizione Ultima prescrizione Esposti a statine Non esposti a statine Anni-persona immortali Anni-persona a rischio Anni-persona di follow-up N esiti (insulina) Tasso/100 annipersona Anni-persona di follow-up N esiti Tasso/100 annipersona (insulina) Totale Non più 2.10! Non più 2.50 HR=1.97 ( ) vs. HR=0.74 ( )

18 Misclassificazione Immortal time bias Immortal time bias Quando prestare attenzione. Studi di coorte Effetti protettivi strabilianti Esposizione valutata in qualsiasi momento del follow-up

19 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione Dell esposizione (Come misuriamo l esposizione?) Immortal Time Bias Immeasurable Time Bias

20 Misclassificazione Immeasurable time bias Suissa S. Am J Epidemiol 2008;168:329-35

21 Misclassificazione Immeasurable time bias Immeasurable time bias Suissa S. Am J Epidemiol 2008;168:329-35

22 Misclassificazione Immeasurable time bias Esempio: Utilizzo di bifosfonati orali (BP) e rischio di complicazioni del tratto gastrointestinale superiore (UGIC) 110,220 Pazienti con età>45 con almeno una prescrizione di BP nel periodo Esclusione dei pzt con almeno una prescrizione di BP, altri farmaci per l osteoporosi, fratture, complicazioni gastrointestinali, Follow-up fino al 31 Dicembre 2007 UGIC tempo

23 Misclassificazione Immeasurable time bias Esempio: Utilizzo di bifosfonati orali (BP) e rischio di complicazioni del tratto gastrointestinale superiore (UGIC) Appaiamento 1:20 (per età, asl di appartenenza, sesso e ingresso) Casi: 901 Controlli: 15,996 UGIC tempo

24 Misclassificazione Esempio: Utilizzo di bifosfonati orali (BP) e rischio di complicazioni del tratto gastrointestinale superiore (UGIC) Quanto tempo prima dell evento l individuo aveva assunto BP? Uso corrente Periodo passato Periodo corrente Uso passato Oltre i 30 giorni 0-30 giorni Data del ricovero per UGIC OR current vs. past =0.75 ( ) Uso passato Effetto immeasurable time bias (ITB)?

25 Metodi per la correzione dell ITB Misclassificazione Immeasurable time bias 1. Esclusione giorni di ricovero 2. Correzione periodo di copertura Ricoveri 7 giorni 3. Restrizione ai pazienti senza ospedalizzazioni nei 30 giorni precedenti la data indice 30 giorni 30 giorni

26 Metodi per la correzione dell ITB 4. Analisi pesata 1 A Misclassificazione Immeasurable time bias 5. Analisi pesata 2 A, corrente 30 giorni 10 giorni B 10 giorni 30 giorni B, passato W A (proporzione di giorni misurabili) = 2/3 W B (proporzione di giorni misurabili) = 1 W A (proporzione di giorni misurabili) = 1 W B (proporzione di giorni misurabili) = 2/3 6. Tasso di esposizione nei 30 giorni n casi esposti TE casi = giorni persona misurabili n controlli esposti TE controlli = giorni persona misurabili 7. Incidenza cumulativa di esposizione nei 30 giorni Incidenza cumulativa calcolata, tramite lo stimatore di KM, dalla data indice, indietro nel tempo, utilizzando l accumulo di giorni misurabili fino a che una prescrizione viene identificata.

27 Misclassificazione Immeasurable time bias I risultati dello studio suggeriscono che l effetto dell uso corrente di BF sul rischio di UGIC sia verosimilmente condizionato da ITB

28 Misclassificazione Immeasurable time bias Immeasurable time bias (ITB) L aggiustamento per ITB. Dovrebbe diventare di routine negli studi condotti tramite database amministrativi

29 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione si riferisce a una situazione in cui l associazione osservata tra esposizione ed evento sia il risultato dell influenza di una terza variabile (o di un gruppo di variabili) usualmente chiamata confondente

30 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione Tecniche analitiche Rule-out Monte-Carlo Sensitivity Analysis Disegni entro paziente Case-crossover Case-time-control Self-controlled case-series

31 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Tecniche analitiche Misclassificazione Rule-out Monte-Carlo Sensitivity Analysis Disegni entro paziente Self-controlled case-series Case-crossover Case-time-control

32 Rule-out Schneeweiss S. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:

33 Rule-out Approccio Rule-out Consente di quantificare la forza, espressa tramite le relazioni confondente-esposizione (OR EC ) e confondente-outcome (RR CD ), che un confondente non misurato dovrebbe avere per spostare la stima puntuale osservata (ARR) verso l unità. (E) ARR (D) Prevalenza del fattore di esposizione (P E ): può essere ricavata dai dati Prevalenza del confondente nella popolazione (P C ): può essere ricavata dalla letteratura ARR=f(P E,P C,RR CD ) Schneeweiss S. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:

34 Rule-out Approccio Rule-out ARR < 1 ARR > 1 ARR=1 Schneeweiss S. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:

35 Rule-out Approccio Rule-out Combinazioni di parametri (OR EC e RR CD ) che sposterebbero la stima puntuale dell ARR verso l unità ARR > 1 ARR < 1 ARR=1 Schneeweiss S. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:

36 Rule-out Approccio Rule-out Combinazioni di parametri (OR EC e RR CD ) che sposterebbero la stima puntuale dell ARR verso valori inferiori a 1 ARR < 1 ARR > 1 ARR=1 Schneeweiss S. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:

37 Rule-out Approccio Rule-out ARR < 1 Combinazioni di parametri (OR EC e RR CD ) che sarebbero in grado di spostare l'arr verso valori superiori all unità. ARR > 1> 1 ARR=1 Schneeweiss S. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15:

38 Rule-out Esempio: Utilizzo di NSAID e rischio di infarto acuto del miocardio (AMI) Obiettivo: valutare l effetto della terapia con NSAID (Dicloflenac, Ketoprofen, Mimesulide) sul rischio di AMI. Studio: caso-controllo condotto tramite database amministrativi (e non) di diversi Paesi europei (N casi = 103,170 N controlli=9,822,587) Esposizione a NSAID: AMI Utilizzo passato Oltre i 180 giorni Utilizzo corrente 0-14 giorni Uso corrente di Uso passato (qualsiasi NSAID) Direzione dell osservazione

39 Rule-out Esempio: Utilizzo di NSAID e rischio di infarto acuto del miocardio (AMI) Stime degli effetti sul rischio di AMI HR 95% CI Past use of any NSAID 1 (reference) Curent use of Diclofenac Curent use of Ketoprofen Curent use of Nimesulide

40 Rule-out Esempio: Utilizzo di NSAID e rischio di infarto acuto del miocardio (AMI) Fumo(C) Diclofenac (E) (E) AMI (D) (D) P E (prevalenza di current users-diclofenac) =0.01 P C (prevalenza di fumatori nella popolazione)=0.18

41 Rule-out Esempio: Utilizzo di NSAID e rischio di infarto acuto del miocardio (AMI) Uso di Diclofenac e AMI La stima osservata (HR=1.44) si sposterebbe verso l unità se la variabile fumo fosse associata con AMI e uso corrente di Diclofenac con una forza espressa da RR CD =3 e OR EC =4.

42 Rule-out Esempio: Utilizzo di NSAID e rischio di infarto acuto del miocardio (AMI) Uso di Diclofenac e AMI i fumatori dovrebbero utilizzare correntemente Diclofenac 4 volte in più rispetto ai non fumatori per annullare l effetto osservato del Diclofenac sul rischio di AMI Assumendo che i fumatori sperimentino un AMI con una frequenza 3 volte superiore rispetto ai non fumatori..

43 Rule-out Esempio: Utilizzo di NSAID e rischio di infarto acuto del miocardio (AMI) Uso di Diclofenac e AMI Stessa cosa se OR EC =5 e RR CD =2.9.

44 Rule-out Esempio: Utilizzo di NSAID e rischio di infarto acuto del miocardio (AMI) Uso di Ketoprofen e AMI La stima osservata (HR=1.28) si sposterebbe verso l unità se la variabile fumo fosse associata con l uso corrente di AMI e Ketoprofen con una forza espressa da RR CD =3 e OR EC =2.9.

45 Rule-out Esempio: Utilizzo di NSAID e rischio di infarto acuto del miocardio (AMI) Uso di Nimesulide e AMI La stima osservata (HR=1.17) si sposterebbe verso l unità se il fumo fosse associato con di AMI e Ketorolac con una forza espressa da RR CD =3 e OR EC =2.

46 Rule-out Approccio Rule-out Vantaggi Svantaggi E necessario conoscere solamente P E (direttamente dai dati) e P C (dalla letteratura o da fonti esterne) E possibile considerare solo un confondente (binario) per volta Non consente di ottenere una stima aggiustata per l effetto del confondente non misurato

47 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Tecniche analitiche Misclassificazione Rule-out Monte-Carlo Sensitivity Analysis Disegni entro paziente Self-controlled case-series Case-crossover Case-time-control

48 Monte-Carlo Sensitivity Analysis (MCSA) Monte-Carlo Sensitivity Analysis Il concetto di base di una sensitivity analysis (SA) è quello di sfruttare informazioni esterne in merito a un confondente non misurato e di quantificare il suo effetto sulle stime di associazione di interesse. (E) ARR Attraverso una SA è possibile aggiustare la misura di associazione osservata dividendo il rapporto tra rischi osservato (ARR) per un fattore di distorsione (bias factor) (D) RR = ARR Bias

49 Monte-Carlo Sensitivity Analysis Monte-Carlo Sensitivity Analysis 1. Associazione tra esposizione e outcome (ARR) : è ricavata dai dati 2. Associazione tra confondente e outcome (RR CD ) : può essere ricavata dalla letteratura (o da fonti esterne) 3. Prevalenza del confondente tra gli esposti al fattore di interesse e tra i non esposti (P C1, P C0 ): possono essere ricavate dalla letteratura (o da altre fonti esterne) Bias = f(p C1,P C0,ARR,RR CD ) RR = ARR Bias Per tener conto dell incertezza relativa alle informazioni esterne utilizzate (ad esempio l'incertezza sul vero valore di RR CD ): estensione della SA ordinaria (MCSA) Steenland K, Greenland S. Am J Epidemiol. 2004;160:384-92

50 Monte-Carlo Sensitivity Analysis Monte-Carlo Sensitivity Analysis Vantaggi Svantaggi Consente di aggiustare la stima di interesse per l effetto di un confondente non misurato E possibile considerare solo un confondente (binario) per volta

51 Monte-Carlo Sensitivity Analysis Esempio: Aderenza a sulfonamidi e rischio di cancro SEVERITA DEL DIABETE Distribuzione della severità tra le categorie di aderenza CONFONDENTI MISURATI Associazione tra severità del diabete e cancro ADERENZA A SULFONAMIDI ARR CANCRO Aderenza molto bassa (PDC<25%), bassa (PDC tra 25%-50%), intermedia (PDC tra 50%-75%) e alta (PDC>75%)

52 Monte-Carlo Sensitivity Analysis Esempio: Aderenza a sulfonamidi e rischio di cancro 20% Prevalenze 15% 10% 5% Scenario 1 Scenario 2 SEVERITA DEL DIABETE Scenario 1: RR = 1.5 0% Molto bassa Bassa Intermedia Alta Aderenza CONFONDENTI MISURATI ADERENZA A SULFONAMIDI CANCRO ARR

53 Monte-Carlo Sensitivity Analysis Esempio: Aderenza a sulfonamidi e rischio di cancro 20% Prevalenze 15% 10% 5% Scenario 1 Scenario 2 SEVERITA DEL DIABETE Scenario 1: RR = 1.5 0% Molto bassa Bassa Intermedia Alta Aderenza CONFONDENTI MISURATI Scenario 2: RR = 2.5 ADERENZA A SULFONAMIDI CANCRO ARR

54 Monte-Carlo Sensitivity Analysis Esempio: Aderenza a sulfonamidi e rischio di cancro Categoria di riferimento: aderenza molto bassa ( ) Osservata Scenario 1 Scenario ( ) 1.26 ( ) HR Bassa Intermedia Alta

55 Monte-Carlo Sensitivity Analysis Esempio: Aderenza a sulfonamidi e rischio di cancro Osservato Scenario 1 Scenario HR Bassa Intermedia Alta

56 Monte-Carlo Sensitivity Analysis Esempio: Aderenza a sulfonamidi e rischio di cancro Il rischio di tumore aggiustato per il confondente non misurato (severità malattia) si avvicicna sempre di più all unità Osservato Scenario 1 Scenario HR Bassa Intermedia Alta

57 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione Tecniche analitiche Monte-Carlo Sensitivity Analysis Rule-out Disegni entro paziente Self-controlled case-series Case-crossover Case-time-control

58 Disegni entro paziente Disegni entro paziente Pazienti con xxx nel periodo xxx Follow-up fino al xxxx Esito tempo Selezione di un adeguato gruppo di controllo che deve essere rappresentativo della popolazione che ha generato i casi.

59 Disegni entro paziente Disegni entro paziente I fattori di rischio costanti nel tempo sono automaticamente tenuti sotto controllo dal disegno stesso. Esito tempo

60 Disegni entro paziente Disegni entro paziente Case-crossover Case-time-control Direzione dell osservazione

61 Disegni entro paziente Disegni entro paziente Self-controlled Case-Series Direzione dell osservazione

62 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione Tecniche analitiche Monte-Carlo Sensitivity Analysis Rule-out Disegni entro paziente Case-crossover Case-time-control Self-controlled case-series

63 Case-crossover Disegni entro paziente: Case-crossover Periodo di controllo Periodo a rischio Esito.e confrontata con l esposizione in un periodo di controllo Periodo di controllo Periodo a rischio L esposizione di interesse viene valutata in un periodo di tempo immediatamente precedente l outcome Data dell insorgenza dell esito Direzione dell osservazione Maclure M. Am J Epidemiol 1991;133:144-53

64 Case-crossover Disegni entro paziente: Case-crossover Periodo di controllo Periodo a rischio Data dell insorgenza dell esito Esposti Periodo a rischio Periodo di controllo OR = b/c Casi Periodo a rischio Periodo di Controllo a c b d

65 Case-crossover Il disegno case-crossover Vantaggi Si evita il problema della scelta dei soggetti da utilizzare come controlli Elimina il confondimento dovuto a caratteristiche costanti nel tempo, dell individuo Svantaggi L esposizione e i fattori di confondimento non devono variare nel tempo Il risultato di questo tipo di analisi valuta i rischi a breve termine e non quelli cumulativi Dipende dalla distribuzione temporale delle prescrizioni del farmaco di esposizione Maclure M. Am J Epidemiol 1991;133:144-53

66 Case-crossover Esempio: utilizzo di antidepressivi e rischio di frattura Antidepressivi: triciclici (TCA), inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), altri Numerose evidenze a favore dell ipotesi che l utilizzo di antidepressivi incrementi il rischio di frattura TCA, effetto anticolinergico a breve termine: tachicardia, ipotensione ortostatica, cadute SSRI, più sicuri e meglio tollerati dei TCA, possibile causa di riduzione della densità minerale ossea, a lungo termine TCA dovrebbero essere associati ad un rischio di frattura superiore a quello associato agli SSRI, almeno all inizio della terapia

67 Case-crossover Esempio: utilizzo di antidepressivi e rischio di frattura Disegno caso-controllo innestato 303,796 Pazienti con età>18 con almeno una prescrizione di antidepressivi nel periodo Esclusione dei pzt con almeno una prescrizione di antidepressivi, farmaci per l osteoporosi Follow-up fino al 31 Dicembre 2010 Frattura tempo

68 Case-crossover Esempio: utilizzo di antidepressivi e rischio di frattura Disegno caso-controllo innestato Appaiamento 1:20 (per età, sesso e ingresso) Casi: 10,751 Controlli: 103,872 Frattura tempo

69 Case-crossover Esempio: utilizzo di antidepressivi e rischio di frattura SSRI, corrente TCA, corrente Uso passato (qualsiasi antidepressivo) Frattura SSRI, corrente Utilizzo passato Utilizzo corrente Uso passato (qualsiasi antidepressivo) giorni 0-30 giorni Data del ricovero per frattura Direzione dell osservazione

70 Case-crossover Esempio: utilizzo di antidepressivi e rischio di frattura OR (IC 95%) CA-CO OR SSRI =1.70 ( ) OR TCA =1.38 ( ) Uso passato, qualsiasi antidepressivo Uso corrente, SSRI Uso corrente, TCA

71 Case-crossover Esempio: utilizzo di antidepressivi e rischio di frattura OR (IC 95%) non misurato CA-CO OR SSRI =1.70 ( ) OR TCA =1.38 ( ) Uso passato, qualsiasi antidepressivo Uso corrente, SSRI Uso corrente, TCA

72 Case-crossover Esempio: utilizzo di antidepressivi e rischio di frattura Disegno Case-crossover: solo i casi di frattura Periodo di controllo Periodo a rischio Frattura.e confrontata con l esposizione a TCA/SSRI e altri antidepressivi nei giorni prima del ricovero per frattura Periodo di controllo Periodo a rischio L esposizione a TCA/SSRI e altri antidepressivi viene valutata nei 30 giorni precedenti il ricovero per frattura giorni 0-30 giorni Data del ricovero per frattura Direzione dell osservazione

73 Case-crossover Esempio: utilizzo di antidepressivi e rischio di frattura OR (IC 95%) CA-CO OR SSRI =1.70 ( ) OR TCA =1.38 ( ) Uso passato, qualsiasi antidepressivo Uso corrente, SSRI Uso corrente, TCA

74 Case-crossover Esempio: utilizzo di antidepressivi e rischio di frattura OR (IC 95%) CA-CO OR SSRI =1.70 ( ) OR TCA =1.38 ( ) CASE-CROSSOVER OR SSRI =1.38 ( ) OR TCA =1.31 ( ) Uso passato, qualsiasi antidepressivo Uso corrente, SSRI Uso corrente, TCA

75 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione Tecniche analitiche Monte-Carlo Sensitivity Analysis Rule-out Disegni entro paziente Case-crossover Case-time-control Self-controlled case-series

76 Case-time-control Disegni entro paziente: case-time-control I fattori di rischio costanti nel tempo sono automaticamente tenuti sotto controllo dal disegno stesso. Le stime ottenute dai disegni entro i soli casi potrebbero in parte rappresentare il trend temporale dell esposizione. Esito tempo Suissa S. Epidemiology 1995;6:

77 Case-time-control Disegni entro paziente: Case-Time-Control Periodo di controllo Periodo a rischio Data dell esito Data dell insorgenza dell esito Periodo di controllo Periodo a rischio Data dell insorgenza dell esito del caso a cui è appaiato Direzione dell osservazione Suissa S. The case-time-control design. Epidemiology 1995;6:

78 Case-time-control Disegni entro paziente: case-time-control Periodo di controllo Periodo a rischio CASI OR ottenuto da un case-crossover OR CA dipende sia dall effetto dell esposizione sia dal trend temporale CONTROLLI OR CO dipende solo dal trend temporale OR CA / OR CO = OR aggiustato per il trend temporale Suissa S. Epidemiology 1995;6:

79 Case-time-control Esempio: Associazione tra antagonisti dell acido folico (FFA) durante il secondo e terzo mese di gravidanza e rischio di malformazioni cardiovascolari (CCD) Disegno case-crossover Casi: Donne che avevano avuto un bambino con CCD (N=3870) Controlli: Donne che avevano avuto un bambino senza CCD(N=8387) Hernandez-Diaz S. Am J Epidemiol 2003;158:

80 Disegni entro paziente: Case-Time-Control Periodo di controllo Periodo a rischio Esposizione a FAA Bambino con CCD Case-time-control Il case-crossover non è il disegno più appropriato in questo caso OR CA =1.0 ( ) OR CO = 0.3 ( ) Mesi dall inizio della gravidanza Case-time control OR = 1/0.3 = 2.9 ( ) Direzione dell osservazione Hernandez-Diaz S. Am J Epidemiol 2003;158:

81 Case-time-control Disegni entro paziente: case-time-control Vantaggi Svantaggi Offre una soluzione al problema del confondimento da indicazione Rispetto al case-crossover può essere usato anche per esposizioni croniche Non risente dei trend nell esposizione La correzione apportata dal casetime-control non è universalmente valida Non ci sono metodi per verificare che tra i soggetti esposti durante il periodo corrente e il periodo di riferimento vi sia indipendenza e non ci sia un effetto residuo dal periodo di controllo al periodo a rischio Suissa S. Epidemiology 1995;6:

82 Fonti di incertezza sistematica (come possiamo controllarle?) Misclassificazione Tecniche analitiche Monte-Carlo Sensitivity Analysis Rule-out Disegni entro paziente Case-crossover Case-time-control Self-controlled case-series

83 Self-Controlled Case-Series Disegni entro paziente: Self-Controlled Case-Series (SCCS) Non esposizione Esposizione Esito La probabilità dell outcome di interesse, all interno di un periodo di esposizione,viene confrontata con la probabilità dell outcome in un periodo di non esposizione Esito Esito Inizio periodo sservazione Direzione dell osservazione Fine periodo osservazione Farrington CP, et al. Am J Epidemiol 1996;143:

84 Self-Controlled Case-Series Disegni entro paziente: Self-Controlled Case-Series (SCCS) Non esposizione Esposizione Esito Num. esiti PT Esposizione a b Esito Non esposizione c d Inizio periodo sservazione Esito Fine periodo osservazione IRR = a c / / b d Direzione dell osservazione Farrington CP, et al. Am J Epidemiol 1996;143:

85 Il disegno self-controlled case-series Self-Controlled Case-Series Vantaggi Svantaggi Utilizzato in farmacoepidemiologia per indagare l'associazione tra un esposizione variabile nel tempo e un outcome Può essere affetto da distorsioni derivanti da trend nell esposizione Farrington CP, et al. Am J Epidemiol 1996;143:

86 101,618 Self-Controlled Case-Series Esempio: Persistenza medica e farmaci generici e brand Pazienti con età>18 con almeno una prescrizione di antiipertensivi nell anno 2008 Esclusione dei pzt con almeno una prescrizione di antiipertensivi nei 5 anni precedenti Modello di Cox HR generico vs. brand =1.00 ( ) Follow-up fino al 31 Dicembre 2009 Discontinuità tempo Discontinuità: il periodo tra la fine di copertura di una prescrizione e l inizio della successiva era 2008 maggiore o uguale 2009 a 90 giorni

87 Self-Controlled Case-Series Esempio: Persistenza medica e farmaci generici e brand Discontinuità tempo

88 Self-Controlled Case-Series Esempio: Persistenza medica e farmaci generici e brand Brand Generico Discontinuità La probabilità di discontinuità, all interno di un periodo di esposizione a generico, viene confrontata con la probabilità di discontinuità in un periodo di esposizione a brand Discontinuità Discontinuità I farmaci generici non sembrano essere associati ad un differente rischio di discontinuità della terapia farmacologica antiipertensiva Direzione dell osservazione SCCS IRR generico vs. brand =1.01 ( )