Nuova classificazione WHO per l istopatologia cervicale

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1 Nuova classificazione WHO per l istopatologia cervicale Sonia Prandi Centro di citologia cervicovaginale di screening Arcispedale S. Maria Nuova I.R.C.C.S REGGIO EMILIA

2 WHO 2003 TUMORI EPITELIALI WHO 2014 TUMORI EPITELIALI TUMORI SQUAMOSI E LORO PRECURSORI CARCINOMA SQUAMOSO INFILTRANTE Cheratinizzante Non cheratinizzante Basaloide Verrucoso Condilomatoso Papillare (transizionale) Linfoepitelioma like Squamo-transizionale CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE INIZIALMENTE INVASIVO (MICROINVASIVO) NEOPLASIA SQUAMOSA INTRAEPITELIALE Neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN3) / carcinoma a cellule squamose in situ LESIONI A CELLULE SQUAMOSE, BENIGNE Condiloma acuminato Papilloma squamoso Polipo fibroepiteliale TUMORI A CELLULE SQUAMOSE E LORO PRECURSORI LESIONI SQUAMOSE INTRAEPITELIALI Lesioni squamose intraepiteliali di basso grado Lesioni squamose intraepiteliali di alto grado CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE, NOS Cheratinizzante Non cheratinizzante Papillare Basaloide Condilomatoso Verrucoso Squamotransizionale Linfoepitelioma-like LESIONI BENIGNE A CELLULE SQUAMOSE Metaplasia squamosa Condiloma acuminato Papilloma squamoso Metaplasia transizionale

3 TUMORI GHIANDOLARI E PRECURSORI ADENOCARCINOMA Adenocarcinoma mucinoso di tipo endocervicale di tipo intestinale a cellule ad anello con castone a minima deviazione villo ghiandolare Adenocarcinoma endometrioide Adenocarcinoma a cellule chiare Adenocarcinoma sieroso Adenocarcinoma mesonefrico ADENOCARCINOMA INIZIALMENTE INVASIVO ADENOCARCINOMA IN SITU DISPLASIA GHIANDOLARE LESIONI GHIANDOLARI BENIGNE Papilloma mulleriano Polipo endocervicale TUMORI GHIANDOLARI E LORO PRECURSORI ADENOCARCINOMA IN SITU ADENOCARCINOMA Adenocarcinoma endocervicale usual type Carcinoma mucinoso, NOS Tipo gastrico Tipo intestinale Tipo a cellule ad anello con castone Carcinoma villoghiandolare Carcinoma endometrioide Carcinoma a cellule chiare Carcinoma sieroso Carcinoma mesonefrico Adenocarcinoma misto con carcinoma neuroendocrino TUMORI GHIANDOLARI BENIGNI E LESIONI TUMOUR-LIKE Polipo endocervicale Papilloma Mϋlleriano Cisti di Naboth Tunnel clusters Iperplasia microghiandolare Iperplasia ghiandolare endocervicale lobulare Iperplasia endocervicale laminare diffusa Residui mesonefrici e iperplasia Reazione di Arias Stella Endocervicosi Endometriosi Metaplasia tubo endometrioide Tessuto prostatico ectopico

4 ALTRI TUMORI EPITELIALI Carcinoma adenosquamoso Variante carcinoma a cellule vetrose (glassy cell) Carcinoma adenoideo cistico Carcinoma adenoideo basale Tumori neurendocrini Carcinoide Carcinoide atipico Carcinoide a piccole cellule Carcinoide neuroendocrino a grandi cellule Carcinoma indifferenziato ALTRI TUMORI EPITELIALI Carcinoma adenosquamoso Carcinoma a cellule vetrose (Glassy Cell) Carcinoma basale adenoide Carcinoma adenoideo cistico Carcinoma indifferenziato Tumori neuroendocrini *Tumori neuroendocrini di basso grado Carcinoide Carcinoide atipico *Carcinoma neuroendocrino di alto grado Carcinoma neuroendocrino a piccole cellule Carcinoma neuroendocrino a larghe cellule *Terminologia utilizzata per i tumori neuroendocrini gastro-entero pancreatici

5 TUMORI MESENCHIMALI E CONDIZIONI SIMIL TUMORI MESENCHIMALI E LESIONI TUMOUR- TUMORALI LIKE Leiomiosarcoma Sarcoma stromale endometrioide, basso grado Sarcoma endocervicale indifferenziato Sarcoma botrioide Sarcoma alveolare parti molli Angiosarcoma Tumore maligno delle guaine dei nervi periferici Leiomioma Rabdomioma genitale Nodulo a cellule fusate postoperatorio Benigni Leiomioma Rabdomioma Altri Maligni Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma (sarcoma botrioide) Sarcoma alveolare delle parti molli Angiosarcoma Tumore maligno delle guaine dei nervi periferici Altri sarcomi Liposarcoma Sarcoma endocervicale indifferenziato Sarcoma di Ewing Lesioni tumour-like Nodulo a cellule fusate postoperatorio Lesioni lymphoma-like

6 TUMORI MISTI EPITELIALI E MESENCHIMALI Carcinosarcoma (tumore misto maligno mulleriano, carcinoma metaplastico) Adenosarcoma Tumore di Wilms Adenofibroma Adenomioma TUMORI MELANOCITARI Melanoma maligno Nevo blu MISCELLANEA DI TUMORI Tumori di tipo germinale York sac tumor Cisti dermoide Teratoma cistico maturo TUMORI LINFOIDI ED EMATOPOIETICI Linfomi maligni (specificare il tipo) Leucemia (specificare il tipo) TUMORI SECONDARI TUMORI MISTI EPITELIALI E MESENCHIMALI Adenomioma Adenosarcoma Carcinosarcoma TUMORI MELANOCITICI Nevo blu Melanoma maligno TUMORI A CELLULE GERMINALI Tumori del sacco vitellino (yolk sac tumour) TUMORI LINFOIDI E MIELOIDI Linfomi Neoplasie mieloidi TUMORI SECONDARI

7 Il vero cambiamento nella classificazione WHO non è stato solo aggiungere, raggruppare o inserire nuove entità tumorali, ma dare risalto alla lesioni squamose intraepiteliali, d interesse prioritario sia per numerosità che per le nuove interpretazioni biologiche prognostiche a disposizione.

8 Classificazione WHO delle lesioni pretumorali rappresenta la sintesi di un percorso che ha coinvolto 2 società scientifiche conclusosi nel Biennial meeting ASCCP 2012 San Francisco WHO 2003 CINI WHO 2014 LESIONI SQUAMOSE INTRAEPITELIALI DI BASSO GRADO - LSIL CIN II CIN III LESIONI SQUAMOSE INTRA EPITELIALI DI ALTO GRADO - HSIL

9 La suddivisione delle lesioni squamose intraepiteliali dal p.d.v istologico in 2 gruppi, non più in 3, è il frutto del Consensus e delle Raccomandazioni co - sponsorizzate dal College of American Pathologists e dall American Society for Colposcopy and Cervical Pathology sulla terminologia e standardizzazione delle lesioni HPV correlate relative al basso tratto ano genitale: The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Projet for HPV-Associated Lesions - LAST Backgroung and Consensus Recommendations from the College of American Pathologists and American Society for Colposcopy and Cervical Pathology

10 Principi generali che hanno sottostato al progetto LAST Lower Anogenital Squamous Terminology sono: 1 unificazione biologica delle malattie squamose HPV correlate 2 ogni campione citologico e biologico è una rappresentazione statistica della vera biologia 3 + dati e + campioni sono disponibili, più è accurata la vera valutazione biologica del paziente 4 la vera natura biologica rappresenta il rischio di cancro 5 Le variazioni diagnostiche possono essere migliorate - con l allineamento del numero dei termini diagnostici con il numero delle categorie biologicamente rilevanti - conl uso di markers biologici

11 Sono stati costituiti 5 gruppi di lavoro Gruppo 1 (WC1): revisione della letteratura riguardo la terminologia istologica delle lesioni squamose HPV associate al basso tratto anogenitale LAT Gruppo 2 ( WC2): lesioni squamose intra epiteliali con 3 sottogruppi Cervice e vagina Vulva, pene e scroto Canale anale e periano

12 5 gruppi di lavoro Gruppo 3 ( WC3): carcinomi a cellule squamose superficialmente invasivi (SISCCA) nei 3 sottogruppi Cervice e vagina Vulva, pene e scroto Canale anale e periano Gruppo 4 (WC4) Biomarkers associati al LAT (basso tratto ano- genitale) Gruppo 5 (WC5) Implicazioni ed implementazioni della standardizzazione della terminologia. E dal gruppo di lavoro 2 che sono uscite le indicazioni del WHO

13 La terminologia istopatologica unificata in un singolo gruppo di termini diagnostici è raccomandata per tutte le lesioni pre invasive HPV correlate del LAT. la suddivisione è in 2 sottogruppi è qualificata / specificata con la variabile IN che definisce la terminologia generica di neoplasia intraepiteliale preceduto: da C per cervice= CIN, da Va per vagina= VaIN, da A per ano= AIN, da PA per periano= PAIN, da Pe per pene= PeIN

14 Le attuali conoscenze della biologia delle lesioni HPV correlate presuppongono una separazione dicotomica della morfologia che riflette: 1) la replicazione attiva transitoria dell HPV 2) la persistenza dell HPV associata a lesioni precancerose. Sulla base della letteratura e dei biomarcatori non ci sono i presupposti che sostengono la suddivisione tricotomica istologica, invece lo è per una suddivisione dicotomica come il TBS 2001 cioè in: Lesione di basso grado - LSIL (infezione da HPV auto limitante). Lesione di alto grado - HSIL (lesione con potenziale di progressione verso il ca invasivo).

15 Lesione di basso grado = LSIL - low-grade squamous intraepitelial lesion Sinonimi: - neoplasia intra epiteliale cervicale grado 1 ( CIN 1) - displasia squamosa lieve - condiloma piatto - atipia coilocitica - coilocitosi

16 Il gruppo LAST raccomanda che tutte le lesioni istologiche prima citate siano raggruppate nel LSIL in quanto riflette una biologia comune. Morfologicamente sono: Proliferazione di cellule basali e para basalilike estese non + di 1/3 dello strato inferiore dell epitelio, la maturazione inizia dal terzo medio e il terzo superiore è normale Mitosi limitate nel 3 inferiore dell epitelio, non atipiche Coilocitosi, multinucleazioni

17 Attenzione Marcate atipie in cellule singole nel terzo basale dell epitelio o anormalità mitotiche non devono essere interpretate come LSIL perché corrispondono a quadri di instabilità del DNA e a aneuploidia quindi essere interpretati come HSIL.

18 P16 IN LSIL La diagnosi è fatta in E.E. La p16 non dovrebbe essere usata se all EE la D.D. è fra LSIL CIN 1 ed il negativo perchè la p16 può essere negativa in entrambi i casi. La negatività o la non positività a blocchi è grandemente in favore di un LSIL o patologia non HPV correlata

19 Lesione di alto grado HSIL = highgrade squamous intraepithelial lesion Sinonimi: Neoplasia cervicale intraepiteliale, grado 2 (CIN 2) Neoplasia cervicale intraepiteliale, grado 3 (CIN 3) Displasia squamosa moderata Displasia squamosa severa Carcinoma squamosa in situ (CIS)

20 Il WHO con le conoscenze a disposizione stabilisce che il CIN 2 sia raggruppato con il CIN 3. La diagnosi di CIN 2 come lesione intermedia non è riproducibile fra Patologi ed è costituita da un misto di lesioni di basso ed alto grado con un rischio intermedio di progressione, però un numero sostanziale di CIN 2 nel follow up è rappresentata da CIN III. Nelle donne in cui si vuole mantenere la fertilità, i Clinici chiedono ai Patologi di distinguere se è possibile l HSIL CIN 2 dall HSIL CIN 3. Per le giovani la gestione dei casi con CIN II è di tipo conservativo.

21 Le figure mitotiche sono + numerose, la componente proliferante si estende nel terzo medio per il CIN 2, nel terzo superiore per il CIN 3 e le figure mitotiche sono frequenti in tutti gli strati. La p16 è un valido aiuto per la definizione delle lesioni HSIL CIN 2 e CIN 3: - la positività diffusa e a blocchi supporta una lesione precancerosa.

22 RIASSUMENDO Le lesioni pre tumorali istologiche sono divise in LSIL e HSIL. La nuova terminologia, a richiesta dei Clinici, è integrata con CIN riportato tra parentesi Es. LSIL ( CIN 1) HSIL ( CIN 2) HSIL ( CIN 3) Con questa terminologia istologica non si deve alterare il ruolo della citologia che non la sostituisce, ma è parallela alla citologia.

23 p16 È utilizzata per confermare lesioni di alto grado (dd fra HSIL verso lesioni che simulano metaplasia reattiva,atrofia, riparazione). Se il EE vediamo un CIN II: - se la p16 è positiva è HSIL - se p16 negativa è LSIL Nel CIN1 è inutile fare la p16 può essere +/- : vale la morfologia in EE.

24 CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE SUPERFICIALMENTE INVASIVO SISCCA (Superficilly Invasive Squamous Cell Carcinoma) Questa entità non viene inserita nell elenco dei carcinomi WHO 2014 come nella precedente versione WHO Con la definizione di SISCCA nel Consensus di S. Francisco s intende: Una neoplasia non macroscopicamente visibile Una profondità d infiltrazione stromale <=3 mm dalla mb Una estensione superficiale come max di <=7 mm QUESTA TERMINOLOGIA CORRISPONDE AL CARCINOMA SQUAMOSO MICROINVASIVO / CARCINOMA CON INIZIALE INVASIONE STROMALE TERMINOLOGIA CHE VIENE MANTENUTA

25 WHO 2003 TUMORI EPITELIALI WHO 2014 TUMORI EPITELIALI TUMORI A CELLULE SQUAMOSE E LORO PRECURSORI TUMORI A CELLULE SQUAMOSE E LORO PRECURSORI CARCINOMA SQUAMOSO INFILTRANTE Cheratinizzante Non cheratinizzante Basaloide Verrucoso Condilomatoso Papillare (transizionale) Linfoepitelioma like Squamo-transizionale CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE, NOS Cheratinizzante Non cheratinizzante Papillare Basaloide Condilomatoso Verrucoso Squamotransizionale Linfoepitelioma-like

26 WHO 2003 TUMORI EPITELIALI WHO 2014 TUMORI EPITELIALI LESIONI BENIGNE A CELLULE SQUAMOSE Condiloma acuminato Papilloma squamoso Polipo fibroepiteliale LESIONI BENIGNE A CELLULE SQUAMOSE Condiloma acuminato compresa nell LSIL Papilloma squamoso Metaplasia transizionale Metaplasia squamosa

27 TUMORI GHIANDOLARI E PRECURSORI ADENOCARCINOMA Adenocarcinoma mucinoso di tipo endocervicale di tipo intestinale a cellule ad anello con castone a minima deviazione villo ghiandolare Adenocarcinoma endometrioide Adenocarcinoma a cellule chiare Adenocarcinoma sieroso Adenocarcinoma mesonefrico ADENOCARCINOMA INIZIALMENTE INVASIVO ADENOCARCINOMA IN SITU DISPLASIA GHIANDOLARE TUMORI GHIANDOLARI E LORO PRECURSORI ADENOCARCINOMA IN SITU ADENOCARCINOMA Adenocarcinoma endocervicale usual type Carcinoma mucinoso, NOS Tipo gastrico Tipo intestinale Tipo a cellule ad anello con castone Carcinoma villoghiandolare Carcinoma endometrioide Carcinoma a cellule chiare Carcinoma sieroso Carcinoma mesonefrico Adenocarcinoma misto con carcinoma neuroendocrino

28 ADENOCARCINOMA IN SITU AIS L adenocarcinoma in situ AIS WHO 2014 comprende anche la displasia ghiandolare di alto grado ( HG-CGIN) inserita come sinonimo dell AIS. La displasia ghiandolare come entità separata del WHO 2003 è stata spostata, non più entità indipendente.

29 PROBLEMATICA Le lesioni ghiandolari con atipie citologiche che sono meno dell AIS/HG-CGIN, riferite come displasia ghiandolare endocervicale EGD o low grade cervical glandular intraepitelial neoplasia LG CGIN, sono poco riproducibili fra i Patologi. Se atipie +p16 marcatamente e diffusamente + e Ki-67+ fanno propendere la diagnosi verso l AIS

30 Adenocarcinoma inizialmente invasivo L adenocarcinoma inizialmente invasivo (early invasive adenocarcinoma) non è più una entità a parte, ma inserita fra gli adenocarcinomi infiltranti: è comunque suggerito di segnalare separatamente questa entità per una esatta valutazione prognostica, clinica ed per l inquadramento nella classificazione FIGO.

31 TUMORI GHIANDOLARI E PRECURSORI TUMORI GHIANDOLARI E LORO PRECURSORI LESIONI GHIANDOLARI BENIGNE Papilloma mulleriano Polipo endocervicale TUMORI GHIANDOLARI BENIGNI E LESIONI TUMOUR-LIKE Polipo endocervicale Papilloma Mϋlleriano Cisti di Naboth Tunnel clusters Iperplasia microghiandolare Iperplasia ghiandolare endocervicale lobulare Iperplasia endocervicale laminare diffusa Residui mesonefrici e iperplasia Reazione di Arias Stella Endocervicosi Endometriosi Metaplasia tubo endometrioide Tessuto prostatico ectopico

32 TUMORI MESENCHIMALI E CONDIZIONI SIMIL TUMORI MESENCHIMALI E LESIONI TUMOUR- TUMORALI LIKE Leiomiosarcoma Sarcoma stromale endometrioide, basso grado Sarcoma endocervicale indifferenziato Sarcoma botrioide Sarcoma alveolare parti molli Angiosarcoma Tumore maligno delle guaine dei nervi periferici Leiomioma Rabdomioma genitale Nodulo a cellule fusate postoperatorio Benigni Leiomioma Rabdomioma Altri Maligni Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma (sarcoma botrioide) Sarcoma alveolare delle parti molli Angiosarcoma Tumore maligno delle guaine dei nervi periferici Altri sarcomi Liposarcoma Sarcoma endocervicale indifferenziato Sarcoma di Ewing Lesioni tumour-like Nodulo a cellule fusate postoperatorio Lesioni lymphoma-like

33 Lesioni lymphoma-like E una proliferazione linfoide, infiammatoria composta da larghe cellule che può essere scambiata per un linfoma. E 1 rara entità, + spesso in donne in perimenopausa e si presenta come un sanguinamento vaginale e con anormalità citologiche. Alcune pazienti possono avere il virus di Epstein Barr o altre infezioni E un processo autolimitante.