PATOLOGIA DELLA CERVICE UTERINA. Prof. ssa Patrizia Querzoli Anatomia Patologica.

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1 PATOLOGIA DELLA CERVICE UTERINA Prof. ssa Patrizia Querzoli Anatomia Patologica

2 DATI EPIDEMIOLOGICI -Carcinoma della cervice è in calo x incidenza in Italia; -Problematica assistenziale rilevante soprattutto nelle aree con minore efficacia dello screening e nella popolazione immigrata; -Diseguaglianza sociale con 2/3 di incidenza e di morti nei paesi in via di sviluppo x assenza dello screening di Popolazione; - Carcinoma della cervice uterina nel mondo è la seconda neoplasia x incidenza nelle donne; circa nuove diagnosi di tumore/anno ( pazienti moriranno di malattia); - In Italia 3500 nuove diagnosi /anno (e 1200 morti x malattia); rappresenta nelle donne x frequenza il 4 tumore(5%) dopo mammella(29%),colon-retto (13%) e polmone (6%); - La prevalenza( donne che hanno avuto un tumore nelle loro storia anamnestica) in Italia è di casi, si colloca x prevalenza al 5 posto (4,1%),dopo mammella (23,3%), colon-retto (13,2%), vescica(10%) e prostata (9,7%); - La mortalità si è ridotta di circa 1/3 rispetto agli anni 50, grazie alla diagnosi precoce (Screening) che ha ridotto l incidenza dei carcinomi invasivi ed ha aumentato quella delle lesioni preneoplastiche

3 ETA Distribuzione HPV nella popolazione e carcinoma della cervice - Carcinoma in situ max incidenza aa; - Carcinoma invasivo sotto i 20 assente ; tra i aa incidenza del 4,5x donne; tra i 30-40aa è del 14x donne; tra i 40 e 65 aa picco di incidenza con 16 casi x donne e sopra i 65 aa ritorna a 14x donne

4 SCREENING Nessuna altra forma di carcinoma documenta altrettanto bene i notevoli benefici dello screening, della diagnosi precoce e della terapia curativa rispetto al tasso di mortalità quanto il cancro della cervice. La mortalità per questo tumore oggi si è ridotta di 2/3 nel mondo occidentale, mentre è enormemente aumentata la frequenza di identificazione dei tumori in fase precoce e delle lesioni precancerose. Screening con PAP test (esame citologico),hpv test,colposcopia e Biopsia. Papanicolau: 14 Gennaio Atipia coilocitotica (Koss) 1953 Mario Tortora presso la Clinica ostetrica-ginecologica di Napoli crea il primo centro italiano per la diagnosi del carcinoma cervico-vaginale e nel 1962 come Direttore della Clinica Ostetrica e Ginecologica di Ferrara da inizio al primo programma di screening europeo per la prevenzione del carcinoma cervico-vaginale. tumore superiore al 50% Harald Zur Hausen individua l HPV (Nobel nel 2008)

5 HPV: Human papilloma virus, a DNA

6 -Studi patologia molecolare hanno identificato 200 sottotipi virali di cui oltre 30 oncogeni x l uomo; -DNA virus formato da capside esterno costituito da 72 capsomeri all interno distinguiamo 2 proteine strutturali: -L1 proteina capsidica maggiore 55kd rappresenta l 80% delle proteine Capsidiche -L2 proteina capsidica minore 70k Rappresenta il 20% delle proteine capsidiche HPV16 epiteli squamosi HPV 18 epiteli ghiandolari Infezione con HPV di tipo 16 e 18 è responsabile del 70% circa dai carcinomi invasivi; Il 30% è dovuto ai sottotipi 45, 31,33,58, 52; I condilomi acuminati sono legati ad infezioni dei ceppi virali 6-11;

7 HPV L infezione da HPV ha un ruolo determinante nello sviluppo della neoplasia; nel 99,7 % dei carcinomi della cervice si ritrova il DNA del virus; L infezione da HPV è molto diffusa (prevalenza nella popolazione generale >80%); condizione necessaria ma non sufficiente x lo sviluppo della neoplasia invasiva Il suo decrescere è conseguente allo sviluppo di una immunità, ciò significa che l infezione è transitoria e destinata a scomparire nel 90% dei casi entro due anni. All interno di questo arco di tempo durano più a lungo le infezioni da HPV alto rischio. La persistenza dell infezione aumenta il rischio di sviluppare una lesione precancerosa e da questa un carcinoma.

8 L infezione è molto comune nelle donne giovani ed è asintomatica, non provoca modificazioni tessutali, quindi non è rilevabile al PAP test.

9 BIOLOGIA MOLECOLARE - Il genoma HPV 16 e 18 è costituito da sei geni (E1,E2, E6-7) responsabili della replicazione del virus, e da 2 regioni L1-L2 codificanti le proteine del capside virale. -Quando in DNA virale si integra in quello della cellula ospite si ha la perdita di inibizione mediata dalla proteina E2 nei confronti delle proteine E6 ed E7 che inattivano Rb e p53 determinando la formazione del fenotipo trasformato. -Discrepanza numerica tra infezione da HPV e incidenza di Carcinoma della cervice, per cui esistono COFATTORI necessari x trasformare l infezione da transitoria a persistente e quindi favorire la PROGRESSIONE NEOPLASTICA Una infezione da HPV per stabilizzarsi deve consentire al virus di raggiungere lo strato basale o zone di metaplasia squamosa immatura; la grande fragilità della mucosa cervicale spiega la maggior frequenza di queste lesioni in questa sede rispetto alle altre possibili.

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11 Basi molecolari della neoplasia cervicale Sviluppo e progressione della neoplasia preinvasiva cervicale

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13 Vaccinazione profilattica contro le infezioni da HPV Disponibili due tipi di vaccini: - vaccino bivalente (Cervarix, GlaxoSmithKline) a protezione dai ceppi HPV16 e 18; - il vaccino quadrivalente (Gardasil, Merck&Co) a protezione dai ceppi HPV16-18 e HPV 6-11, questi ultimi associati allo sviluppo della condilomatosi. - Per entrambe le vaccinazioni sono richieste tre somministrazioni consecutive. In Italia, la vaccinazione HPV viene offerta gratuitamente e attivamente alle bambine nel dodicesimo anno di vita in tutte le Regioni italiane sin dalla fine del 2007.

14 TEST DI SCREENING Pap test con intervallo triennale nelle donne di età fra i 25 e i 29 anni Refertazione citologica: Sistema Bethesda 2001 Lettura computer-assistita del Pap test Test HPV con intervallo quinquennale nelle donne di età fra i 30 e i 64.

15 GLI ALGORITMI DI SCREENING

16 Screening PAP-test (striscio colpocitologico) deve fornire: - Informazioni sulla adeguatezza del preparato; - Informazioni sulla normalità/anormalità del materiale raccolto; - Informazioni sulla presenza di infezioni o alterazioni di natura non neoplastica; - Informazioni sulla anormalità delle cellule epiteliali squamose(asc): di significato indeterminato (AS-CUS) Lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (LSIL), HPV/displasia lieve/cin1; Lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (HSIL), displasia moderata e grave/cin2- CIN3/ CIS; HSIL in cui l invasione non può essere esclusa; Carcinoma squamocellulare; -Informazioni sulla anormalità delle cellule epiteliali ghiandolari: Cellule ghiandolari atipiche (AGC) endocervicali, endometriali o NOS; Cellule ghiandolari atipiche suggestive di neoplasia endocervicale, endometriale o NOS; Adenocarcinoma endocervicale in situ;

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18 Donne anni- HPV test come test primario Il prelievo è effettuato in un mezzo liquido che permetta sia la ricerca del DNA virale sia l allestimento di un vetrino per la citologia in strato sottile. Da questo campione viene presa un aliquota per effettuare la ricerca del DNA dei ceppi HPV ad alto rischio oncogeno. Le donne che risultano negative al test vengono re-invitate per il successivo round di screening dopo 5 anni. Per le positive al test viene allestito il vetrino in strato sottile e letta la citologia: - nel caso la citologia sia positiva la donna viene invitata immediatamente a fare una colposcopia; - nel caso la citologia sia negativa la donna viene invitata a ripetere il test HPV dopo un anno; - le donne con citologia inadeguata vengono invitate a ripetere il Pap test.

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20 HPV TEST PRIMARIO FASE DI TRANSIZIONE

21 COLPOSCOPIA La colposcopia è l indagine centrale del secondo livello. L esame colposcopico ha l obiettivo di individuare le alterazioni della mucosa cervicale, di descriverne la topografia e di consentire una biopsia mirata delle lesioni. Per migliorare la qualità dell esame i colposcopisti devono descrivere accuratamente: - la localizzazione della giunzione squamo-colonnare - la zona di trasformazione - la topografia delle lesioni BIOPSIA Se l esame colposcopico è positivo si procede sempre a biopsia mirata sotto guida colposcopica. L esame bioptico deve essere praticato con adeguate pinze da biopsia che consentano un prelievo sufficiente per il patologo per definire una diagnosi. In casi particolari la biopsia può essere eseguita con ansa diatermica. Di particolare importanza è la visualizzazione della giunzione squamo-colonnare (GSC), sia a fini diagnostici che terapeutici.

22 REFERTAZIONE ISTOLOGICA Utilizzare la classificazione WHO La classificazione è stata di recente aggiornata. L adozione della classificazione WHO 2014 dovrà essere concordata fra i patologi ed i programmi di screening in un Consensus che analizzerà gli aspetti morfologici patologici, le ricadute organizzative e gestionali che questi importanti cambiamenti terminologici classificativi comportano. Si raccomanda di evitare terminologie ambigue o semplicemente descrittive come la coilocitosi, l atipia coilocitica, effetti citopatici virali. Pur potendole descrivere nel referto, devono essere accompagnate da una precisa diagnosi.

23 WHO 2003

24 WHO 2014

25 WHO 2014

26 LESIONI SQUAMOSE INTRAEPITELIALI Lesioni squamose intraepiteliali basso grado e alto grado (Lesioni precancerose della cervice o Neoplasie squamose intraepiteliali) Lesioni squamose intraepiteliali basso grado CIN 1 - Displasia squamosa lieve / Condiloma Lesioni squamose intraepiteliali alto grado CIN 2 - Displasia squamosa moderata CIN 3 - Displasia squamosa grave / Carcinoma squamoso in situ

27 ANATOMIA MICROSCOPICA NORMALE DELL EPITELIO SQUAMOSO

28 ANATOMIA MICROSCOPICA NORMALE DELL EPITELIO GHIANDOLARE

29 Giunzione squamo-colonnare

30 ZONA DI TRANSIZIONE -CERVICE PREPUBERE Giunzione SC localizzata all orifizio Cervicale Esterno; eversione per aumento di volume della cervice nella adolescenza -PROCESSO DI EVERSIONE Completata l eversione, epitelio colonnare endocervicale è esposto al microambiente vaginale -CERVICE POSTADOLESCENZIALE ph vaginale acido stimola la metaplasia squamosa dell epitelio colonnare -CERVICE POSTMENOPAUSALE Inversione la zona di trasformazione si retrae all interno del canale endocervicale

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32 METAPLASIA SQUAMOSA Cellule di riserva, normalmente METAPLASIA in singolo strato,iniziano SQUAMOSA a proliferare - 1 e poi scompaginano l epitelio ghiandolare

33 ed infine maturano in cellule cellule METAPLASIA squamose ricche SQUAMOSA di glicogeno - 2

34 LESIONE SQUAMOSA INTRAEPITELIALE Definizione: spettro di neoplasie squamose intraepiteliali che rappresentano le lesioni precursori del carcinoma squamoso della cervice La cellula di origine è la cellula basale della zona di trasformazione Sono associate a infezione da HPV HPV può essere a basso rischio, a rischio intermedio, ad alto rischio HPV ad alto rischio è associato a CIN alto grado La vera lesione precursore è CIN alto grado Non tutte le CIN alto grado evolvono verso un carcinoma infiltrante possono regredire o rimanere stabili o progredire

35 HPV - rischio e tipi Basso rischio: tipi 6,11,42,44 Associazione con CIN 1, assente in CA infiltrante Rischio intermedio: 31,33,35,51,52,58 Prevalenti in tutti i CIN rispetto al CA infiltrante Alto rischio: 16 Ugualmente frequente in CIN 2 e 3 e nel CA infiltrante Molto alto rischio: 18,45,56 Solo nel carcinoma infiltrante

36 STORIA NATURALE DI CIN Tasso di regressione, persistenza, progressione a CIS, progressione a carcinoma infiltrante (meta-analisi di tutte le pubblicazioni dal 1950): HPV 80% 15% 5% 0% CIN1 57% 32% 11% 1% CIN2 43% 35% 22% 5% CIN3 32% <56% >12% Tempo di progressione (mediana) da displasia lieve (CIN1), moderata (CIN2) e grave (CIN3) a carcinoma in situ (CIN 3) era rispettivamente di 5 anni (58 mesi), 3 anni (38 mesi) e 1 anno (12 mesi) (studio su 557 pazienti con diagnosi citologica di CIN sottoposte a colposcopia e biopsia)

37 Progressione da CIN a carcinoma infiltrante: La maggior parte dei carcinomi infiltranti è preceduto da una fase intraepiteliale dimostrabile - attraverso i vari gradi di CIN - da CIN1 o CIN2 senza passaggio attraverso CIN3 - da CIN2, CIN3 insorte inizialmente come tali Rari casi di carcinoma infiltrante non sono preceduti da una fase intraepiteliale quale è dimostrabile usando l attuale cadenza periodica di screening Origine: - CIN1 multicellulare - CIN 2-3 monocellulare (clonale)

38 Progressione HPV DNA si integra nel DNA della cellula ospite, per intervento di cofattori non noti, e ne determina la trasformazione, quindi tramite l inattivazione di certi geni soppressori tumorali, quali p53 e Rb deputati al controllo della crescite tumorale, la cellula diviene immortalizzata Alla inattivazione di p53 è deputato il gene E6 Alla inattivazione di Rb è deputato il gene E7

39 Fattori di rischio di Lesione squamosa intraepiteliale - persistenza dell infezione da HPV > 6 mesi - persistenza dell infezione con HPV alto rischio Fattori di rischio della persistenza dell infezione > 6 mesi: - età - infezione con multipli tipi di HPV - infezione con HPV alto rischio

40 Rischio relativo (RR) di Lesione squamosa intraepiteliale in associazione ad infezione persistente di HPV HPV negativo RR 1 HPV positivo RR 20 - differenti tipi di HPV RR 14 non alto rischio RR 10 alto rischio RR 22 - unico tipo di HPV RR 25 non alto rischio RR 7 alto rischio RR 37

41 Tempo di progressione da CIN a carcinoma microinvasivo/subclinico: 10 anni da carcinoma subclinico a carcinoma con evidenza clinica (sintomi): 5 anni Età media di sviluppo di CIN e carcinoma CIN: dai 25 ai 40 anni di età Carcinoma microinfiltrante: 43 anni Carcinoma stadio 1: 48 anni Carcinoma stadio 4: 58 anni

42 ISTOPATOLOGIA Per convenzione CIN viene diviso in 3 gradi: CIN 1, CIN 2 e CIN 3, poiché le caratteristiche istologiche rappresentano un continuum diagnostico CIN 1: atipie nucleari e mitosi al terzo inferiore dell epitelio squamoso, maturazione nei 2/3 superiori dell epitelio; le cellule superficiali possono presentare atipie lievi o coilocitosi (effetto citopatico del virus HPV) CIN 2: atipie nucleari negli strati superiori ed inferiori con mitosi confinate ai 2/3 inferiori dell epitelio, maturazione presente nella metà superiore dell epitelio CIN 3: atipie nucleari marcate in tutto o quasi lo spessore dell epitelio, mitosi a tutti i livelli anche atipiche, maturazione (inclusa la cheratinizzazione) assente o confinata al terzo superficiale dell epitelio

43 DISPLASIA/CIN

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45 CITOLOGIA LSIL CITOLOGIA HSIL

46 Neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) Aspetti citologici ed istologici

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50 CONDILOMA HPV 6/11

51 DISPLASIA SQUAMOSA/CIN

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53 LSIL LESIONE SQUAMOSA INTRAEPITELIALE BASSO GRADO (CIN 1 o Condiloma piano)

54 LESIONE SQUAMOSA INTRAEPITELIALE BASSO GRADO LSIL polarità preservata, anisonucleosi, policromasia LESIONE SQUAMOSA INTRAEPITELIALE ALTO GRADO HSIL marcata atipia di tutti gli strati, perdita della polarità, mitosi atipiche

55 Biomarkers (KI-67 e p16) nella diagnosi di lesioni cervicali KI-67 NORMALE LSIL KI-67 LSIL p16 LSIL

56 MACRO LEEP (Loop Electrical Excision Procedure) - Sezionamento MARGINI LEEP

57 CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE ( A CELLULE PIATTE) DEFINIZIONE: Carcinoma infiltrante composto di cellule squamose con vari gradi di differenziazione REPERTO MACROSCOPICO: -Esofitico: aspetto predominante, escrescenza sulla superficie della mucosa cervicale; può essere polipoide o papillare -Endofitico: cresce nel contesto dello spessore della parete cervicale senza evidenza sulla superficie luminale QUADRO ISTOPATOLOGICO: diversi patterns di crescita, tipi cellulari e gradi di differenziazione Il pattern di crescita più frequente è il risultato di cellule che si anastomizzano tra loro, con interposto stroma, realizzante immagini di isole cellulari irregolari rotonde e più spesso angolate. Spesso si può trovare associata CIN superficiale ed esteso alle cripte

58 Carcinoma a cellule squamose infiltrante Quadro macroscopico A crescita esofitica endofitica

59 MACRO DEI PEZZI CHIRURGICI DA CARCINOMI INVASIVI DELLA CERVICE COLPOSCOPIA

60 Gradi di differenziazione -Bene (cheratinizzante), moderatamente e scarsamente differenziato (cito-architetturale); con questo sistema il 60% dei carcinomi sono moderatamente differenziati; il restante è suddiviso in 20% ben e 20% scarsamente differenziati -OGGI VIENE RACCOMANDATO IL SISTEMA SEMPLIFICATO che distingue i carcinomi in CHERATINIZZANTE e in NON-CHERATINIZZANTE

61 Lo stroma interposto tra le isole di cellule carcinomatose presenta: -infiltrazione flogistica prevalentemente linfocitaria e plasmacellulare -reazione desmoplastica: iperplasia dei fibroblasti - edema stromale

62 TIPI ISTOLOGICI DI CARCINOMA SQUAMOSO CHERATINIZZANTE -contiene perle cornee ( aggregati concentrici di cellule squamose con nido centrale di cheratina) -ponti intercellulari -granuli cherato-ialini -cheratinizzazione citoplasmatica -nuclei grandi ed ipercromici con cromatina grossolana -mitosi non frequenti e presenti nelle cellule meno differenziate e alla periferia del tumore NON CHERATINIZZANTE -composto da cellule poligonali che presentano cheratinizzazione in singole cellule e ponti intercellulari focali, in assenza di perle cornee -pleomorfismo cellulare e nucleare più evidente -mitosi numerose

63 CARCINOMI INVASIVI Perdita polarità e maturazione, desmoplasia, pseudoghiandole con desmoplasia

64 INVASIONE CARCINOSI DEI LINFATICI PROFONDITA E S T E N S I O N E CARCINOMA MICROINVASIVO Infiltrazione neoplastica massima di 5 mm in profondità e massima di 7 mm in estensione

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67 Carcinoma squamoso cheratinizzante infiltrante

68 Carcinoma squamoso non cheratinizzante infiltrante

69 Carcinoma a cellule piatte non cheratinizzante infiltrante

70 Carcinoma squamoso non cheratinizzante (maggiore ingrandimento)

71 Carcinoma squamoso scarsamente differenziato (a cellule fusate e bizzarre)

72 CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE INFILTRANTE CA LINFOEPITELIALE LIKE

73 LINFO-EPITELIALE Composto da isole a margini mal definiti di cellule scarsamente differenziate su uno sfondo con intensa infiltrazione linfocitaria Le cellule tumorali hanno nuclei vescicolosi uniformi con nucleolo prominente e moderata quantità di citoplasma lievemente eosinofilo, a margini citoplasmatici indistinti che determinano un aspetto sinciziale Linfociti sono prevalentemente di tipo T => prognosi favorevole Associato a EBV nei paesi asiatici non in quelli occidentali

74 VERRUCOSO Carcinoma squamoso altamente differenziato a superficie verrucosa, ipercheratosica, ondulata, formata da ampie papille senza asse fibro-vascolare Invade lo stroma sottostante con grossi gettoni a crescita espansiva Le cellule hanno abbondante citoplasma I nuclei presentano solo minime atipie Non evidente correlazione con HPV (non si osservano coilociti) Tende a recidivare localmente dopo escissione ma non metastatizza

75 SQUAMO-TRANSIZIONALE raro, simile al carcinoma uroteliale descritto nella vescica puro o associato a differenziazione squamosa maligna architettura papillare con assi fibro-vascolari rivestiti da epitelio simile a CIN 3 associato a HPV 16 e presenza di perdita allelica del cromosoma 3p ma infrequente perdita di 9 suggeriscono sia più simile a carcinoma squamoso della cervice che ad un tumore uroteliale della vescica anche se è positivo alle citocheratine 7 piuttosto che alle 20

76 CA RCINOMA VERRUCOSO CARCINOMAPAPILLARE SQUAMOTRANSIZIONALE

77 CONDILOMATOSO (WARTY) Caratterizzato da aspetto condilomatoso, cheratinizzante, e da cellule con aspetto di coilociti Associato a HPV alto rischio PAPILLARE Ampie papille con asse fibroso rivestite da epitelio simile a CIN mentre la componente invasiva ha aspetto di carcinoma squamoso tipico Positivo per HPV 16 Scarsa cheratinizzazione e assenza di aspetti morfologici di infezione da HPV

78 BASALOIDE Carcinoma a cellule squamose composto da nidi di cellule squamose immature di tipo basale con scarso citoplasma che assomigliano alle cellule del carcinoma a cellule squamose in situ Può essere presente focale cheratinizzazione al centro dei nidi, ma sono assenti le perle cornee Nella vulva associato ad infezione da HPV 16 Variante di carcinoma squamoso molto aggressivo

79 Carcinoma squamoso basaloide infiltrante

80 Carcinoma basaloide (maggiore ingrandimento)

81 CARCINOMA BASALOIDE

82 STADIAZIONE - OUTCOME

83 1A diagnosi istologica

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86 CITOLOGIA ADENOCARCINOMA CERVICE

87 WHO 2014

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89 Atipie reattive delle cellule ghiandolari endocervicali

90 DISPLASIA GHIANDOLARE Non è più usata la definizione di IPERPLASIA ATIPICA Differisce dall adenocarcinoma in situ per una minor atipia citologica (nuclei citologicamente non maligni, è minore l ipercromasia della cromatina e più regolare la sua distribuzione) e per un minor numero di mitosi. Architetturalmente la pseudostratificazione è minima, ma può anche essere prominente, ma è conservata la polarità e si osserva uniformità nella forma e dimensione delle cellule (scarsa anisocitosi e anisonucleosi). Possono esserci aspetti cribriformi e micropapillari. DEFINIZIONE DELLA WHO 2002: lesione ghiandolare caratterizzata da alterazioni nucleari più marcate di quelle dell atipia ghiandolare e simili a quelle dell adenocarcinoma in situ.

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93 ADENOCARCINOMA IN SITU TIPO INTESTINALE PILORICO ADENOSQUAMOSO

94 Villoghiandolare Endometrioide Adenosquamoso

95 Adenocarcinoma mucinoso in situ. Modesta atipia citologica C-Incremento dell indice di attività proliferativa con Ki-67 in netto contrasto con l epitelio ghiandolare normale. D-Diffusa espressione di p16 nella componente cellulare neoplastica

96 B-Perdita dei recettori per gli estrogeni nell epitelio neoplastico. C-Perdita dei recettori per il progesterone nell epitelio neoplastico D-Ipersepressione di p16 nell epitelio neoplastico E- Positività nucleare alla ibridazione in situ per HPV 16 nel tessuto neoplastico

97 ADENOCARCINOMA IN SITU CON INIZIALE INVASIONE ADENOCARCINOMA INVASIVO ESPANSIVO o PAPILLARE

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99 Adenocarcinoma endocervicale Quadro macroscopico -esofitico, discoide, irregolare

100 Adenocarcinoma endocervicale Quadro macroscopico -crescita espansiva con ispessimento ed aumento di consistenza circonferenziale della parete endocervicale

101 MACRO ADENOCARCINOMA PRECOCE ED AVANZATO ISTOLOGIA

102 Aspetto macroscopico 50% esofitico, polipoide o papillare 35% con diffusi allargamento o ulcerazione della cervice 15% non lesione visibile Istopatologia Adenocarcinoma mucinoso: cellule contengono muco intracitoplasmatico in quantità variabile -Endocervicale: 70% degli adenocarcinomi -le cellule neoplastiche assomigliano a quelle dell endocervice -per lo più ben o moderatamente differenziati -le cellule sono organizzate in pattern complesso (papillare, cribriforme, microghiandolare, microcistico) -la reazione desmoplastica dello stroma non è sempre evidente -le cellule sono pseudostratificate, con nuclei basali e citoplasma chiaro contenente mucina; evidente atipia nucleare con variazione di dimensione, cromatina in zolle e prominenti nucleoli -mitosi numerose -il muco può essere presente in laghi nello stroma (aspetto colloide)

103 Adenocarcinoma di tipo endocervicale infiltrante lo stroma Quadro microscopico Non evidenza di risposta stromale

104 Quadro microscopico A) Ghiandole irregolari angolate rivestite da epitelio colonnare a citoplasma eosinofilo B) Ghiandole irregolari rivestite da cellule colonnari chiare con muco C) Architettura cribriforme, cellule colonnari con numerose mitosi atipiche e apoptosi basali A B C

105 Adenocarcinoma a deviazione minima Ghiandole lievemente irregolari infiltrano lo stroma senza reazione stromale

106 ADENOCARCINOMA ENDOMETRIOIDE A DEVIAZIONE MINIMA ADENOSQUAMOSO CA CELLULE GLASSY

107 CA. ADENOSQUAMOSO CELLULE CHIARE ADENOCARCINOMA VILLOGHIANDOLARE CARCINOMA CELLULE CHIARE CARCINOMA SIEROSO

108 Adenocarcinoma mucinoso Altre varianti -a cellule castonate: raro informa pura, aree focali in adenoca mucinoso scarsamente differenziato -a deviazione minima: raro, è un carcinoma molto ben differenziato in cui è difficile distinguere le ghiandole neoplastiche da quelle normali; sinonimo di adenoma malignum; d.d. ghiandole angolate, a disposizione disordinata, che si estendono oltre il livello profondo delle ghiandole endocervicali normali (diagnosi non possibile su biopsia!!!), ricerca della scarsa reazione desmoplastica; frequente la diffusione vascolare e perineurale; infiltrazione transmurale/parametriale e miometriale nel 40% dei casi; mutazione somatica del gene STK11-gene soppressore tumorale in cromosoma 19p 13.3 (gene della sindr. Peutz-Jeghers) -villo-ghiandolare: papille complesse nella parte superficiale e ghiandole nella parte invasiva, rivestite da epitelio moderatamente o ben differenziato, con scarso muco intracitoplasmatico -Intestinale: sembra l adenocarcinoma del grosso intestino

109 %Adenoma maligno Cellule con abbondante muco intracitoplasmatico, nuclei lievemente ingranditi e piccoli nucleoli Difficile distinzione dalle ghiandole e cellule endocervicali normali Criterio diagnostico per d.d.: interessamento dello stroma profondo, al di sotto del comparto normalmente occupato dalle ghiandole normali

110 Reazione desmoplastica dello stroma attorno ad una ghiandola

111 Adenocarcinoma mucinoso Altre varianti -a cellule castonate: raro informa pura, aree focali in adenoca mucinoso scarsamente differenziato -a deviazione minima: raro, è un carcinoma molto ben differenziato in cui è difficile distinguere le ghiandole neoplastiche da quelle normali; sinonimo di adenoma malignum; d.d. ghiandole angolate, a disposizione disordinata, che si estendono oltre il livello profondo delle ghiandole endocervicali normali (diagnosi non possibile su biopsia!!!), ricerca della scarsa reazione desmoplastica; frequente la diffusione vascolare e perineurale; infiltrazione transmurale/parametriale e miometriale nel 40% dei casi; mutazione somatica del gene STK11-gene soppressore tumorale in cromosoma 19p 13.3 (gene della sindr. Peutz-Jeghers) -villo-ghiandolare: papille complesse nella parte superficiale e ghiandole nella parte invasiva, rivestite da epitelio moderatamente o ben differenziato, con scarso muco intracitoplasmatico -Intestinale: sembra l adenocarcinoma del grosso intestino

112 10HPF 40HPF Adenocarcinoma villo-ghiandolare

113 Adenocarcinoma endometrioide 30% degli adenocarcinomi della endocervice Ha l aspetto istologico degli adenocarcinomi endometrioidi dell endometrio Valutare se è un estensione alla cervice di un adenocarcinoma del corpo uterino!!! d.d. con immunoistochimica (negativi con vimentina e per i recettori per gli estrogeni e positivi con CEA)

114 Altri istotipi meno frequenti -adenocarcinoma a cellule chiare: cellule a chiodo di calzolaio arrangiate in pattern solido, tubulo-cistico o papillare; associazione con esposizione in utero in giovani donne a diethylstilbestrolo; picco in postmenopausa 10HPF 40HPF

115 Altri istotipi meno frequenti -adenocarcinoma sieroso: papille complesse e corpi psammomatosi 10HPF 10HPF -adenocarcinoma mesonefrico: dai residui del dotto mesonefrico, nella parete posteriore e laterale, sviluppo spesso circonferenziale; ghiandole tubulari con cellule cubiche e secreto ialino intraluminale

116 Carcinoma adeno-squamoso

117 CARCINOMA BASALE ADENOIDE CARCINOMA ADENOIDECISTICO

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