Modificazione d effetto (interazione) Confounding (confusione)

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1 Modificazione d effetto (interazione) e Confounding (confusione) Lorenzo Monasta Servizio di Epidemiologia e Biostatistica IRCCS Burlo Garofolo, Trieste COMBINAZIONE DI TABELLE DI CONTINGENZA 2X2 Per studiare le relazioni causali, dobbiamo sapere che le cose non sono mai semplici come vorremmo e... che se a e b sono associate, non è detto che a sia causa di b o viceversa

2 prima di tutto: attenzione a 2x2 outcome e s p o si z i o n e cattivo buono cattivo buono a b c d perché non causa ed effetto? m 0 m 1 n 0 n 1 Tot 2 fenomeni principali 1. Confounding Es: associazione tra formula e diarrea ma mamma cialtrona associato sia con formula sia con diarrea mamma cialtrona formula diarrea è solo un esempio

3 esempio di confounding fumo dita gialle Tumore polmone 2 fenomeni principali 2. Eterogeneità o modificazione d effetto Quando la misura d effetto dipende dal valore di un altro fattore Anche conosciuta come interazione statistica? fumo asbesto Tumore al polmone?

4 confounding Un confounder è una variabile associata con l esposizione e, indipendentemente da quell esposizione, è un fattore di rischio per l outcome confounding, altri esempi Trovata associazione tra fumo e perdita di capelli lo studio era confuso dall età, cioè? se confronto un gruppo di 10 anni con uno di 30 La soddisfazione delle madri è risultata più alta in centri di salute materna se confrontati con gli ospedali lo studio potrebbe essere confuso dalla presenza di volontari molto motivati che preferiscono di lavorare in questi centri

5 confounding Il confounding non può essere una variabile intermedia tra l esposizione e l outcome Non è parte della catena causale È associata con la variabile predittrice, ed è una causa della variabile outcome Oltre alla distorsione, il confounder è spesso la spiegazione alternativa della relazione causa-effetto e la più importante da sviscerare (dita gialle, fumo, tumore) Consideriamo i dati di uno studio della relazione tra fumo e stenosi aortica e il sesso. Esempio liberamente tratto da:

6 paradosso di Simpson Totale: Maschi+femmine Stenosi Fumatore Aortica Si No Totale Si No Totale Un fumatore, se confrontato con un non fumatore, ha un rischio di sviluppare stenosi aortica del Misuro la forza dell'associazione tra fumo e stenosi aortica (se consideriamo insieme maschi e femmine) OR = (51 x 67) / (54 x 43) = 1,47 RR = (51 / 94) / (54 / 121) = 1,21 21% in più (o del 121%, o di 1,21 volte) Poiché, secondo le mie conoscenze, ritengo che il sesso possa essere associato ad entrambe le variabili, sospetto che possa influenzare la relazione osservata tra di esse. Esaminiamo separatamente l'effetto negli uomini e nelle donne. Come dovrebbe essere secondo voi il rischio di stenosi tra fumatori, per (1) i maschi e per (2) le femmine?

7 Maschi+femmine Fumatore Si No Totale rischio di sviluppare stenosi aortica paradosso di Simpson Maschi Femmine Stenosi Fumatore Fumatrice Aortica Si No Totale Si No Totale Si No Totale rischio dei fumatori di rischio delle fumatrici di sviluppare stenosi aortica sviluppare stenosi aortica OR =(51 x 67)(54 x 43) =1,47 OR M =(37 x 20)/(25 x 24) =1,23 OR F =(14 x 47)/(29 x 19) =1,19 RR=(51 / 94) / (54 / 121) =1,21 RR M =(37 / 61)/(25 / 45) =1,09 RR F =(14 / 33)/(29 / 76) = 1,11 In questo caso, il sesso è una variabile di confusione nella relazione tra esposizione e malattia; non controllando per il suo effetto, la grandezza dell'associazione appare maggiore di quanto sia in realtà. OR F =1,19 OR M =1,23 OR crudo =1,47 (crude OR) OR MH = 1,20 (OR medio ) [(37x20)/106+(14x46)/109] / [(24x25)/106+(19x29)/109] In generale, se l OR crudo è molto diverso da quello medio (aggiustato), o se è fuori dall intervallo costituito dai due OR calcolati per ciascun gruppo, devo considerare che vi sia confounding

8 modificazione d effetto È un tipo di interazione Quando la forza di un associazione tra due variabili è diversa rispetto ad una terza variabile che verrà chiamata modificatore d effetto Per intenderci, in questo caso non mi interessa la differenza tra OR crudo e medio, ma la differenza tra OR M e OR F e per misurare se tale differenza è significativa posso usare un test Chi² In the following two tests, low p values suggest that ratios differ by stratum Χ² p Chi-square for differing Odds Ratios by stratum (interaction) 0,0252 0,8738 Chi-square for differing Risk Ratios by stratum 0,0023 0,9619

9 OR F =1,19 OR M =1,23 È una differenza significativa? Non sembra, ma potremmo verificarlo con il Chi quadro di interazione Se una differenza è significativa o no, dipende sia dalla differenza tra gli OR o RR nei due strati, sia da quanto grande è la numerosità del campione esempio Confounding: usare le variabili diarrea (1=cattivo, 2=buono) trasformare ascat, dicotomizzata in 1=cattivo, 2=buono => noallatta (1=cattivo, 2=buono) esposizione alla formula (1=cattivo, 2=buono) esercizio

10 esempio Interazione (modificazione d effetto): usare le variabili esposizione (1=cattivo, 2=buono) diarrea (1=cattivo, 2=buono) malnutrizione (1=cattivo, 2=buono) (su doppio del campione ) esercizio esempio gestire il confounding Nella fase di disegno dello studio Il ricercatore dovrebbe essere cosciente della presenza di confounders e capace di controllarli Per prima cosa fare un elenco di variabili (come sesso ed età) che possano essere associati sia alla variabile predittiva di interesse, sia alla variabile di outcome In realtà, elenco di tutte le variabili che possono influenzare la relazione esposizione-outcome

11 gestire il confounding Due strategie nella fase di disegno A) Specificare B) Matching Entrambe strategie di campionamento Specificare: nei criteri di inclusione specificare un valore del potenziale confounder ed escludere tutti coloro che hanno un diverso valore Es: Solo maschi nello studio tra fumo e stenosi aortica Es: in caffé e infarto del miocardio, solo non fumatori possono essere inclusi nello studio. Se si troverà un associazione tra caffé e infarto, non sarà certo dovuto al fumo gestire il confounding Specificare: Vantaggi Di facile comprensione Si concentra solo sui soggetti importanti per il quesito che mi pongo Svantaggi Limita la generalizzabilità Può rendere difficile raggiungere un adeguata numerosità campionaria (a furia di essere selettivo, posso rimanere con pochi soggetti)

12 gestire il confounding Matching (principalmente in studi caso-controllo) Selezione di casi e controlli appaiati per il valore della variabile di confounding Es: nello studio sul caffè come predittore di infarto, ogni caso (paziente con infarto) potrebbe essere associato ad uno o più controlli che fumavano circa lo stesso del caso (10-20 sigarette/giorno) O che hanno uguali caratteristiche per tutte quelle variabili che considero possibili elementi condizionanti gestire il confounding Matching Vantaggi: Può eliminare l influenza di forti confounders Aumenta la precisione (potere dello studio) bilanciando il numero di casi e di controlli in ogni strato Svantaggi: Prende molto tempo Richiede di prendere decisioni presto rispetto a quali variabili siano predittori e quali confounders Richiede un analisi speciale Vi è il rischio di over matching (combinare casi e controlli per un fattore che non è confounder, e questo riduce il potere dello studio)

13 gestire il confounding Nell analisi a) Stratificare (in realtà parte dal disegno dello studio) b) Aggiustare (analisi multivariata, non ora) Stratificare Assicura che solo esposti e non esposti con simili livelli della variabile confounder siano confrontati. Implica la separazione dei soggetti in strati. gestire il confounding Stratificare Vantaggi Di facile comprensione Flessibile e reversibile Si può scegliere per quale variabile stratificare dopo la raccolta dei dati (a patto di aver raccolto informazioni su quel potenziale confounder) Cioè, non devo prendere solo uomini, ma devo raccogliere informazioni sul sesso dei soggetti Svantaggi Il numero di strati è limitato dalla numerosità campionaria necessaria per ogni strato Non posso considerare molte co-variabili