La problematica delle micotossine nella filiera agro-alimentare: stato dell arte e prospettive. Aspetti tossicologici delle micotossine

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1 La problematica delle micotossine nella filiera agro-alimentare: stato dell arte e prospettive 14 Novembre 2007 Istituto Superiore di Sanità Dott.ssa Francesca Maffei Dipartimento di Farmacologia Università di Bologna Aspetti tossicologici delle micotossine

2 MICOTOSSICOSI Dieta Non rispondono alle normali terapie Andamento stagionale MICOTOSSINE Gruppo eterogeneo dal punto di vista chimico Effetti tossici a carico di organi e tessuti specifici

3 MICOTOSSINE E RISCHI PER LA SALLUTE

4 ANALISI DEL RISCHIO VALUTAZIONE DEL RISCHIO GESTIONE DEL RISCHIO COMUNICAZIONE DEL RISCHIO

5 ANALISI DEL RISCHIO VALUTAZIONE DEL RISCHIO IDENTIFICAZIONE DEL PERICOLO x VALUTAZIONE DELL ESPOSIZIONE STUDI TOSSICOLOGICI Meccanismi di tossicità Effetti tossici

6 MICOTOSSINE E EFFETTI TOSSICI AFLATOSSINE OCRATOSSINE FUMONISINE

7 AFLATOSSINE Aspergillus flavus (Ubiquitario) Aspergillus parasiticus (aree tropicali e subtropicali) Diversi alimenti vegetali Arachidi e Mais Mangimi Latte

8 AFLATOSSINE EFFETTI TOSSICI ACUTI intossicazione accidentale CRONICI

9 Biotrasformazione della aflatossina B1 Prodotti di detossificazione Aflatossina B 1 Prodotti di attivazione Metaboliti idrossilati Epossido Glutatione coniugato Legame con le proteine Addotti con il DNA TOSSICITA CANCRO

10 AFLATOSSINE E TUMORI Gli studi epidemiologici hanno indicato una significativa correlazione tra l incidenza dei tumori del fegato (epatocarcinomi) e l ingestione di aflatossine con la dieta. International Agency for Research on Cancer: Aflatossina B1: Gruppo 1 Aflatossina M1: gruppo 2B

11 CLASSIFICAZIONE SECONDO IARC Gruppo 1 Gruppo 2A Gruppo 2B Gruppo 3 Gruppo 4 Cancerogeno per l uomo Probabile cancerogeno per l uomo Possibile cancerogeno per l uomo Non classificabile (evidenze inadeguate) Probabile non cancerogeno per l uomo

12 MUTAGENESI AFLATOSSINE EPOSSIDO ADDOTTO AL DNA MUTAZIONE Addotti presenti nei fluidi biologici Mutazioni nel gene p53

13 AFLATOSSINE TOSSICITA DELLO SVILUPPO Aflatossine attraversano la barriera placentare Aflatossine presenti nel sangue del cordone ombellicare Attività teratogena e fetotossica (ratto) Riduzione dell attività motoria Degenerazione della massa encefalica Riduzione peso corporeo Malformazioni di organi interni ed esterni

14 AFLATOSSINE PATOLOGIE DEGENERATIVE DELL INFANZIA Cirrosi infantile dell India Elevate concentrazione di aflatossine nei fluidi biologici Epatopatia infantile dell Africa Aflatossina B1 in biopsie epatiche Malattie respiratorie letali Attività immunosoppressiva delle aflatossine

15 AFLATOSSICOSI DELLE SPECIE ZOOTECNICHE Episodi in varie aree del Mondo Epidemie in diversi allevamenti zootecnici Aflatossicosi acuta Ittero Emorragie interne Elevata mortalià Aflatossicosi cronica Cattivo stato di salute Calo produttività immunosoppressione

16 OCRATOSSINE Aspergillus ochraceus, Penicillium verrucosum Struttura chimica dell ocratossina A

17 TOSSICITA DELL OCRATOSSINA Cereali Legumi Caffè, cacao Uva, vino Birra Mangimi contenenti ocratossine

18 TOSSICITA PER L UOMO NEFROPATIA ENDEMICA DEI BALCANI Alterazione funzionale e degenerazione dei tubuli prossimali EPATOTOSSICITA IMMUNOTOSSICITA

19 MECCANISMO D AZIONE OCRATOSINA SINTESI PROTEICA Inibizione della formazione di Phe-tRNA PEROSSIDAZIONE LIPIDICA ATP

20 OCRATOSSINA A Possibile cancerogeno per l uomo (Gruppo 2B) Incidenza tumori renali nel ratto Incidenza tumori renali ed epatici nel topo Effetti teratogeni e fetotossici in studi in vivo Roditori, pulcino, scimmia Malformazioni scheletriche Mortalità della progenie

21 OCRATOSSINA A NEFROPATIA DEI SUINI Degenerazione dei tubuli prossimali Fibrosi Epatossicità Ritardo della crescita NEFROPATIA AVIARIA Nefriti Riduzione della produzione di uova Elevata mortalità

22 FUMONISINE Micotossine prodotte da diversi funghi Fusarium che possono infettare il mais

23 MECCANISMO D AZIONE Fumonisina B1 Inibizione sfingosina N- acetiltransferasi Inibizione della sintesi dei sfingolipidi di membrana Alterazione ciclo cellulare Apoptosi Necrosi

24 TOSSICITA DELLA FUMONISINA B1 Mangimi a base di mais contaminato LEUCOENCEFALOMALACIA EQUINA EDEMA POLMONARE DEI SUINI

25 FUMONISINE e CANCEROGENESI Studi di cancerogenesi hanno indicato che le fumonisine inducono noduli iperplastici e carcinoma epatico nel ratto Carcinoma esofageo nell uomo? Carcinoma epatico??? Possibile cancerogeno per l uomo (Gruppo 2B) Meccanismo d azione Danno ossidativo Proliferazione cellulare

26 CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO DA MICOTOSSINE SICUREZZA (SAFETY) Certezza pratica che uno xenobiotico in specifiche condizioni di esposizione e non provochi un danno per l uomo EFFETTI TOSSICI DELLE MICOTOSSINE Effetti deterministici Dose-dipendenti Effetti Stocastici Genotossico Cancerogeno

27 CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO DA MICOTOSSINE Effetti deterministici Dose-dipendenti JEFCA: Joint Expert Committee on Food Additives Provisional Tollerable Weekly Intake (PTWI) Provisional Tollerable Daily Intake (PTDI) Studi tossicologici per determinare la NOAEL NOAEL: No Observed Adverse Effect Level

28 NOAEL: No Observed Adverse Effect Level

29 Provisional Tollerable Daily Intake PTDI= NOAEL FS SAFETY FACTORS SPECIES DIFFERENCES HUMAN VARIABILITY Kinetics 10 Dynamics Kinetics 10 Dynamics PTDI= NOAEL 100

30 CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO DA MICOTOSSINE Effetti genotossici Effetti cancerogeni All aumentare della dose non aumenta l effetto, ma la probabilità che esso si verifichi. Non si identifica la dose-soglia

31 CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO DA MICOTOSSINE Effetti genotossici Effetti cancerogeni JEFCA: Joint Expert Committee on Food Additives As Low As Resonably Achievable: ALARA As Low As Resonably Practible : ALARP Concentrazione di sostanza che non può essere eliminata senza compromettere le riserve alimentari Il caso Aflatossina B1

32 PARAMETRI TOSSICOLOGICI AFLATOSSINE OCRATOSSINA FUMONISINE ALARA 5 ng/kg b.w./day 2000 ng/kg b.w./day GESTIONE DEL RISCHIO DA MICOTOSSINE Definire TML per gli alimenti Monitoraggio degli alimenti Strategie di prevenzione ect.