Cosa si intende per ripresa di malattia

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1 La ripresa di malattia dopo prostatectomia radicale Cosa si intende per ripresa di malattia C. Selli Cattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia Università di Pisa Genova 15 Febbraio 2008

2 Introduzione nuove diagnosi di CaP in Europa e Usa 40% prostatectomia radicale 20-30% ripresa biochimica di malattia (95% nei primi 5 aa) Han M J Urol 2003; 169:

3 Recidiva biochimica di malattia (BCR): requisiti L utilità clinica della BCR non può prescindere da: Specificità: associazione tra BCR e progressione clinica di malattia e/o mortalità tumore specifica Sensibilità: identificazione precoce della recidiva di malattia suscettibile di tp di salvataggio

4 Recidiva biochimica di malattia (BCR): definizione La maggior parte degli Autori definiscono la ripresa biochimica di malattia solo per PSA oltre un certo valore soglia Alcuni individuano un fallimento della terapia per qualunque livello di PSA rilevabile Emivita del PSA 3,1 gg Dopo 4 settimane dalla PR non dovrebbe essere rilevabile Partin AW J Urol 1994; 152: Simmons MN Eur Urol 2007; 51:

5 Il significato del valore soglia Qualunque valore di PSA dopo PR Malattia persistente o ripresa di malattia Ecco la necessità di definire in altra maniera la BCR Valore soglia

6 Il significato del valore soglia Alcuni pz dopo prostatectomia radicale hanno valori di PSA rilevabile in assenza di ulteriore progressione biochimica In pazienti dopo PR con PSA tra 0,20 0,29 ng/ml il 50% non presenta ulteriore progressione < 0,2 > 1 Spv libera da progressione clinica stratificata per differenti valori soglia di PSA Amling CL J Urol 2001; 165:

7 PSA stabile post PR: possibili interpretazioni 1. Tessuto prostatico benigno residuo post chirurgia devere White RW J Urol 1992; 147: Possibile origine extraprostatica del PSA (espressione di PSA rilevata in cellule delle ghiandole periuretrali, mammella, colon, rene e fegato) Diamandis EP J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: Focus dormiente di neoplasia all interno o all esterno del campo operatorio (alcuni pz con CaP in WW presentano valori di PSA costanti)

8 BCR: quale definizione Miglior predittore di progressione clinica Associato con elevata probabilità di ulteriore incremento del PSA Associato con un rapido PSA-DT Associato con elevata probabilità di necessità di terapia di salvataggio Stephenson AJ J Clin Oncol 2006; 24:

9 BCR: quale definizione PSA Working Group: due misurazioni consecutive di PSA > 0,4 ng/ml di cui la seconda maggiore o uguale alla prima BCR EAU guidelines: due valori consecutivi di PSA > 0,2 ng/ml AUA Prostate Guideline Update Panel: due valori consecutivi di PSA di cui il primo > 0,2 ed il secondo > 0,2 ng/ml EAU Guidelines 2007 Scher HI J Clin Oncol 2004; 22: AUA Prostate Guideline Update Panel J Urol 2007; 177:

10 Caratterizzazione della ripresa biochimica BCR Potenzialità evolutive Localizzazione Da trattare Recidiva locale Recidiva sistemica Da non trattare

11 Storia naturale della progressione del PSA Johns Hopkins Hospital ( ) 1997 pz sottoposti a RRP 315 pz (15%) recidiva biochimica (PSA > 0,2 ng/ml) di questi 103 (5%) hanno sviluppato mts BCR M- BCR M+ RRP senza BCR BCR M- BCR M+ RRP senza BCR Tempo mediano di 8 anni dalla BCR allo sviluppo di mts Tempo mediano di 5 dallo sviluppo di mts al decesso Pound CR JAMA 1999; 281:

12 Storia naturale della progressione del PSA Su 100 pz sottoposti a PR pz BCR 2 6 pz decesso tumore specifico

13 BCR: fattori predittivi PSA preoperatorio Catalona WJ J Urol 1998; 160: Kupelian PA Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: Lerner SE Semin Urol Oncol 1996; 14: Pound Cr JAMA 1999; 281: Partin AW Urol Clin North Am 1993; 20:

14 BCR: fattori predittivi Stadio Clinico Kattan MW J Natl Cancer Inst 1998; 90: D Amico AV JAMA 1998; 280:

15 BCR: fattori predittivi Gleason score patologico Uno dei più importanti fattori predittivi di BCR Epstein JI Am J Surg Pathol 1996; 20: Kupelian P Int J Rad Onc Biol Phys 1997; 37: Lerner SE Semin Urol Oncol 1996; 14: Pound Cr JAMA 1999; 281: Partin AW Urol Clin North Am 1993; 20:

16 BCR: fattori predittivi Stadio patologico Epstein JI Am J Surg Pathol 1996; 20: Kupelian P Int J Rad Onc Biol Phys 1997; 37: Stein A Urology 1992; 39: Pound Cr Urol Clin North Am 1997; 24:

17 BCR: fattori predittivi Margini chirurgici 30 40% dei pz con margini positivi sviluppano BCR Margini chirurgici rappresentano fattore prognostico indipendente di BCR Wieder JA J Urol 1998; 160: Pz con margini positivi hanno probabilità 4 volte superiore di BCR rispetto a pz con margini negativi Obek C J Urol 1999; 162: Margini positivi sul collo vescicale o posterolat. o margini positivi estesi sono indipendentementi associati con minor tempo alla BCR Obek C Urology 1999; 54:

18 Modelli predittivi di ripresa biochimica di malattia Kattan D Amico Modelli predittivi di ripresa biochimica progressione clinica e mortalità specifica Kattan MW J Natl Cancer Inst 1998; 90: D Amico AV JAMA 1998; 280:

19 BCR: quale valore prognostico Non BCR BCR BCR con RT salvataggio Spv complessiva Kaplan-Meier a 10 aa Assenza di differenza statisticamente significativa tra le tre curve BCR non rappresenta un surrogato per la progressione clinica o per la mortalità tumore specifica Jhaveri FM Urology 1999; 54:

20 BCR: quale valore prognostico Rapida progressione di malattia (entro 12 mesi) BCR Decorso indolente Freedland SJ JAMA 2005; 294: 433

21 Identificazione dei pazienti con BCR a rischio Attingendo dai database di due studi multicentrici (CaPSURE e Center for Prostate DIsease Research) pz ; 5918 pz RRP e 2751 RT ; T1c-4 N+/- M0 PSA-DT < 3 mesi dopo recidiva o il valore assoluto del PSA-DT se > 3 mesi risulta significativamente associato con la mortalità malattia specifica e mortalità complessiva D Amico AV J Natl Cancer Inst 2003; 95:

22 Identificazione dei pazienti con BCR a rischio Stadio clinico (T2 vs T1c) PSA velocity preoperatoria (> 2 vs < 2) PSA alla diagnosi Significativamente predittivi di mortalità malattia specifica: - Stadio clinico (solo post-rrp) - PSA alla diagnosi - Gleason score bioptico - PSA velocity Gleason bioptico (> 8 vs 7 vs < 6) D Amico AV N Engl J Med 2004; 351:

23 Identificazione dei pazienti con BCR a rischio Significativamente predittivi di mortalità malattia specifica: - PSADT (var. continua) - Gleason score patologico - tempo alla recidiva biochimica Freedland SJ JAMA 2005; 294:

24 BCR e localizzazione Differenziazione Recidiva locale Ripresa sistemica Fondamentale se è prevista una terapia di salvataggio

25 BCR e localizzazione: DRE DRE Fattori predittivi BCR Quale localizzazione? Imaging TRUS - bx

26 Ripresa locale sottostimata Studi datati BCR = 6 19% localizzata Probabilmente sottostimata Ornstein DK 1998; 52: Partin AW Urology 1994; 43: Holmberg L N Engl J Med 2002;347: Bx anastomosi positiva nel 42% dei pz con BCR Lange PH J Urol 1989; 141: Pisansky TM J Urol 2000; 163: BCR da ripresa locale incidenza doppia rispetto a BCR da mts Leventis AK J Clin Oncol 2001; 19: Lange PH J Urol 1989; 141: RM ha dimostrato evidenza di ripresa locale nel 81% pz con BCR (senza conferma bioptica) Song DY Urology 2002; 60: EBRT in pz con BCR post PR > 60% pz di risposta completa BCR locale Stephenson AJ JAMA 2004; 291:

27 BCR e localizzazione: DRE DRE positiva è spesso associata con malattia già sistemica Scarsamente affidabile DRE è scarsamente sensibile in pz con BCR (4/72 pz con BCR nello studio di Obek) Obek C J Urol 1999; 162: Percentuale < 5% di recidiva locale diagnosticata con DRE Kupelian PA Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: Obek C J Urol 1999; 162:

28 BCR e localizzazione: bx anastomosi Circa il 30% dei pz con PSA < 1 ng/ml ha bx positiva Nessuna bx positiva in pz con PSA < 0,5 ng/ml Saleem MD Urology 1998; 51: Fattori clinici in grado di predirre la positività della bx anastomosi sono: PSA > 1 ng/ml Stadio patologico T3 Saleem MD Urology 1998; 51: Shekarriz B Urology 1999; 54:

29 BCR e localizzazione: DRE TRUS bx anastomosi Ruolo predittivo di DRE, TRUS e Bx-anast. (6 8 prelievi) in pz BCR In pz con bx positiva: DRE: sensibilità 50% e specificità 85% TRUS: sensibilità 75% e specificità 65% In pz con PSA < 0,5 ng/ml TRUS era positiva nel 45% In pz con PSA > 2 ng/ml TRUS era positiva nel 100% Scattoni V BJU 2004; 93: Circa il 30% dei pz con PSA < 1 ng/ml ha bx positiva Naya Y Urology 2005; 66: Biopsia dovrebbe essere evitata in caso di DRE e TRUS negative in pz PSA < 0,5 ng/ml

30 BCR e localizzazione: bx anastomosi 67 pz trattati con EBRT per BCR; M- 33 pz bx negativa vs 34 pz bx positiva spv libera da ripresa 49% 39% biochimica a 3 aa Una bx negativa non esclude una ripresa locale Una bx positiva non esclude una patologia sistemica Koppie TM J Urol 2001; 166;

31 BCR e localizzazione: cinetica PSA, pt, GS Tempo alla recidiva < 12 mesi PSAV > 0,75 ng/ml/aa PSADT < 6 10 mesi N+ Vescicole seminali GS pat. > 7 malattia sistemica Tempo alla recidiva > 1 2 aa PSAV < 0,75 ng/ml/aa PSADT > 12 mesi Margini positivi Sconfinamento extracapsulare GS pat. < 7 ripresa locale Pound CR JAMA 1999; 281: Lightner DJ J Urol 1990; 144: Patel A J Urol 1997; 158: Partin AW Urology 1994; 43: Jhaveri FM Semin Urol Oncol 1999; 17:

32 BCR e localizzazione > < Jhaveri FM Semin Urol Oncol 1999; 17:

33 BCR e localizzazione: TC Scarsamente utilizzata per rilevare una ripresa locale Scarsa accuratezza nel differenziare: Ripresa locale Cicatrice post-chirurgica Kramer S Br J Radiol 1997; 70:

34 BCR e localizzazione: scintigrafia ossea Utilizzata per rilevare disseminazione metastatica del tumore prostatico Quali potenzialità in corso di BCR? In pz CaP di nuova dg non trattato con scintigrafia positiva: PSA mediano 159 ng/ml Chybowski FM J Urol 1991; 145: Scintigrafia può essere evitata in pz con nuova dg CaP con PSA < 20 ng/ml dato che solo < 1% risulta positiva Oesterling JE JAMA 1993; 269: Scintigrafia può essere evitata in pz con BCR e PSA < 2 ng/ml Lee CT Urol Clin North Am 1997; 24:

35 BCR e localizzazione: scintigrafia ossea Scintigrafia ossea 118 pz post PR: 4/97 pz senza BCR scintigrafia pos. 10/21 (47%) pz con BCR scintigrafia pos. Non registrati valori di PSA, né altri fattori prognostici Pz con BCR devono essere valutati con scintigrafia Terris MK J Nucl Med 1991; 32: Scintigrafia ossea 93 pz post PR: Probabilità di scintigrafia positiva del 5% con valori di PSA di ng/ml 5/93 pz scintigrafia positiva (4%) tpsa e PSA velocity predittivi scinti pos. analisi univariata tpsa predittivo scinti. pos. analisi multivariata Cher ML J Urol 1998; 160: Scintigrafia ossea 127 pz post PR: 12/127 pz scintigrafia positiva (9,5%) tpsa e PSA velocity velocity predittivi scinti pos. analisi univariata tpsa predittivo scinti. pos. analisi multivariata Kane CJ Urology 2003; 61:

36 BCR e localizzazione: scintigrafia ossea 239 pz con BCR post PR tpsa medio 13,4 ng/ml Analisi univariata predittivi di positività scintigrafia PSA preoperatorio Invasione vescicole seminali tpsa Analisi multivariata - predittivi di positività scintigrafia PSA slope PSA velocity tpsa Dotan ZA J Clin Oncol 2005; 23:

37 Scintigrafia positiva in pz con BCR Fattori predittivi che descrivono la cinetica del PSA hanno maggior peso sulla probabilità della disseminazione mts Dotan ZA J Clin Oncol 2005; 23:

38 BCR e localizzazione: scintigrafia ossea PSA doubling time as a predictor of positive bone or CT scans in patients with prostate cancer with biochemical failure. D. Shepard, E.A. Klein, R. Dreicer Conclusions: In this analysis, there was no difference in PSADT between pts with or without metastasis by CT or BS and no PSADT cut off value that predicted metastasis. It is unlikely that PSADT alone will prove clinically useful for deciding when to obtain CT or BS to evaluate for metastasis. ASCO 2006, Prostate Cancer Symposium - Abstract#206

39 BCR e localizzazione: RM endorettale Sensibilità della RM endorettale in 41 pz con recidiva locale provata con bx RM è stata in grado di rivelare la recidiva in 39 pz (95%) Diametro medio della recidiva 1,4 cm (range 0,8 4,5 cm) PSA medio 2,18 ng/ml (range 0-10) RM con bobina endorettale (T2) Sensibilità 95% Specificità 100% Clip Editorial Comment:.Interestingly, however, in this study only 44% of the patients had a reduction in their PSA following treatment with radiation. Patrick C. Walsh, M.D. Ripresa locale Sella T Radiology 2004; 231:

40 BCR e localizzazione PET - TC Immunoscintigrafia (Prostascint) Ruolo non ancora definito nell ambito della diagnostica della ripresa biochimica dopo prostatectomia radicale Thomas CT J Clin Oncology 2003; 21: Hara T J Nucl Med 1998; 39:

41 BCR e localizzazione: Prostascint In teoria possiede il vantaggio di poter rivelare sia una ripresa locale che una mts a distanza Prostascint (immunoscintigrafia con 111 In-Capromab Pendetine) metodica promettente (solo 47% risposta durevole alla RT di salvataggio) Wilkinson S J Urol 2004; 172: EBRT salvataggio in pz con Prostascint extrapelvico + vs EBRT salvataggio in pz con Prostascint extrapelvico - Spv libera da ripresa PSA sovrapponibile Thomas CT J Clin Oncology 2003; 21:

42 BCR e localizzazione: RM con spettroscopia Sciarra A Eur Urol 2008

43 BCR e localizzazione: RM con spettroscopia Analisi spettroscopica del Voxel sospetto: marcata riduzione di segnale del citrato ed aumento del rapporto colina-creatina/citrato Acquisizione RM T2-pesata: immagine periuretrale ad intensità intermedia a posizione periuretrale sospetta per ripresa locale Sciarra A Eur Urol 2008

44 Conclusioni BCR non esiste una definizione univoca (> 0,2 0,4 ng/ml) BCR progressione di malattia BCR significativa: fattori predittivi (cinetica PSA) Imaging ruolo non ancora definito in particolare con PSA basso (alcune metodiche promettenti RM-spettr.)

45 La ripresa di malattia dopo prostatectomia radicale Cosa si intende per ripresa di malattia C. Selli Cattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia Università di Pisa Genova 15 Febbraio 2008