VASCULITI (dal bambino all adulto)

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1 VASCULITI (dal bambino all adulto) Introduzione. Le vasculopatie immuno-mediate, normalmente denominate vasculiti, hanno una incidenza superiore a quella ammessa e descritta nell ambito della patologia medica. Le forme intermedie, infatti, si presentano con una sintomatologia sfumata nella maggior parte dei casi, e la possibilità, in più, di una remissione spontanea. L andamento transitorio di queste forme, insieme al meccanismo patogenetico di tipo immunologico, testimonia di un innesco infettivo che, in molti casi, può essere riconosciuto e convalidato. La normale classificazione delle vasculiti, comunque, si riferisce alle forme conclamate, le quali hanno la caratteristica di sconfinare verso una patologia cronica, talvolta evolutiva. Il modello di malattia cronica impostato da Hahnemann serve a comprendere le modalità con le quali tali vasculopatie si manifestano. L innesco infettivo, alla base del momento etiologico della psora, ben si lega alla concezione omeopatica della malattia, intesa come alterazione della forza vitale. Le funzioni di quest ultima, mirate al mantenimento della individualità rispetto all ambiente circostante, coincidono per molti versi con il sistema immunitario. Tali somiglianze possono essere così sintetizzate: risposta a uno stimolo esogeno; persistenza della risposta alla persistenza dello stimolo; manifestazione sintomatologica in conseguenza della risposta (acuta e cronica). L innesco psorico infettivo (unico per il modello di Hahnemann, molteplice per la moderna infettivologia) comporta una sintomatologia primaria non sempre identificabile con un quadro morboso definito. Ciò che accomuna la maggior parte degli inneschi psorici infettivi è la successiva fase di latenza, che può variare da individuo a individuo (su una base costituzionale) e in base al tipo di agente patogeno coinvolto. Nel modello della psora, Hahnemann descrive una sintomatologia latente, di tipo funzionale, che varia al variare delle costituzioni. Ad esempio, nel caso del diabete insulino-dipendente, la fase di latenza, compresa tra l innesco di coxsackie/rotavirus e la comparsa della sintomatologia lesionale, è molto breve (1-4 mesi), mentre nell artrite reumatoide, il cui innesco è molteplice (EBV, mycobatterio, borrelia, coli e proteus patogeni, streptococchi) può durare anche anni. Compito del medico è riconoscere tale fase di latenza, e quindi affrontarla con una terapia adeguata, ossia la più omeopatica possibile al quadro individuale/costituzionale del soggetto. Nel caso della vasculiti il periodo di latenza tra l innesco infettivo e la comparsa di una sintomatologia definita (anche se, talvolta, non riconosciuta) è, praticamente, inesistente. Spesso al quadro patologico acuto si accompagna, direttamente, quello vasculopatico. Le motivazioni alla base di questo fenomeno sono da ricercare nei meccanismi patogenetici, per lo più secondari a malattie già presenti, e con una forte impronta immunitaria. I sintomi iniziali di una vasculite, infatti, coincidono molto spesso con quelli costituzionali di una infezione acuta/subacuta (febbre, malessere generale, dolori osteo-mio-articolari, di frequente con un impegno bronco-polmonare). La classificazione delle vasculiti, inoltre, risultando troppo schematica nelle forme conclamate ed evolute, non rende giustizia del gran numero di patologie intermedie che rappresentano la regola, più che l eccezione. In questo ambito i contorni sono sfumati e non permettono una interpretazione nosologica adeguata. È molto probabile che la particolare evoluzione verso una forma o l altra dipenda dal terreno costituzionale predisponente. Questo punto risulta focale: l approccio immunogenetico permette di considerare il costituzionalismo secondo un modello condivisibile dalla moderna immunopatologia. Definizione. Le vasculiti possono essere definite come stati infiammatori delle pareti vasali, con una compromissione del lume e conseguente ischemia dei tessuti satelliti. Tale definizione, evidente per le forme più eclatanti e compromesse, non deve escludere la possibilità di quadri intermedi,

2 spesso non diagnosticati, la cui evolutività potrebbe essere tamponata da interventi terapeutici mirati. Etiologia. Le vasculiti sono dovute alla risposta immunitaria nei confronti di un agente patogeno, soprattutto per la formazione di CIC (complessi immuno-circolanti) in eccesso di antigene. L etiologia è, dunque, di natura infettiva, anche se talvolta (come nel LES) è possibile un innesco autoimmune, ove lo stimolo non è esogeno, bensì endogeno, per la presenza di autoantigeni. Patogenesi. Tra i meccanismi patogenetici del danno vascolare dobbiamo comprendere: i complessi antigene/anticorpo, i quali tendono a depositarsi sulle pareti vasali, attraverso la mediazione del complemento, e possono avere un azione diretta, soprattutto per le immunoglobuline di tipo A. Queste ultime sono molto efficienti nella risposta specifica e, a differenza delle IgG (altrettanto specifiche), si trovano in forma dimerica, per cui legano un discreto numero di antigeni; la formazione di crioglobuline, che tendono a precipitare in condizioni particolari; l aggressione linfocitaria sulle cellule endoteliali che, in particolari circostanze possono comportarsi come APC (cellule presentanti l antigene); rilascio di amine vasoattive (istamina, bradichinina, leucotrieni), che realizzano un quadro infiammatorio acuto, soprattutto se associate al rilascio di IL-1 e TNF (citochine infiammatorie acute); attivazione del complemento, soprattutto C5a, per la necessità di attivare i sistemi di drenaggio; chemiotassi dei neutrofili, il cui compito è di intervenire nello smaltimento dei CICcomplemento; infiltrazione di monociti, caratterizzati dalla molecola di membrana CD14, la quale, rilasciata in circolo rappresenta uno dei momenti patogenetici più importanti, in quanto è il sito di legame recettoriale per gram+ e gram-; azione dei linfociti citotossici sulle pareti, con tendenza alla formazione di granulomi Una sintomatologia anomala, che accompagni una infezione acuta/subacuta, soprattutto delle vie respiratorie, deve essere sempre guardata con sospetto. La presenza di una porpora, o di gonfiori alle estremità, o anche di lesioni dermatologiche difficilmente inquadrabili sotto l aspetto diagnostico, così come (nei casi più gravi) la compromissione delle funzioni emuntoriali principali (prime fra tutte quella renale) deve orientare verso una patologia vasculitica, il cui riconoscimento tempestivo rende la prognosi più favorevole. Alla sintomatologia, orientativa per la diagnosi, devono legarsi le indagini di laboratorio, alcune delle quali risultano fondamentali per la comprensione dell intero quadro patologico. Tra queste ricordiamo: aumento delle IgA, che è considerato patognomonico di alcune forme, ma in realtà potrebbe essere dimostrato in numerose vasculiti di media entità, soprattutto per le variazioni di poco fuori limite; formazione di ANCA ( anticorpi anti-neutrofili), che possono essere sospettati in caso di neutropenia anche modica. Tali anticorpi si formano, con meccanismo non ancora chiarito, contro alcune proteine dei neutrofili: alcuni (c-anca) nei confronti del citoplasma (anche denominati anti-proteinasi 3), altri (p-anca) verso le componenti peri-nucleari (antimieloperossidasi e anti-elastasi) alterazione del quadro elettroforetico, con aumento della componente infiammatoria (β1-2); aumento della VES, talvolta in maniera considerevole, o comunque sproporzionata al quadro sintomatologico;

3 presenza di CIC (complessi immuno-circolanti in eccesso di antigene), talvolta solo in forma transitoria, soprattutto quando i meccanismi di smaltimento/drenaggio risultano ancora efficienti; eventuale biopsia dei tessuti coinvolti. Relazione etiologico-patogenetica. Partendo dal presupposto che le vasculiti dipendono da un quadro infettivo sottostante, ossia dalla risposta immunitaria a uno stimolo specifico, risulta di fondamentale importanza, per il successivo comportamento terapeutico, riuscire a individuare lo stimolo antigenico (l agente patogeno coinvolto). Le infezioni virali sono spesso coinvolte nell innesco delle vasculiti, soprattutto quando la risposta immunitaria è considerevole. Un esempio fra tutti è dato da HBV, la cui risposta può essere titolata attraverso HbsAb: un alto titolo coincide con una maggior incidenza di vasculopatia. Lo stesso dicasi per HCV, HIV (in questa forma la risposta anticorpale rimane piuttosto efficiente), HPV B19 (parvovirus B19, responsabile della V malattia nei bambini), adenovirus (frequentemente responsabile di affezioni delle alte vie respiratorie o anche intestinali, specialmente in età pediatrica), EBV, CMV, rosolia, morbillo, varicella. Un ruolo importante è svolto, in queste forme virali, dall azione dei superantigeni. Questi ultimi si accompagnano alla infezione (sovrapposizione?) e derivano da quelle componenti batteriche (gram+ di solito) che non hanno bisogno di essere processate per stimolare la risposta, La peculiarità dei superantigeni (staphylo-streptococchi) è quella di legarsi direttamente al recettore della cellula T (TCR), in una zona non convenzionale (ossia diversa dalla tasca che lega l antigene convenzionalmente processato dalle APC). Tale zona è denominata catena variabile β (TCR/Vβ). Il risultato di questo legame è caratterizzato da una risposta aspecifica allo stimolo, con una conseguente espansione policlonale (e non monoclonale, come per l antigene convenzionalmente processato), la quale comprende tutti i linfociti attivati. Questo rinforzo riguarda sia i linfociti reattivi per gli antigeni virali, sia quelli eventualmente autoreattivi (fase di aggravamento di patologie autoimmuni sottostanti, o anche passaggio a una fase conclamata di malattia autoimmune ancora non manifestatasi). Di riscontro comune, nell innesco delle vasculiti, è anche una etiologia batterica diretta, identificabile con chlamydia pneumoniae e mycoplasma pneumoniae (responsabili di focolai broncopolmonari atipici, ma anche dei fenomeni, ricorrenti nei bambini, di otiti, sinusiti, faringo-tonsilliti, specialmente in portatori di adenoidi), rickettsiae. Interessanti sono i lavori che riguardano il mimetismo clinico (somiglianza dei sintomi) tra le infezioni da adenovirus e le vasculiti. Classificazione clinica. VASCULITI CLASSICHE: forme necrotizzanti allergiche (PAN: panarterite nodosa; Churg- Strauss); granulomatosi di Wegener; arterite temporale; arterite di Takayasu; porpora di Schoenlein-Henoch. VASCULITI DIVERSE: forme a localizzazione prevalentemente cutanea (stimoli esogeni/iatrogeni); forme secondarie a malattie mielo-linfoproliferative; forme associate a malattie autoimmuni; forme secondarie a deficit congeniti del complemento. VASCULITI PARTICOLARI: malattia di Kawasaki; forme isolate del SNC; tromboangioite obliterante (Buerger); sindrome di Behçet; miscellanea. Classificazione in base all età di insorgenza. Porpora di Schoenlein-Henoch (4-7 anni), per deposizioni di immunocomplessi e conseguente porpora anafilattoide. I sintomi sono aspecifici: artralgia, gastroenterite, glomerulonefrite, a seguito di infezioni nelle vie aeree superiori, assunzione di farmaci o vaccini. Tipicamente le IgA risultano aumentate.

4 Malattia di Kawasaki, o sindrome muco-cutanea linfonodale, con insorgenza acuta e andamento febbrile nei bambini di qualsiasi età. I sintomi somigliano molto a quelli di una infezione da adenovirus, con linfoadenopatia diffusa, ma soprattutto cervicale, eritema del cavo orale, delle labbra e del palmo delle mani, desquamazione. Nel 25% dei casi compare aneurisma delle coronarie (con prognosi infausta, per infarto del miocardio). La malattia può essere innescata da gram+, o comunque aggravata dai superantigeni. Rispetto alle infezioni da adenovirus (che peraltro possono fungere da innesco a loro volta), nella Kawasaki si ha una maggior espressione della lingua a fragola, erosione del perineo, leucocitosi, VES, trombocitosi, ALT+. Maggiormente purulente risultano, invece, le faringiti e congiuntiviti da adenovirus. I livelli di CD14 solubili sono molto aumentati nella malattia di Kawasaki, a seguito di attivazione dei monociti e macrofagi, associati a un incremento di IL-10. Vasculite cutanea leucocitoclastica, con interessamento dei piccoli vasi cutanei, dovuta a una forma di ipersensibilità agli antigeni, cui consegue deposizione di immunocomplessi. Colpisce a qualsiasi età, soprattutto alle estremità inferiori, e si può manifestare in maniera multiforme: dalla porpora, alla formazione di noduli, ulcere, maculo-papule, orticaria, febbre, mialgia, anoressia. Nelle forme ricorrenti rimane una iperpigmentazione cutanea. Arterite di Takayasu, soprattutto in età adulta, con interessamento delle arterie di medio e grosso calibro (arco aortico e arteria polmonare). È stata associata a una predisposizione individuale HLA-DR4, analoga a quella dell artrite reumatoide, dalla quale può conseguire. La proliferazione dell intima si accompagna a una degenerazione della lamina interna, da cui risulta trombosi e ischemia, con evidenti ripercussioni prognostiche infauste. I sintomi costituzionali precedono di alcuni mesi l insorgenza degli incidenti trombotici: febbre, sudorazione notturna, anoressia e perdita di peso. Panarterite nodosa (PAN): colpisce le arterie di piccolo e medio calibro, soprattutto alle biforcazioni, con flogosi neutrofila e necrosi fibrinoide. Non c è mai interessamento dei polmoni. Nelle fasi di remissione (anche spontanea) si assiste a ostruzione del lumen vascolare, per deposizione di collagene. Il risultato può essere duplice: trombosi, ischemia e infarto dei tessuti satelliti, oppure dilatazione aneurismatica (la cui incidenza è aumentata enormemente negli ultimi anni). Malattia di Churg-Strauss: è molto simile alla PAN, ma con un interessamento a focolaio dei polmoni, associato ad asma ed eosinofilia. Anche in questo caso sono coinvolte arterie di piccolo e medio calibro, assieme ai capillari, il cui risultato è la formazione di granulomi perivascolari. Ai sintomi costituzionali della PAN (febbre, malessere generale, anoressia e perdita di peso) si accompagnano asma e infiltrato polmonare. Granulomatosi di Wegener: interessa piccolo arterie e vene, soprattutto negli adulti al di sopra dei 40 anni, di razza bianca. Si formano granulomi a seguito della necrosi vascolare, con infiltrati alveolari nodulari multipli (vie respiratorie) e rapida, ingravescente glomerulonefrite. Caratteristica è la presenza di c-anca. Il punto di partenza è rappresentato, nella maggior parte dei casi, da un focolaio localizzato (otite, sinusite), in presenza di staphylococcus aureus. Arterite temporale: a carico di arterie di medio-grosso calibro (specialmente arteria temporale), con infiammazione a cellule giganti, proliferazione dell intima e frammentazione della lamina elastica interna (ischemia). È stata studiata una forte associazione con HLA-DR4 (concomitanza di artrite reumatoide). Ai sintomi costituzionali (febbre, anoressia, perdita di peso), si accompagnano cefalea, rigidità articolare e artralgia (ruolo di HLA-DR4 a livello delle membrane sinoviali). Terapia. È rivolta alla rimozione dello stimolo specifico (agenti patogeni) o aspecifico (superantigeni), o anche al meccanismo patogenetico (rimozione/drenaggio degli immunocomplessi, citochine, ruolo del CD14). Terapia etiologica:

5 HBV/HCV: anti-cd81 come simile molecolare (anti-recettore); chlamydia pneumoniae: nitricum acidum (specifico); mycoplasma pneumoniae: belladonna (specifico) in fase acuta, calcarea carbonica nelle cronicizzazioni, cui far seguire sulphur; HPV B19: anti-cd49d/cd29 (anti-recettore); adenovirus: silicea, anti-cd51 (anti-recettore); EBV, CMV: anti-cd25 (anti-recettore); Rickettsiae: anti-cd62e (anti-recettore). Terapia aspecifica sui superantigeni: anti-tcr/vβ9 Terapia patogenetica: anti-cd64 (drenaggio CIC); anti-cd35 (drenaggio CIC); IL-10 (simile strutturale nella patogenesi, soprattutto della malattia di Kawasaki); anti-cd14 (simile molecolare per gram+ e gram-, ma anche simile patogenetico nelle vasculiti, soprattutto della malattia di Kawasaki).