PREVENZIONE SECONDARIA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA. Oggi parleremo della prevenzione secondaria del carcinoma della cervice uterina.

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1 Lez. Ginecologia H Prof. Colombo Sbob. Manuela Frittoli PREVENZIONE SECONDARIA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA Oggi parleremo della prevenzione secondaria del carcinoma della cervice uterina. Figura 1 Vi ricordo che la prevenzione è l insieme delle misure (di tipo sociale, economico o politico) rivolte ad evitare l insorgenza di una malattia in una popolazione sana (per esempio per le malattie infettive la quarantena : impedire l ingresso di un agente in un area in cui è assente l immunizzazione di massa come ora per la S.A.R.S.). Figura 2 La prevenzione può essere : - primaria : volta a ridurre l incidenza (comparsa di nuovi casi) della malattia - secondaria : volta a ridurre la prevalenza (frequenza di casi esistenti della malattia) - terziaria : volta a ridurre la gravità della malattia Figura 3 La prevenzione primaria si attua rimuovendo i fattori di rischio della malattia. Ad esempio le vaccinazioni, le cinture di sicurezza in auto, l utilizzo di test per individuare donatori di sangue positivi per HIV o HBV ecc. Figura 4 La prevenzione secondaria ha lo scopo di individuare l ammalato precocemente, cioè quando la malattia può essere ancora arrestata. Quindi quando la malattia è già presente ma si trova in uno stadio precoce tale per cui può essere facilmente guarita. Questo è lo scopo della prevenzione secondaria. E in questo si inserisce stabilmente il pap test (di cui parleremo oggi), la mammografia (soprattutto oggigiorno, dove il numero di lesioni occulte che si possono diagnosticare grazie all utilizzo sempre più esteso della mammografia è enormemente aumentato), ricerche di sangue occulte delle feci, ecc. La prevenzione terziaria in realtà sconfina spesso nella terapia perché, come abbiamo detto, dovrebbe diminuire la gravità della malattia, ma questo spesso coincide con la terapia stessa. Ho fatto questa brevissima premessa per ricordarvi di cosa stiamo parlando : di prevenzione secondaria e diagnosi precoce. Figura 5 Incidenza e mortalità : - circa nuovi casi all anno in U.S.A. (2002) - circa morti dovuti al cancro cervicale E chiaro che nell ambito delle neoplasie ginecologiche non è il killer n. 1. Il killer n. 1 infatti è il carcinoma dell ovaio. Questo, tutto sommato, è un tumore da cui si può guarire soprattutto se diagnosticato in fase iniziale o in fase preclinica con lesioni squamose intraepiteliali (SIL) o neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN). D ora in poi parleremo sempre di SIL e CIN : CIN è la vecchia dizione, SIL la dizione più recente, hanno però esattamente lo stesso significato e sono delle lesioni precancerose. Quindi non è ancora cancro, noi non sappiamo se evolverà in cancro, questo è quello che noi dobbiamo diagnosticare con le nostre indagini di diagnosi precoce e prevenzione secondaria. 1

2 Figura 6 SIL o CIN : - sono delle modificazioni dell epitelio cervicale che formano un continuo diviso in basso grado o alto grado SIL - e per CIN, la classificazione vecchia era CIN 1 displasia lieve; CIN 2 - displasia moderata; CIN 3 - displasia severa - queste lesioni possono persistere oppure possono addirittura regredire (soprattutto le displasie lievi), oppure possono progredire verso una malattia invasiva, quindi verso un cancro vero e proprio - SIL di basso grado o CIN 1 spesso regredisce senza trattamento. Questo è molto importante da ricordare perché ci sono donne spaventatissime da una diagnosi al pap test di L-SIL o CIN 1, pensano di avere il cancro, ma sono lontanissime dal cancro perché la displasia lieve spesso è un qualcosa che regredisce assolutamente in maniera spontanea, senza attuare alcun tipo di trattamento. Questo è molto importante da ricordare. - dovremo invece prestare attenzione al CIN 3 o H-SIL perché può evolvere verso un carcinoma invasivo che, però, non viene dall oggi al domani, perché ha un tempo di progressione che è stato stimato tra i 10 e i 15 anni. Questo calcolo è stato fatto basandosi sull età media di diagnosi del CIN 3 e sull età media di diagnosi del carcinoma invasivo. Figura 7 Noi conosciamo anche molto bene quelli che sono i fattori di rischio per l insorgenza di questo carcinoma, e molti di questi sono legati all attività sessuale : - età precoce del primo rapporto (< di 16 anni) - storia di multipli partners sessuali. Naturalmente multipli partners possono essere della paziente ma possono anche essere del partner - stato di infezione da HPV, virus trasmesso sessualmente - precedenti SIL, cioè avere avuto precedenti displasie - grande multiparità, perché per questo tumore questo è un fattore di rischio e non protettivo come per altre patologie - uso prolungato di contraccettivi orali. L uso di contraccettivi orali protegge dall insorgenza del carcinoma dell ovaio, ma è un fattore di rischio per il carcinoma della cervice - fumo di sigaretta (> 3 volte) - scarsa introduzione di vitamina A, C ed E. Figura 8 Cos è il pap test? - e un metodo per identificare donne con malattia premaligna ad alto rischio per il cancro della cervice. - l attendibilità del pap test dipende dalla tecnica del prelievo e anche dalla lettura citologica. (quindi se ci sono dei falsi negativi non è sempre colpa del citologo ma anche del ginecologo che magari non ha prelevato adeguatamente il campione) - l accessibilità della cervice fornisce una opportunità unica per valutare lo stato della malattia ed il risultato della cura (la cervice è un organo comunque comunicante con l esterno e quindi è facilmente accessibile a differenza di altri organi come ad esempio l ovaio). Figura 9 Quindi è chiaro che noi sappiamo che il carcinoma della cervice ha una storia naturale ben precisa : inizia dall epitelio normale, diventa precancro, poi cancro. Ha quindi un precursore. E noi sappiamo anche che la cervice è facilmente accessibile. Figura 10 Quindi il modello cervicale ha delle peculiarità : - malattia frequente di interesse sociale - la storia naturale è ben conosciuta 2

3 - c è latenza tra l inizio dei precursori e lo sviluppo della malattia invasiva - il pap test è un test semplice, economico e ben accettato. Figura 11 Quindi, detto questo, abbiamo capito che esiste un modello, che c è una possibilità di diagnosi precoce attraverso il pap test e allora possiamo dire che il cancro della cervice è una malattia teoricamente prevenibile ed il pap test è forse il test di screening più efficiente. Però se tutto questo è vero, come mai il cancro della cervice non è ancora scomparso? In realtà l introduzione dello screening citologico non ha eradicato la malattia in nessuna delle popolazioni che lo ha impiegato e questo non perché il test non sia efficace, ma perché esistono problemi per esempio legati al fatto che non tutte le donne fanno il pap test anche quando si fanno gli screening di massa. In teoria però il carcinoma della cervice non dovrebbe più esistere, ci sono tutte le premesse perché questo succeda. Figura 12 Immagine di un lettino ginecologico. Figura Questi sono gli strumenti che servono per fare il pap test : lo speculum, un vetrino e una spatola fatta in questo modo perché la introducete all interno dell orifizio uterino interno, la ruotate in modo da cogliere dall endocervice del materiale. Figura 15 Parliamo ora dello screening. Abbiamo detto che in nessuna popolazione questo cancro è stato annientato, però, in tutte le popolazioni studiate, l introduzione del pap test ha permesso una riduzione della mortalità. Si è visto che dal 1950 (anno in cui è stato introdotto) al 1970 l incidenza e la mortalità per il cancro cervicale invasivo si sono ridotte di più del 70%. Quindi sicuramente non abbiamo eradicato il cancro però di fatto c è stato un grosso impatto su quella che è l incidenza e soprattutto sulla mortalità. E addirittura dal 1970 al 1995 c è stata un ulteriore riduzione del 40%. Quindi, sicuramente l impatto c è stato, non è ottimale, comunque c è stato. Figura 16 Vi ricordo una cosa : lo screening cervicale non è il pap test, ma è il sistema di screening basato sul pap test. Figura 17 Quali sono le problematiche del sistema di screening citologico, problematiche che fanno si che la malattia non sia stata ancora eradicata completamente: - partecipazione, - componente sanitaria, cioè la capacità di eseguire correttamente un pap test - componente di laboratorio, la lettura del pap test necessaria per una corretta diagnosi - componente clinica, interpretazione del pap test e attuazione di misure efficaci, adeguate, in base all esito del pap test, perché può succedere che arrivi un pap test strano, magari non chiarissimo, e il medico di base debba interpretarlo correttamente per poi consigliare adeguatamente la paziente. Figura 20 Quindi sappiamo che lo screening citologico ha una componente di partecipazione, distinguiamo ora tra SCREENING ORGANIZZATO e SCREENING OPPORTUNISTICO. 3

4 Figura 21 Lo screening organizzato è quello che viene organizzato, per esempio, dall ASL di Milano o dalla Regione Lombardia, quando si decide di fare uno screening di massa, per esempio con un pap test. La finalità è : - riduzione della mortalità per questo tumore - fare diagnosi di neoplasia in uno stadio più facilmente curabile - ci deve essere un rapporto costo-beneficio di tipo sociale, cioè lo screening non deve costare di più di quanto poi faccia risparmiare in termini di cura della malattia. Figura 22 Quindi lo screening organizzato è : - un sistema altamente controllato - deve avere un indice di copertura > del 75% - comporta una valutazione degli indicatori di qualità sul primo e sul secondo livello, e una valutazione della ricaduta finale. Figura 23 Quindi, per quello che riguarda lo screening organizzato : - non esistono studi caso-controllo - l efficacia è basata sui dati di riduzione della mortalità dove è stato introdotto. Figura 24 Lo screening opportunistico è un altra cosa : ammettiamo che una signora venga da me a fare una visita ginecologica e mi chieda ogni quanto tempo deve fare un pap test. Io non le dico ogni due anni, le dico tutti gli anni, perché lo screening opportunistico è diverso dallo screening organizzato, è : - un rapporto fiduciario medico-paziente, - deve tutelare la salute della donna. Figura 25 Lo screening organizzato, quindi, dà : - indicazioni di buona pratica clinica - raccomandazioni di società scientifiche - linee guida nazionali. Figura 26 Quindi, abbiamo detto : lo screening organizzato è un protocollo comportamentale rigido, lo screening opportunistico è un protocollo comportamentale clinico. Figura 27 Ma allora con quale cadenza si deve fare il pap test? Annuale, triennale o quinquennale? Figura 28 Guardiamo questa tabella : annuale 95% 30 tests biennale 93% 15 tests triennale 91% 10 tests ogni 5 anni 84% 6 tests ogni 10 anni 65% 3 tests Questa tabella ci fa capire che la frequenza dello screening opportunistico è chiaramente diversa da quella dello screening organizzato : - annuale : diminuzione della mortalità del 95% però dobbiamo fare 30 tests per le donne con un età compresa tra 35 e 65 anni; quindi se noi facciamo lo screening organizzato 4

5 annuale, l ASL deve pagare 30 tests per ogni donna. Si ha, quindi, un efficacia elevata però si devono fare molti tests - biennale : cominciamo a fare 15 tests e otteniamo comunque una buona riduzione, quindi tutto sommato perdiamo solo un 2% Allora voi capite perché lo screening di massa in genere si fa ogni due o tre anni : se guardate il costo aggiuntivo dello screening annuale capite che non vi è un rapporto costo-beneficio adeguato. Però, se si vuole essere sicuri di tutelare la salute della paziente, si deve consigliare di ripetere il pap test annualmente. Quindi, un conto è un programma di massa che ha dei costi e che deve avere un buon rapporto costo-beneficio, un conto la tutela massima della salute della donna e le raccomandazioni che un medico deve dare. Figura 29 Affrontiamo ora il problema dei falsi negativi. Un test negativo nei tre anni precedenti la diagnosi di tumore cervicale è riportato tra il 13 e il 31% dei casi. Anche per quanto riguarda le displasie citologiche tra il 16 e il 36% dei casi di CIN istologico hanno un pap test negativo, quindi sono pazienti che hanno un pap test negativo che poi fanno una visita ginecologica o una colposcopia che evidenzia una displasia. Figura I motivi per i falsi negativi possono essere : - errore di campionamento (62% - componente molto importante) - errore di screening (16%) - errore interpretativo (22%) Figura 32 La componente clinica, cui già facevo accenno in precedenza, consiste nell errore di interpretazione del referto, quando cioè non si capisce il significato del referto. Questo comporta, chiaramente, l errore di gestione della paziente. Figura 33 Se noi andiamo a vedere com era il pap test in un certo numero di pazienti con carcinoma della cervice, notiamo che : - un 62% non aveva mai fatto un pap test - l 11% aveva fatto un pap test ed era stata adeguatamente seguita - il 14% aveva un esito di pap test da ripetere (un pap test dubbio dovrebbe essere ripetuto dopo 6 mesi) - il 13% aveva un pap test non negativo e poi magari non seguito da un adeguato trattamento. Figura 34 Qual è allora il significato della diagnosi citologica? Diciamo che l errore interpretativo nasce sostanzialmente dalla mancata conoscenza del significato della diagnosi citologica, c è un errore di interpretazione della diagnosi. Figura 35 Come avevamo detto prima il pap test non è un metodo diagnostico ma è un test di screening per cui ogni sospetto citologico deve essere confermato istologicamente. Il pap test ci dà quindi l idea che c è qualcosa che non va ma non ci consente di fare la diagnosi di questo qualcosa che non va. Quindi è soltanto un campanello di allarme che ci dice che c è qualcosa che deve essere ulteriormente indagato. 5

6 Figura 36 C è poi un problema complicatissimo, quello della terminologia citologica. Chi si occupa di queste cose ha pensato, nel corso degli anni, di cambiare continuamente la terminologia. Questo non ha certamente facilitato la capacità di interpretazione dell esito del pap test da parte dei medici e dei ginecologi. C è stato un cambiamento della terminologia delle precancerosi e soprattutto non esiste una classificazione universale del pap test. Figura 37 Infatti, ecco i diversi sistemi di refertazione : - classificazione di PAPANICOLAU; questa è la classificazione storica, quella classica. - c è poi stata la classificazione di BETHESDA del poi la classificazione di BETHESDA del infine la classificazione di BETHESDA del Quindi hanno continuato a modificare la terminologia negli anni, ed è chiaro che questo ha creato non poca confusione, non tanto negli addetti ai lavori, quanto nei non addetti ai lavori che devono interpretare gli esiti. Figura 38 Quella di PAPANICOLAU è una buona classificazione soprattutto per i non addetti ai lavori : - classe I = negativo - classe II = alterazioni infiammatorie, negative (classe molto frequente perché la cervice, il collo dell utero, è un ambiente in comunicazione con l esterno, è un ambiente dove l infiammazione è costante; questa è la classe più tipica) classe III = alterazioni cellulari dubbie - classe IV = alterazioni cellulari, è possibile il tumore - classe V = suggestivo per neoplasia. Questa era la vecchia classificazione, di facile interpretazione. L unico dubbio era per la classe III, dubbio che però è rimasto anche nelle altre classificazioni. Figura 39 Displasia / carcinoma in situ, la classificazione : - negativo - displasia lieve - displasia moderata - displasia severa - carcinoma in situ - tumore invasivo Anche questa piuttosto semplice come potete notare. Figura 40 Il CIN, come vi dicevo, è la nomenclatura che si usava fino a poco tempo fa : - negativo - CIN 1 - CIN 2 - CIN 3 - Tumore invasivo Un altra classificazione per dire le stesse cose perché CIN 1, 2, 3 stanno per displasia lieve, moderata, severa. Figura 41 Hanno pensato poi di cambiarla nuovamente. Quindi tra il 1988 e il 2001 il sistema BETHESDA nacque con l intento di essere un vero e proprio consulto medico. Hanno pensato che un pap test con CIN 1, 2, 3 non dicesse gran che, quindi perché non fare un pap test che possa essere un vero e proprio referto medico, che possa dare indicazioni molto precise al medico riguardo 6

7 l interpretazione dell esame. Da qui la ricchezza di dettagli e descrizioni del materiale in esame, nonché le ipotesi diagnostiche ed i consigli formulati. In realtà anni di esperienza hanno portato ad una semplificazione di questo sistema di refertazione, ma anche al ribaltamento del suo significato. Figura 42 Esempio di referto : Materiale inviato : Striscio cervico-vaginale. Diagnosi istopatologica : Negativa la ricerca di CTM Reperto di alterazioni cellulari benigne riferibili ad infiammazione. Presenza di cellule pavimentose, metaplasiche, endocervicali, istiociti, granulociti, eritrociti (questo punto è molto importante perché il citologo spiega la sua diagnosi negativa per CTM : la diagnosi di negatività viene fatta osservando cellule pavimentose, cellule metaplasiche quasi sempre presenti cellule dell endocervice; questo è importante perché potrebbero esserci referti negativi dove le uniche cellule osservate sono quelle pavimentose, e non quelle dell endocervice, questo non è un pap test adeguato perché non abbiamo visto quello che c è nell endocervice). Figura 43 Quindi questa è la classificazione attualmente utilizzata. La classificazione di BETHESDA 2001 ha preso in considerazione : - adeguatezza - categorizzazione generale - risultati / interpretazioni o negativo per lesioni intraepiteliali o malignità o anomalie delle cellule epiteliali - note educative e suggerimenti (opzionali) Figura 44 C è però qualcosa che è veramente importante ricordare, questa categoria che si chiama ASCUS o AGUS, che vuol dire cellule squamose di significato incerto o cellule ghiandolari di significato incerto, diagnosi incerta perché qualcosa si vede ma non è del tutto chiaro. Con la classificazione di BETHESDA è cambiato anche il CIN in SIL di basso grado (L-SIL che comprende HPV CIN 1) e SIL di alto grado (H-SIL che comprende CIN 2 e 3). Figura 45 Immagine: - Lesione Intraepiteliale Squamosa di basso grado-l-sil (include le alterazioni cellulari associate ad effetto citopatico da HPV) - Lesione Intraepiteliale Squamosa di alto grado-l-sil (non si può escludere l invasione). Figura 46 Cosa deve fare allora una paziente con un pap test positivo o dubbio? (Perché anche un pap test dubbio deve essere considerato perché ci sono molti carcinomi che derivano da questi pap test dubbi) : - la paziente con pap test positivo o dubbio deve essere sottoposta a colposcopia - la colposcopia dimostrerà la presenza o assenza di lesioni cervicali - se è presente una lesione cervicale questa dovrà essere biopsata (perché la diagnosi definitiva è data dalla istologia) Figura 47 Questo è in genere l approccio ad un pap test positivo : - ASCUS AGUS = il citologo è incerto, molto probabilmente non c è nulla di patologico non dobbiamo però sottovalutarlo. - L-SIL = lieve alterazione che può scomparire con il prossimo pap test 7

8 - H-SIL = lesione che richiede l intervento chirurgico in particolare se la paziente ha completato l attività riproduttiva. Figura 48 Per ogni classe diagnostica esistono delle precise percentuali di positività istologica, quindi non sempre c è corrispondenza tra la diagnosi citologica e quella istologica : - ASCUS AGUS = nel 10-20% un CIN 2 CIN 3 istologico (quindi avrà un H-SIL, una displasia severa, quindi questa categoria non è sempre negativa) - L-SIL citologico, all istologico un 20-30% di CIN 2 CIN 3, quindi un H-SIL, non deve essere pertanto sottovalutato neanche un L-SIL pensando che regredisca sempre spontaneamente, perché non è sempre così. - H-SIL citologico nell 80-90% un CIN 2 CIN 3 ma questo non vuol dire che la paziente debba essere sempre operata. Figura 50 D altra parte, se noi abbiamo un H-SIL al pap test, facciamo una biopsia, avremo un 10% di istologia negativa. Però nel 90% sarà confermato un H-SIL. Quindi diciamo che quando troviamo un H-SIL al pap test è molto probabile che avremo un istologia, cioè una biopsia, che ci confermerà l H-SIL. In meno dell 1% troveremo all istologico un carcinoma invasivo. Figura 51 Per l L-SIL : - 60% istologico negativo quindi nella maggior parte dei casi un L-SIL citologico non è niente - 25% H-SIL istologico - 15% confermeremo con l istologico l L-SIL. Quindi l L-SIL citologico è una categoria un po strana perché può essere un po tutto. Per questo l L-SIL deve essere comunque biopsato. Figura 53 Cosa fare con l ASCUS? Intanto se il patologo è veramente bravo non dovete avere più del 5% di queste diagnosi, altrimenti questo patologo non va bene; quanto meno non devono essere più di due, tre volte il numero dei SIL. Figura 54 Abbiamo un pap test ASCUS, vediamo quale è la relazione del pap test ASCUS con l istologia : - possiamo avere nell ASCUS una percentuale di SIL che va dal 10 al 30% - dal 70 al 90% c è invece una negatività istologica. Figura 55 In un programma di screening la categoria diagnostica di ASCUS comprende più del 50% delle pazienti con SIL di alto grado (CIN 2 / CIN 3) istologico. Quindi non è una categoria da sottovalutare perché si è visto che comprende più del 50% delle pazienti con H-SIL istologico. Figura 57 La conoscenza dei limiti dell esame citologico e delle correlazioni istologiche delle diverse classi di positività al pap test permette di evitare i più importanti errori di interpretazione e di gestione delle pazienti con citologico non negativo. Cioè il messaggio è che il pap test è il primo esame per andare a vedere se qualcosa non va bene, se qualcosa non va la correlazione con l istologia non c è sempre. Per questo la paziente va sempre mandata da un ginecologo per effettuare una biopsia che deve accertare o meno la presenza della lesione. Figura 58 Immagine di un colposcopio : strumento che ci permette di ingrandire l immagine della cervice uterina. 8

9 Figura 59 Immagine di una cervice normale durante la colposcopia. Quello che normalmente si fa è mettere dell acido acetico, si mette poi della soluzione iodoiodurata di Lugol e se la cervice è normale, si colorerà completamente di scuro. Figura 60 Immagine di un ectopia Un ectopia è praticamente la presenza di epitelio che normalmente è contenuto nel canale cervicale, ma che in questo caso protrude. E qualcosa di assolutamente normale, presente dalla nascita e presente nella stragrande maggioranza delle persone, non è quindi niente di preoccupante. In passato invece tutte queste ectopie venivano diatermocoagulate. Sono lesioni non patologiche che vanno tolte solo se danno problemi (ad esempio perdite vaginali importanti). Figura 61 Invece in presenza di una lesione, la cervice assume una colorazione bianca (in questo caso immagine di una L-SIL che verrà poi biopsata per confermare la diagnosi). Figura 62 Immagine di H-SIL Figura 63 Immagine di cancro invasivo Figura 64 Parliamo ora del trattamento. Immagine di H-SIL prima e dopo il trattamento. Abbiamo detto che la diagnosi precoce è importante e abbiamo anche detto che per funzionare dobbiamo eliminare le lesioni pre-cancerose prima che diventino cancro, e le dobbiamo eliminare in modo semplice, efficace e poco doloroso per la paziente. Figura 65 Obiettivi della terapia : - prevenire l evoluzione della precancerosi in tumore - mantenere la fertilità e le potenzialità riproduttive (perché queste displasie avvengono soprattutto in giovani donne) - escludere la presenza di una lesione inizialmente o francamente invasiva - avere un approccio efficace e conservativo. Figura 66 Vediamo ora i fattori che influenzano la scelta terapeutica : - età della paziente - grado e sede della precancerosi - desiderio di prole - patologie ginecologiche associate Figura 67 Le tecniche sono distinte in distruttive ed escissionali. Le distruttive sono : - laservaporizzazione (con un laser si vaporizza la lesione, che distruggiamo quindi completamente e per questo non abbiamo pezzi operatori da esaminare) - diatermocoagulazione (consente di bruciare la lesione) - crioterapia 9

10 Figura 68 Le tecniche escissionali ci consentono invece di asportare la lesione e di mandarla poi al patologo per avere un esame istologico: - conizzazione a lama fredda - conizzazione laser - conizzazione con ago a radiofrequenza - LEEP (loop electrosurgical excision procedure) che utilizza uno strumento che taglia e brucia allo stesso tempo, quindi asporta la lesione senza anestesia generale. Figura 69 Le indicazioni per le varie tecniche Distruttive: - Lesioni di basso grado con GSC (giunzione squamo cellulare) visibile e biopsia cervicale CIN1. Cosa vuol dire: abbiamo fatto una biopsia che ha confermato il CIN1 e vediamo la GSC. - Lesioni vaginali di basso grado HPV associate Figura 70 Indicazioni per le tecniche escissionali: - L-SIL con GSC endocervicale e biopsia cervicale CIN1 - Lesione di alto grado citologico con esame colposcopico positivo o GSC endocervicale Cioè quando abbiamo lesioni comunque di alto grado in questo caso è sempre meglio fare una conizzazione. Figura 71 Cosa si fa dopo la terapia? Se abbiamo: - L-SIL con colposcopia negativa e GSC visibile - L-SIL con colposcopia positiva e biopsia negativa Controllo a breve se l esame istologico è negativo oppure se non è stato eseguito (cioè se abbiamo vaporizzato la lesione e quindi non possiamo eseguire l esame istologico). Figura 72 Se l istologico è negativo e la colposcopia positiva: - se abbiamo un L-SIL (con GSC non visibile) o controllo citologico e colposcopia a distanza di sei mesi o terapia escissionale - se abbiamo un H-SIL : o controllo colposcopico e citologico a distanza di tre mesi o conizzazione Figura 73 Trattamento delle lesioni in gravidanza. Non è infrequente il riscontro di lesioni durante la gravidanza perché magari la donna non è mai stata dal ginecologo e ci va perché è gravida, effettua un pap test e si fa questa diagnosi. Cosa si deve fare : teniamo presente che queste sono lesioni premaligne, non c è quindi fretta di intervenire; il trattamento è posticipato ai primi mesi di puerperio, si lascia partorire la donna (non c è nessuna controindicazione al parto) e successivamente si tratterà la lesione. L unico caso in cui possiamo decidere di intervenire durante la gravidanza è il caso in cui ci siano lesioni di alto grado documentate istologicamente (biopsia positiva di alto grado) potenzialmente invasive, in questo caso è opportuno fare un cono, comunque dopo il primo trimestre. 10

11 Figura 74 Quando facciamo una terapia escissionale può succedere che i margini o l apice del cono siano coinvolti dalle lesioni. In questo caso non dobbiamo reintervenire subito ma effettuare un controllo a breve (entro tre mesi) : - se il pap test e la biopsia sono positivi durante questo controllo, ripeteremo la conizzazione o un isterectomia (se la donna ha completato il suo ciclo riproduttivo) - se il pap test è negativo non facciamo niente perché c è un esperienza abbastanza diffusa che non c è una stretta correlazione tra il margine positivo e la possibilità di una recidiva. In altre parole margine positivo non vuol necessariamente dire che la malattia tornerà, così pure margine negativo non vuol dire che non ritornerà più. Questo perché quando si fa il laser, si toglie il cono, però una volta tolto il cono (e con questo i margini poi visti dal patologo), si vaporizza poi ulteriormente la base. Quindi se anche fosse rimasto qualcosa molto spesso viene distrutto da questa ulteriore vaporizzazione della base (ecco perché margine positivo non vuol necessariamente dire recidiva). Figura 75 Follow up dopo trattamento Lo scopo del follow up è di identificare la persistenza di malattia dopo il trattamento e le eventuali recidive. Figura 76 Intensificazione dei controlli citologici e colposcopici nei primi due anni dopo l intervento. Dopo tale periodo restituzione della paziente ai controlli usuali. Figura 77 Quindi per quanto riguarda la terapia possiamo dire : - Con l utilizzo delle tecniche escissionali si raggiungono percentuali di guarigione del 95-99% - Le pazienti trattate hanno comunque un rischio di sviluppare un tumore del collo dell utero superiore a chi non ha mai avuto la lesione, perché i fattori di rischio sono gli stessi. HPV E TEST VIRALE NELLO SCREENING CERVICALE Trattiamo ora un argomento di grande attualità : l HPV TEST. Abbiamo detto che l HPV è un virus correlato sia allo sviluppo di displasie sia all insorgenza del carcinoma. Figura 79 Negli ultimi 20 anni diversi studi hanno infatti dimostrato un associazione causale tra la presenza di HPV e la genesi di neoplasie del tratto anogenitale. C è quindi una correlazione molto stretta tra la presenza di questo virus e lo sviluppo di una neoplasia. Figura 80 Vediamo quindi qual è la ricaduta clinica, che a noi interessa, tra il virus e il carcinoma. Figura 81 Il futuro è evidente : c è un virus responsabile di un carcinoma, cercheremo quindi di sviluppare un vaccino per il trattamento o la prevenzione del carcinoma cervicale. Veramente una specie di vaccino è già stato sperimentato negli USA, dove hanno vaccinato un certo numero di ragazze dai 16 anni in poi e hanno visto che, effettivamente, le ragazze vaccinate non hanno sviluppato, o comunque in maniera molto minore, l infezione da HPV. Siamo quindi abbastanza vicini ad un vaccino. 11

12 Figura 82 Il presente qual è : le alterazioni HPV indotte sono comunemente osservate e riportate in pap test e prelievi bioptici. Ma qual è il significato clinico di tali alterazioni virali? Figura 83 Medici e pazienti sono spaventati dalla presenza di HPV a causa della stretta correlazione con malattie sessualmente trasmesse e tumori. Figura 84 Ma vediamo ora qual è la rilevanza del problema. Figura 85 Osserviamo la tabella Numero di donne stimate con lesioni HPV correlate (1993) USA UE MONDO Donne > 15 anni 100M 155M 1.890M HPV DNA 10M 15.5M 270M Condilomi 1M 1.5M 27M K in situ M K invasivi Lesioni HPV indotte 12M 19M 326M Quindi una grandissima percentuale di donne ha il DNA dell HPV e i condilomi (manifestazione acuta dell infezione). Questa tabella per capire che anche se ci sono nel mondo 270M di donne con l HPV non vuol dire che tutte avranno il cancro perché i carcinomi sono molto meno. E vero che tutti i tumori hanno l HPV ma non è vero che tutti gli HPV diventano tumori. Quindi c è una correlazione stretta perché in tutti i tumori riscontreremo l HPV ma non è vero il contrario. Figura 86 L infezione è molto comune, il tumore è un evento raro. Figura 87 Il 75% della pop. femminile presenta Ab alle proteine dell HPV, è quindi venuta in contatto con il virus. L 80% delle donne giovani si negativizza dopo un infezione transitoria. Il 20% delle donne giovani sviluppa una SIL dopo un infezione persistente. Figura 88 La maggior parte delle SIL si risolvono spontaneamente. Quindi molte di queste sono L-SIL che spesso non costituiscono nessun problema. L infezione persistente da HPV può determinare l insorgenza di un carcinoma invasivo in circa anni. Però ci sono molti cofattori che intervengono nel processo di cancerogenesi, il virus non è l unico. Figura 89 Quindi la conclusione è che in realtà l infezione da HPV è raramente associata allo sviluppo di una neoplasia. 12

13 Figura 90 Abbiamo accennato prima che un infezione produttiva induce proliferazione cellulare e morte cellulare, provoca quindi i condilomi; invece un infezione latente induce un integrazione nel DNA dell ospite e può portare alla neoplasia. E questi sono concetti molto importanti : un conto è il condiloma, un conto è se al pap test si vede che c è del DNA dell HPV. Figura 91 Quindi i condilomi sono curati molto facilmente. D altra parte il carcinoma cervicale si può prevenire con lo screening e con l identificazione ed il trattamento delle lesioni precancerose. Cioè non è che l HPV, quand anche dovesse evolvere in un carcinoma, evolve subito in carcinoma. L HPV costituisce si un fattore di rischio però se la paziente si fa seguire regolarmente verrà diagnosticata la lesione precancerosa e questa potrà essere curata e trattata. Figura 92 Quindi : - presenza del virus, non vuol dire malattia - condiloma acuminato = infezione acuta - SIL = non è un infezione ma una lesione precancerosa Figura 93 Abbiamo ora la possibilità di fare un test per individuare l HPV. E un test molto semplice che la donna può fare da sola, può cioè fare da sola il prelievo utilizzando una specie di cotton fioc che mette in vagina. Figura 94 Ma come e quando usare questo test? - infezione latente? NO - infezione clinica? NO - lesione precancerosa? NO - alto rischio vs basso rischio? NO Figura 95 Il lavoro degli ultimi 10 anni è stato volto allo sviluppo di un test capace di individuare le H-SIL (CIN2 / 3) e le neoplasie in modo da essere utilizzato nei sistemi di screening del carcinoma cervicale. Si è quindi cercato di vedere se c era un test che poteva essere abbinato al pap test o che lo potesse addirittura sostituire. Figura 96 In questo modo il test non è adatto ad individuare l infezione ma viene utilizzato per individuare il carcinoma cervicale e le lesioni precancerose. Figura Capacità diagnostica dell HPV test - alta sensibilità - alto valore predittivo negativo La paziente con test negativo ha una bassissima probabilità di avere una malattia cervicale (< 98%). Tanto è vero che la donna che ha un pap test negativo e fa poi l HPV test che risulta negativo, può effettuare un nuovo pap test dopo 5 anni perché la presenza di un HPV test negativo permette di distanziare i pap test successivi. E questo il grosso significato che potrebbe avere all interno dello screening questo test. Non tanto quello di diagnosticare di più le lesioni precancerose, quanto capire quali sono le pazienti per cui non è necessario fare frequentemente un pap test. 13

14 - bassa specificità (in alcune serie positività in più del 70% delle pazienti) - l accuratezza dipende dall età della donna (inutile sotto i 25 anni) Figura Ruolo dell HPV test nello screening : - lo screening del carcinoma cervicale è una procedura ben standardizzata nei paesi industrializzati : o pap test come test di screening o colposcopia ed eventuale biopsia per identificare lesioni precancerose in pazienti con pap test positivo o trattamento delle lesioni precancerose per prevenire il carcinoma invasivo Quindi l avvento dell HPV test non ha modificato il nostro approccio allo screening. Figura Le infezioni persistenti da HPV identificano un gruppo di donne ad alto rischio di sviluppare un tumore. L identificazione e la tipizzazione dell HPV può essere utilizzata per individuare le pazienti ad alto rischio: cioè la paziente ha un pap test in cui si vede l HPV, dobbiamo capire se questo HPV è ad alto rischio oppure no (perché esistono ovviamente HPV diversi e alcuni sono maggiormente associati al tumore di altri). Le pazienti con test negativo hanno una bassa probabilità di avere una patologia cervicale. L identificazione e la tipizzazione dell HPV può essere utilizzata per individuare le pazienti a basso rischio. Figura 106 Possibile uso quindi dell HPV test : - screening primario associato al pap test - selezione di pazienti con un pap test borderline da avviare all indagine colposcopica di secondo livello (eliminiamo in questo modo una grossa fetta di borderline che non necessita della colposcopia) - follow up di pazienti trattate Figura 110 Infatti : - i pap test borderline rappresentano più del 10% della popolazione sottoposta a screening - il 70-90% delle pazienti non presenta alcuna alterazione Figura 112 Citologia borderline, opzioni : - ripetizione del pap test - colposcopia immediata - HPV test (può essere una buona soluzione per evitare una colposcopia inutile o di ripetere il pap test) Figura 113 HPV test nei pap test borderline : - aumentata sensibilità nell individuo CIN3 - possibilità di ridurre il numero di colposcopie nel gruppo di pazienti identificato come basso rischio Figura 114 L altro uso è il follow up nelle pazienti trattate. 14

15 Figura 116 Le pazienti trattate hanno un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia cervicale. La maggior parte delle recidive si osservano nei primi due anni dal trattamento. (N.B. ricordate che, abbiamo detto prima, la donna dopo il trattamento deve essere seguita in modo continuativo nei primi due anni). Figura 117 Le pazienti HPV negative possono avere intervalli di follow up più lunghi. L HPV test può essere usato per ridurre le visite di follow up. Figura 118 Quindi, per concludere : - il test può essere usato in differenti steps del sistema di screening - il test è così sensibile da poter essere utilizzato per identificare la categoria a basso rischio (donne non affette). N.B. Lascio una copia dei lucidi in fotocopisteria 15