MODELLI PREDITTIVI IN CHIRURGICA PROSTATICA

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1 MODELLI PREDITTIVI IN CHIRURGICA PROSTATICA Alberto Briganti, MD, febu Dipartimento di Urologia Università Vita Salute Ospedale San Raffaele, Milano

2 QUANDO UN UN PAZIENTE CHIEDE DI DI CONOSCERE IL IL PROPRIO OUTCOME CLINICO: QUALI STRUMENTI A DISPOSIZIONE DEL MEDICO? Predire sulla base della propria esperienza Adattare una media globale a tutti i pazienti Assegnare il paziente ad una classe di rischio (ad es: alto, interemedio e basso) Applicare un modello INDIVIDUALE

3 QUANDO UN UN PAZIENTE CHIEDE DI DI CONOSCERE IL IL PROPRIO OUTCOME CLINICO: QUALI STRUMENTI A DISPOSIZIONE DEL MEDICO? Predire sulla base della propria esperienza Adattare una media globale a tutti i pazienti Assegnare il paziente ad una classe di rischio (ad es: alto, interemedio e basso) EXPERIENCE-BASED MEDICINE EVIDENCE-BASED MEDICINE Applicare un modello INDIVIDUALE

4 50 pazienti selezionati trattati con RT o PR per pca con dati clinici e di follow-up completi 19 medici (6 urologi, 10 specializzandi, 3 studenti) hanno predetto l aspettativa di vita dei pazienti stessi Nomogram AUC=80.5% Clinicians AUC=67.5% (52-78%) Walz J et al BJU Int 100:1254-8,2007

5 QUANDO UN UN PAZIENTE CHIEDE DI DI CONOSCERE IL IL PROPRIO FUTURO CLINICO: QUALI STRUMENTI A DISPOSIZIONE DEL MEDICO? Predire sulla base della propria esperienza Dichiarare l impossibilità di predire l outcome di ogni singolo paziente Adattare una media (o conclusione) a tutti i pazienti Assegnare il paziente ad una classe di rischio (ad es: alto, intermedio e basso) Applicare un modello INDIVIDUALE

6 Studio prospettico, randomizzato (n=695) La PR riduce la progressione clinica, la mortalità causa specifica e globale Pazienti con neoplasia prostatica indolente ACTIVE SURVEIILLANCE? Bill-Axelson et al NEJM,352: ,2005

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8 Prostate Cancers Detected Number of of Cancers % % relative = 24.8% absolute = 6.0% % Finasteride Placebo % 15.1% % relative = 11.2% absolute = 3.0% relative = 33.1% absolute = 5.0% Total Total Cancers Cancers For-Cause For-Cause Cancers Cancers End-of-Study End-of-Study Cancers Cancers Total Men Evaluated Men with For-Cause Biopsy/Procedure Men with End-of-Study Biopsy Finasteride Placebo

9 NECESSITA DI INDIVIDUALIZZARE LE NOSTRE CAPACITA PREDITTIVE Kattan M, JCO 20:885-87,2002

11 SUDDIVISIONE DEI PAZIENTI IN CLASSI DI RISCHIO VANTAGGIO: MOLTO SEMPLICI DA UTILIZZARE NELLA PRATICA CLINICA MA.. BASATO SULL ERRONEA ASSUNZIONE CHE TUTTI I PAZIENTI APPARTENENTI AD UN DATO GRUPPO SIANO UGUALI!! D AMICO RISK GROUPS Low risk: ct1-t2a, Gl 6. PSA<10 ng/ml Int.risk: T2b, Gl 7, PSA10-20 ng/ml High risk: ct3, Gl 8-10, PSA >20 ng/ml Shariat S et al Clin Cancer Res 14: ,2008

12 KAPLAN-MEIER CURVE: TIME TO BCR ACCORDING TO PATHOLOGICAL STAGE (n=1415) pt2 p=0.001 pt3a BCR-free survival 5 years 8 years 10 years pt2 90% 85% 82% pt3a 89% 70% 59%

13 KAPLAN-MEIER CURVE: TIME TO BCR ACCORDING TO PATHOLOGICAL STAGE AND SM STATUS p=0.001 pt3a SM- pt2smpt2sm+ p=0.8 BCR-free survival 5 years 8 years 10 years pt2 SM 93% 87% 84% pt2 +SM 80% 75% 60% pt3a SM 89% 70% 59%

14 KAPLAN-MEIER CURVES PREDICTING OVERALL EF RECOVERY ACCORDING TO RISK CATEGORIES (N=435) Log rank p<0.001 Low risk Intermediate risk LOW RISK Age 65 & IIEF-EF 26 & CCI 1 High risk INTERMEDIATE RISK (all pts not included) Low Intermediate High EF recovery % 1-yr % 3-yr 83% 85% 55% 58% 37% 39% HIGH RISK Age 70 or IIEF-EF 10 or CCI 2 Briganti A et al, AUA 2009

16 PERCHE APPLICARE UN UN MODELLO INDIVIDUALIZZATO PER PAZIENTI AFFETTI DA DA NEOPLASIA PROSTATICA? CAMBIAMENTI NEL PROCESSO DECISIONALE DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO 1. Multiple possibilità terapeutiche 2. Ruolo centrale del paziente nel processo decisionale 3. Il paziente sceglie la soluzione più efficace e sicura 4. Considerazioni bioetiche (paziente deve essere informato) Necessita di modelli prognostici individualizzati per paziente

17 QUALI CARATTERISTICHE DEVE AVERE UN UN MODELLO IDELAE PER PREDIRE L OUTCOME DEL SINGOLO PAZIENTE? 1. Basato su un ampia evidenza a. Ampia numerosità del campione generalizzabile 2. Semplice da utilizzare 3. Accurato nel predire l outcome di interesse 4. Accurato nel predire l outcome in condizioni differenti (validato internamente o esternamente) NOMOGRAMMA 5. Fornisca una probabilità (0-100%) per ogni singolo paziente 6. L output sia rappresentato da una probabilità (invece di un rischio relativo) 7. Sia basato su un modello a più variabili (multivariato)

18 PREDICTIVE TOOLS Shariat S et al Clin Cancer Res 14: ,2008

19 EVALUATING PREDICTIVE TOOLS 1. PREDICITVE ACCURACY (AUC: %) 2. CALIBRATION 3. GENERALIZABILITY 4. LEVEL OF COMPLEXITY 5. HEAD-TO HEAD COMPARISON Shariat S et al Clin Cancer Res 14: ,2008

20 LIMITATIONS OF PREDICITIVE AND PROGNOSTIC TOOLS 1. Study selection criteria 2. Change over time of the predicitve value of model ingredients 3. Adjustment for competing risks 4. Conditional probabilities Shariat S et al Clin Cancer Res 14: ,2008

21 COSA SONO I NOMOGRAMMI? Rappresentazione grafica di una formula matematica o algoritmo che incorpora più variabili predittive per predire un dato end-point utilizzando metodi statistici tradizionali quali modelli di regressione logistica o di Cox Points AGE DRE 0 PSA N=1762 %fpsa Total Points Observed rate of PCa on needle biopsy AUC= 0.77 Apparent Bias-corrected Ideal P[PCa on biopsy] Age, DRE, PSA, and % free PSA predicted probability of PCa on needle biopsy Karakiewicz et al J Urol, 173:1930-4,2005

22 PREDIRE L OUTCOME DEL CARCINOMA PROSTATICO Prima della diagnosi Diagnosi Terapia definitiva (Prostatectomia radicale) PSA failure Ca prostatico ormono refrattario Morte Biopsia iniziale limitata Biopsia iniziale estes Biopsia iniziale in caso di PSA <2.5ng/ml Biopsia ripetuta Biopsia di satuazione PCa indolente Volume tumorale TZ vs. PZ PCa Upgrading Estensione extracapsulare Invasione vescicole seminali Metastasi linfonodali Ripresa del PSA Ripresa locale Ripresa a distanza Sopravvivenza cancro-specifica Ripresa a distanza Sopravvivenza cancro specifica Sopravvivenza cancro specifica in terapia ormonale Sopravvivenza cancro specifica in malattia ormonorefrattaria Biochemical (PSA) recurrence

23 CARCINOMA PROSTATICO: DIAGNOSI Predire la presenza di neoplasia prostatica in corso di biopsia ripetuta % Chun K-H et al J Urol 177:510-5,2007

24 CARCINOMA PROSTATICO: DIAGNOSI Predire la presenza di neoplasia prostatica in corso di biopsia ripetuta MODEL CALIBRATION Chun K-H et al J Urol 177:510-5,2007

25 CARCINOMA PROSTATICO: STADIAZIONE PROBABILITA DI METASTASI LINFONODALE IN CORSO DI eplnd 9 T1c T2 AUC:76% % 28% Briganti A et al Eur Urol, 49: ,2006

26 IMPORTANZA DELL ESTENSIONE DELLA PLND NELLA DIAGNOSI DI METASTASI LINFONODALI PSA 5 pts + Stadio 0 pts + Gleason 75 pts = Totale 80 pts Rischio di LNI 15% Briganti et al. Eur Urol 49: ,2006

27 IMPORTANZA DELL ESTENSIONE DELLA PLND NELLA DIAGNOSI DI METASTASI LINFONODALI MSKCC NOMOGRAM: BASATO SU PLND LIMITATE Caratteristiche del paziente: PSA totale alla diagnosi : 5.4 ng/ml Stadioclinico: T1c Gleason score bioptico: 7 (3+4) Rischio di LNI 3% Secondo l MSKCC nomogram* *

28 Gallina A et al, Eur Urol 52: , 2007

29 Gallina A et al, Eur Urol 52: , 2007

30 CARCINOMA PROSTATICO: OUTCOME PROBABILITA DI RIPRESA BIOCHIMICA DI MALATTIA : MODELLI PRE E POST-OPERATORI AUC:79% AUC:80% Stephenson et al JNCI 98:715-7,2006 Kattan M et al J Clin Oncol 17: , 1999

31 n development = 601 Seattle n validation 1 = 2963 Hamburg n validation 2 = 3178 Cleveland accuracy: 79-81% accuracy: 78% accuracy: 78-86%

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33 Total: 133

34 Prostate Cancer Gene 3 (PCA3): Development and Internal Validation of a Novel Biopsy Nomogram Accuratezza predittiva multivariata senza PCA3 = 67.9% Accuratezza predittiva multivariata con PCA 3 = 72.5% (p=0.04) Chun FK et al Eur Urol 2009,56:659-68

35 71% accuracy 88% accuracy

36 CARCINOMA PROSTATICO: SOPRAVVIVENZA PROBABILITA DI SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE Walz J et al JCO 25: ,2007

37 NOMOGRAM PREDICTING PCSM CI:82% Stephenson et al J Clin Oncol 27: ,2009

38 NOMOGRAM PREDICTING PCSM AUC:82% Stephenson et al J Clin Oncol 27: ,2009

39 NOMOGRAMMA: PUNTI DI FORZA Sviluppati su ampie coorti di pazienti Analisi multivariate, sistematiche (prive di bias) Valutazione dell influenza di ogni singola variabile predittiva e del suo livello di accuratezza ANALISI PREDITTIVA INVIDUALE PER OGNI Valutazione combinata dell accuratezza SINGOLO PAZIENTE! di tutte le variabili predittive Valutazione della interazione tra variabili Strumento validato Validazione dell impatto sulla accuratezza predittiva di nuovi markers (aumento della accuratezza predittiva)

40 PERCHE QUINDI I NOMOGRAMMI SONO UTILI? 1. Per una corretta informazione del paziente (counselling) 2. Ottimizzare la diagnosi 3. Pianificare il trattamento 4. Selezionare popolazioni a rischio (trattamenti adiuvanti) 5. Valutare l impatto di variabili nel predire un determinato end-point

41 NOMOGRAMMA: ALTERNATIVE SUDDIVISIONI IN CLASSI DI RISCHIO Accuratezza inferiore Categorizzazione in gruppi NEURAL NETWORKS Accuratezza inferiore Richiedono infrastuttura telematica Metodologicamente difficile Non valutabili le abilità predittive di ogni singola variabile REGRESSION TREE E LOOK UP TABLES Accuratezza inferiore Categorizzazione in gruppi I NOMOGRAMMI OFFRONO MODELLO DECISIONALE IDEALE

42 NOMOGRAMMI VS STRATIFICAZIONE IN CLASSI DI RISCHIO This approach consists of grouping patients with similar characteristics to discriminate between those at low-risk versus those at high-risk for a specific event. Although risk grouping is a logical approach, grouping patients is based ont he erroneous assumption that all patients within a given group are equal!! In addition, risk grouping requires the conversion ofcontinuous to categorical variables, which limits information about the actual value. Risk group is indeed composed of a mixture of patients and is only useful for gauging the prognosis for that group of patients.

43 CARCINOMA PROSTATICO: OUTCOME NOMO VS D AMICO RISK GROUPING Low risk: ct1-t2a, Gl 6. PSA<10 ng/ml Int.risk: T2b, Gl 7, PSA10-20 ng/ml High risk: ct3, Gl 8-10, PSA >20 ng/ml Hernandez et al Urology, 70: , 2007

44 CARCINOMA PROSTATICO: OUTCOME NOMO VS D AMICO RISK GROUPING AUC:79% 5-yr HIGH RISK nomo Gleason 8 + ct1 + PSA 8: 83% Gleason 8 + ct3+ PSA 14: 30% 5 yr HIGH RISK d Amico 50% Kattan M et al J Natl Cancer Inst. 1998;90:766-71

45 NOMOGRAMMI VS STRATIFICAZIONE IN CLASSI DI RISCHIO OUTCOME: 5-year BCR free survival Chun FK et al BJU Int 99: ,2007

46 IMPROVING PRE-OPERATIVE PREDICTION OF CSS IN HIGH RISK PTS: COMBINATION OF RISK FATORS Risk factors: PSA >10 ng/ml, Gleason score of 7, clinical Stage T2b or greater, or pretreatment prostate-specific antigen velocity >2.0 ng/ml/y) The method of counting risk factors/variables should also be avoided because this assumes that each variable exerts an equal prognostic weight on the outcome, which is unlikely to represent the true relationship between variables and prognosis Nguyen Pl et al Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 73: , 2009

47 NOMOGRAMMI VS ARTIFICIAL NEURAL NETWORKS ANN can be considered a computer intensive classification method. It is a computational method that uses multifactorial analysis. The primary disadvantage ofan ANN is its black box quality, that is, without extra effort, it is difficult if not impossible to gain insight into a problem based on an ANN model.

48 NOMOGRAMMI VS ARTIFICIAL NEURAL NETWORKS chun Chun FK et al BJU Int 99: ,2007

49 NOMOGRAMMI VS LOOK-UP TABLES LOOK UP TABLES: PARTIN MUTUALLY EXCLUSIVE GROUPS These tables underestimate the probability of established extracapsular extension (ECE) as a substantial proportion of patients with LNI and SVI will also have ECE. Partin A et al JAMA 277: , 1997 Makarov et al Urology 69: , 2007

50 NOMOGRAMMI VS LOOK-UP TABLES Gallina A et al, Eur Urol 52: , 2007

51 NOMOGRAMMI VS LOOK-UP TABLES SIDE SPECIFIC ECE AUC:84% Steuber et al J Urol 175, , 2006

52 NOMOGRAMMI VS LOOK-UP TABLES Chun FK et al BJU Int 99: ,2007

53 NOMOGRAMMI VS CART CART analysis is a predictive model that uses nonparametric techniques to evaluate data. This approach has the capacity to account for complex relationships, and presents the results in a clinically useful form WHEN TO PERFORM BONE SCAN IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED PROSTATE CANCER AUC: 88% Briganti A, Eur Urol, in press, 2010

54 Conrad et al 159, June 1998 Briganti A et al Eur Urol, 49: ,2006 Briganti A et al BJU Int 101, , 2007

55 Briganti A et al BJU Int 101, , 2007

56 DIFFICILE?

57 (%) n=45 urologists (%) Capitanio U et al Eur Urol 54:958-59,2008

58 CONCLUSIONI I nomogrammi rappresentano strumenti predittivi facili da utilizzare Sono basati sull evidenza Permettono di predire l outcome del singolo paziente Permettono di valutare graficamente l influenza di ogni singola variabile Molto accurati (più accurati degli altri strumenti disponibili) Sono gli strumenti predittivi preferiti dai medici oncologi