Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE o GERD)

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1 Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE o GERD) Obiettivi didattici: 1. Conoscere la definizione 2. Conoscere i meccanismi coinvolti nella patogenesi 3. Saper riconoscere i sintomi clinici e loro frequenza 4. Conoscere i mezzi diagnostici e la loro indicazione 5. Formulare indicazioni efficaci per il trattamento GERD = GastroEsophageal Reflux Disease

2 1. Conoscere la definizione di MRGE

3 What is GERD? GERD a condition which develops when the Reflux of stomach contents causes troublesome symptoms and/or complications Montreal Working Team (44 experts) 2006

4 GERD - Montreal Classification Esophageal Syndromes Extra-esophageal Syndromes 20% Symptomatic Syndromes Syndromes with Esophageal Injury Established Association Proposed Association Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Reflux esophagitis Reflux stricture Barrett's esophagus Adenocarcinoma Reflux cough Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux dental erosions Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media Vakil et al., Am J Gastroenterol, 2006

5 Progetto Diomede Studio multicentrico Italiano 110 centri di endoscopia con tempo di osservazione fra 1 gennaio e 31 dicembre endoscopie su pazienti non selezionati F.Baldi et al Dig.Liver disease (6)

6 DIAGNOSI ENDOSCOPICA % F.Baldi et al Dig.Liver disease (6)

7 GastroEsophagealRefluxDisease Erosive Reflux Disease NERD Non Erosive Reflux Disease MILD COMPLICATED

8 Sintomi tipici di reflusso gastroesofageo Pirosi Sensazione di bruciore retrosternale Rigurgito acido Liquido di sapore acido o amaro

9 Indagine sulla dispepsia funzionale in Italia abitanti di Monghidoro e Loiano 1033 partecipano allo studio Prevalenza di pirosi 13% Questionario sui sintomi gastroenterologici in 800 impiegati MRGE: presenza di pirosi e/o rigurgito che si presenta Almeno mensilmente 21 % Valle et al, Dig Dis Sci, 1999

10 Prevalence of Reflux Disease in the General Population UK 10.3% Spain 9.8% Sweden 16.7% INCREMENTO ASSOCIATO A MODIFICAZIONI DELLA DIETA China % USA % BMI! Italy 13-16% No rigorous population data Dent et al. Gut 2005

11 2. Conoscere i meccanismi coinvolti nella patogenesi della MRGE

12 Meccanismi anatomo funzionali che limitano il reflusso gastro-esofageo SFINTERE ESOFAGEO INFERIORE ANGOLO DI HIS DIAFRAMMA CRURALE

13 Anatomy of the Gastroesophageal junction

14 Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation (TLESR) episodi transitori di reflusso gastro-esofageo che avvengono fisiologicamente in tutti gli individui Non sono post-deglutitori permettono il passaggio in senso orale del gas intragastrico (venting) quando c è distensione della parete del fondo. I TLESR sono aumentati nella MRGE.

15 The physiologic record of a spontaneous transient relaxation of the lower esophageal sphincter Mittal et al,1997

16 Meccanismi di difesa dal reflusso GE 1. Clearance esofagea: La saliva ha un ph di , è ricca di bicarbonati e ha un importante effetto tampone che protegge la mucosa esofagea. La peristalsi esofagea rimuove efficacemente dall esofago gli eventuali reflussi acidi fisiologici. Alterazioni della secrezione salivare (iposalivazione di notte, nei fumatori, nella xerostomia) o della motilità esofagea (sclerodermia, neuropatia diabetica) possono impedire una clearance efficace..

17 Meccanismi di difesa dal reflusso GE 2. Barriera mucosa scarsa produzione di Muco e bicarbonati. H + H + H + H + TIGHT JUNCTIONS GLICOPROTEINE E BICARBONATI SONO ESCRETE NELLO SPAZIO INTRACELLULARE CON FUNZIONE TAMPONE DIFESA PRE- EPITELIALE DIFESA EPITELIALE Il microcircolo garantisce il trofismo cellulare dello Strato germinativo riparatore della mucosa, rimuove H+ e trasporta HCO3 DIFESA POST- EPITELIALE

18 Ernia jatale

19 Ernia jatale

20 Meccanismo di reflusso nei pazienti con ernia iatale Disaccoppiamento dello sfintere interno ed esterno Reservoir di acido intra-toracico

21 MRGE: Fisiopatologia Motilità esofagea Sfintere Esofageo Inferiore Tono Rilasciamenti transitori Svuotamento gastrico Pressione endo-addominale

22 Possibile circolo vizioso Aumento TLESR Reflusso acido patologico Flogosi e Malfunzionamento LES ERNIA IATALE Fibrosi e Malfunzionamento LES

23 CAUSE DELLA MRGE SECONDARIA (10%) Obesità Malattie endocrine (diabete, ipotiroidismo) Collagenopatie (sclerodermia, dermatomiosite..) Neuropatie sistemiche (M di Parkinson) Interventi chirurgici (vagotomia, gastroresezione) Farmaci (nitrati, calcio-antagonisti, antidepressivi e benzodiazepine, progesterone, morfina..) Gravidanza

24 Fattori che influenzano la pressione del LES pressione LES Ormoni: gastrina, motilina, sostanza P Agenti neurali: agonisti alfa-adrenergici, antagonisti beta-adrenergici, agonisti colinergici Cibi: proteine Farmaci: antiacidi, metoclopramide, PG F2a, domperidone, cisapride pressione LES Ormoni: secretina, CCK, GIP, glucagone, somatostatina, VIP Agenti neurali: antagonisti alfa-adrenergici, agonisti beta-adrenergici, antagonisti colinergici Cibi: grassi, cioccolato, menta, etanolo Farmaci: teofillina, barbiturici, PGE2, meperidina, morfina, dopamina, calcioantagonisti

25 NEI PAZIENTi CON REFLUSSO ACIDO IL DANNO DELLA MUCOSA ESOFAGEA DIPENDE DA Entità del reflusso Tempo di contatto tra la mucosa e il materiale refluito Reflussi prolungati sono più lesivi di reflussi brevi e ripetuti I reflussi notturni sono maggiormente lesivi per la posizione clinostatica

26 Attack by acid and pepsin causes cell injury and pain Penetration of acid and pepsin allows contact of acid with nerve endings....and disrupts intracellular mechanisms leading to cell rupture and damage Nerve ending Acid Pepsin Bicarbonate

27 L attacco acido-peptico indebolisce le giunzioni cellulari, portando ad un allargamento dell interstizio cellulare e successiva aumentata penetrazione dell acido

28 Dilated intercellular spaces Score 0 score 1 score 2

29 3. Riconoscere i sintomi tipici e atipici della MRGE

30 Reflux Take a good history! A burning feeling rising from your stomach or lower chest towards your neck Sensitivity 96% (PPV 87%) for GERD compared with endoscopy/ 24-hour ph monitoring Carlsson et al, 1998

31 Sintomi esofagei della MRGE PIROSI: bruciore avvertito in sede retrosternale a partenza dall epigastrio che si irradia verso il giugulo. Può essere aggravato dalla posizione clinostatica RIGURGITO: reflusso di contenuto gastrico nell esofago superiore o nel cavo orale ( acido in Ottima bocca ) sensibilità senza conati e specificità in presenza di Sospetto clinico

32 Sintomi extraesofagei della MRGE UN TERZO DEI PAZIENTI CON MALATTIA DA REFLUSSO RIFERISCE, SE VENGONO RICERCATI, SINTOMI EXTRAESOFAGEI QUANTO IL REFLUSSO POSSA ESSERE RESPONSABILE DI SINTOMI ORL E SPESSO SOPRAVVALUTATO (MAX 10%) E IL RUOLO DELLA TERAPIA E SCARSO

33 CASO CLINICO Uomo, imprenditore 42 anni 180 cm, 97 Kg Da qualche mese riferisce: sensazione fastidiosa retrosternale al passaggio del bolo pirosi e rigurgito acido post-prandiale frequenti risvegli notturni : soprattutto e costretto ad alzarsi e camminare per almeno mezz ora per ridurre il bruciore soprattutto dopo una cena abbondante o l assunzione di bevande alcoliche segue

34 Anamnesi familiare: padre deceduto per cancro gastrico Anamnesi fisiologica: stress lavorativi, ritmi di lavoro e dei pasti irregolari grande mangiatore e bevitore (assume superalcolici) fumo > 25 sigarette die non attività sportiva (ex-nuotatore) assume farmaci ansiolitici da circa 2 anni Nelle ultime 4 settimane, per l intensità ingravescente dei sintomi, il paziente ha ridotto notevolmente l alimentazione, senza riportare, peraltro, un calo ponderale significativo.

35 SECONDO VOI COSA DEVE SUGGERIRE O PRESCRIVERE IL MEDICO 1. Suggerire l adozione di norme igienichedietetiche 2. Suggerire l esofagogastroduodenoscopia (EGDS) 3. Prescrivere una terapia con antiacidi 4. Prescrivere una terapia antisecretiva con IPP 5. Eseguire una Ph-metria esofagea

36 . Conoscere le norme per il paziente con MRGE

37 GERD : norme comportamentali Elevare la testiera del letto di cm inserendo uno spessore Ridurre il peso corporeo (se il Paziente è in sovrappeso) Non coricarsi subito dopo i pasti. Una passeggiata può essere utile

38 GERD : norme comportamentali Ridurre i grassi nella dieta Abolire il fumo Evitare l'eccessivo consumo di alcool

39 GERD: norme comportamentali Evitare la menta, il cioccolato, le bevande gassate, il caffè Evitare quei movimenti che aumentano la pressione addominale (flessioni sul busto) e gli indumenti troppo stretti Concordare I farmaci con il medico Curante. Alcuni farmaci ( nitrati e Ca- Antagonisti) possono accentuare I sintomi!

40 L'adozione di norme igienico-dietetiche fa parte integrante dell'educazione alimentare che in ogni caso il medico deve fornire, considerando anche la frequenza di pazienti obesi o con assunzione eccessiva di cibo, bevande alcoliche, fumo, etc.. Tuttavia, esiste scarsa evidenza che tali raccomandazioni siano rilevanti nel trattamento del paziente con MRGE. (Meining A, Classen M. The role of diet and lifestyle measures in the pathogenesis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2000;95:2692-7)

41 SECONDO VOI COSA DEVE SUGGERIRE O PRESCRIVERE IL MEDICO 1. Suggerire l adozione di norme igienichedietetiche 2. Suggerire l esofagogastroduodenoscopia (EGDS) 3. Prescrivere una terapia con antiacidi 4. Prescrivere una terapia antisecretiva con IPP 5. Eseguire una Ph-metria esofagea

42 IN QUALE PAZIENTE CON SINTOMI DI MRGE PROPONI UNA ENDOSCOPIA DIGESTIVA??

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44 GI symptoms bother me! I m worried and concerned Heartburn disturbs my sleep I cannot bend over or exercise My whole life is affected I cannot eat and drink whatever I like

45 In presenza di sintomi di MRGE una endoscopia puo essere valutata in quanto: La gravità dei sintomi non ha una diretta correlazione con le lesioni endoscopiche E utile identificare l eventuale presenza di esofago di Barret perchè questo modifica la sorveglianza successiva L endoscopia è sempre indicata quando: Sono presenti sintomi di allarme o età > 50 anni o scarsa risposta ad una terapia anti-secretiva adeguata

46 Sintomi d allarme Disfagia, calo ponderale, emorragia, anemizzazione, massa palpabile 93% dei pazienti con neoplasia hanno almeno 1 sintomo d allarme Gillen, Am J Gastroenterol 1999

47 ALTERAZIONI DELLA MUCOSA ESOFAGEA IN CORSO DI ESOFAGITE DA REFLUSSO

48 Severità delle esofagiti: Classificazione di Los Angeles Grado A Grado B Una o più erosioni nessuna più lunga di 5 mm Almeno una erosione più lunga di 5 mm, ma senza continuità tra Le punte di due pliche mucose Grado C Almeno una erosione continua tra le Cime di due o più pliche mucose, Ma non circonferenziali Grado D Erosioni mucose circonferenziali

49 ESOFAGO DI BARRETT E caratterizzato dalla sostituzione dell epitelio squamoso dell esofago distale in epitelio colonnare intestinale: METAPLASIA INTESTINALE. La diagnosi è necessariamente endoscopica e istologica e la prevalenza nei pazienti con MRGE è del 10-12% UNA DIAGNOSI DI ESOFAGO DI BARRETT E LA PRESENZA DI EVENTUALE DISPLASIA CONDIZIONANO IL SUCCESSIVO FOLLOW UP ENDOSCOPICO.

50 Esofago di Barrett. Si osserva la presenza di metaplasia intestinale con cellule caliciformi(blu). A destra l epitelio squamoso esofageo. Colorazione Alcian Blu-PAS

51 IN QUALE PAZIENTE CON SINTOMI DI MRGE PROPONI UNA PH METRIA ESOFAGEA O UNA PH IMPEDENZOMETRIA DELLE 24 ORE??

52 ph metria esofagea delle 24 ore E un esame in cui vengono posizionati dei rilevatori del ph in sede esofagea e gastrica. Le misurazioni ottenute nelle 24 ore consentono di evidenziare la presenza di episodi di reflusso, la loro DURATA ENTITA RAPPORTO CON I SINTOMI. Normale ph = 6 Patologica quando ph < 4 supera il 5% del tempo di registrazione e quando la corrispondenza tra sintomi e reflusso è > 50%

53 phmetro procedura Da: Unigastro Manuale di Gastroenterologia, EGI 2007

54 phmetria esofagea: quadri normali e patologici ore ore p = episodi di pirosi ore ore Da: Unigastro - Manuale di Gastroenterologia, EGI 2007

55 Indicazioni cliniche all uso della ph-metria esofagea Valutazione del paziente con sintomi extra-esofagei e endoscopia negativa Sintomi tipici e atipici resistenti alla terapia antisecretiva maggiore con inibitori della pompa protonica Valutazione pre-operatoria per chirurgia anti-reflusso in pazienti sintomatici con endoscopia negativa

56 PH-impedenzometria delle 24 ore Nuova tecnica basata sulla misurazione della impedenza endoluminale. Consente di identificare reflussi liquidi, gassosi o solidi Permette di valutare l estensione prossimale del reflusso In base al risultato consente una sottoclassificazione della NERD

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59 IN QUALE PAZIENTE CON SINTOMI DI MRGE PROPONI UNA MANOMETRIA ESOFAGEA??

60 Manometria esofagea E un esame in cui vengono posizionati dei rilevatori multipli della pressione esofagea: valuta la peristalsi e il tono del LES. Nessuna alterazione manometrica è necessariamente predittiva di MRGE. Indicazioni limitate: Nella valutazione del paziente con indicazione alla plastica anti-reflusso

61 MA IN UN PAZIENTE CON SINTOMI TIPICI DI MRGE, GIOVANE, SENZA SEGNI DI ALARME, E POSSIBILE EVITARE ESAMI INVASIVI??

62 L'effettuazione di una EGDS in prima battuta,se non sono presenti i sintomi d'allarme, non è sempre necessaria Appropriate use of gastrointestinal endoscopy. Gastrointest Endoscopy 2000;52:831-7

63 In assenza di sintomi di allarme un approccio terapeutico empirico in pazienti con sintomi tipici di MRGE è giustificato Dent J et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management-the Genval Workshop report. Gut 1999;44 (suppl 2):1-16 TEST AND TREAT Durata trattamento: 2-4 settimane, poi: Paziente asintomatico: sospensione Paziente sintomatico: proseguire ancora 1-2 settimane raddoppiando il dosaggio degli IPP

64 5. Formulare indicazioni efficaci per il trattamento della malattia da RGE

65 Scopi della terapia Alleviare la sintomatologia dovuta al reflusso Ottenere la guarigione delle lesioni anatomiche, quando presenti Prevenire la ricomparsa delle lesioni e delle complicanze Migliorare la qualità della vita

66 RUOLO DEGLI ANTIACIDI DA CONTATTO 1. Innalzano il ph del contenuto gastrico 2. Rapido sollievo dei sintomi di lieve entità 3. Poco efficaci per la terapia di esofagite da GERD 4. Effetti collaterali: 1. Accumulo nei pazienti con insufficienza renale 2. Sindrome alcalinizzante (ad alte dosi) 3. Stipsi 4. Diarrea

67 FARMACI ANTIACIDI LOCALI: ossidi, idrossidi, sali inorganici ed organici del calcio, del magnesio, del bismuto e dell alluminio. E s. : M a g a l d r a t o ( R i o p a n ) : [Al5Mg10(OH)31(SO4)2] idrato

68 Indicazioni terapeutiche nella MRGE Inibitori di secrezione acida (inibitori di PP) Farmaci procinetici e attivi sul SEI (domperidone, Metoclopramide) Citoprotettori della mucosa esofagea (antiacidi e alginato) Consigli igienico sanitari

69 PPI UTILIZZATI NELLA MALATTIA DA REFLUSSO GE 1. Omeprazolo 2. Lansoprazolo 3. Pantoprazolo 4. Rabeprazolo 5. Esomeprazolo

70 PPI: efficacia Omeprazolo 20, lansoprazolo 30, rabeprazolo 20, pantoprazolo 40 sono equivalenti come efficacia di inibizione acida gastrica* Esomeprazolo sembra 40 lievemente superiore in termini di inibizione acida gastrica in alcuni studi** Gastroenterology 2000; Aliment Pharmacol Ther 2000**; Drugs 2005*

71 PPI MECCANISMO D AZIONE: Secrezione nei canalicoli e attivazione per idrolisi acida. Formazione di legami covalenti con la pompa K+/H+- ATPasi Inibizione irreversibile della pompa protonica per formazione di legami disolfuro e conseguente inibizione della secrezione gastrica acida basale e stimolata La cellula dovrà sintetizzare nuove pompe o attivare quelle già esistenti per svolgere la sua funzione

72 PPI: I PPI inibitori bloccano l effetto di tutti gli agenti stimolanti la secrezione gastrica, inclusa la gastrina, per cui determinano aumento della secrezione di gastrina con conseguente ipergastrinemia ed iperplasia delle cellule enterocromaffino-simili del fondo gastrico. Fortunatamente non si è osservata nell uomo la progressione dei carcinomi dello stomaco vista negli animali.

73 PPI E INTERAZIONI I PPI si legano in misura notevole alle proteine sieriche e vengono estesamente trasformati dal sistema enzimatico CYP450 (in particolare le isoforme 2C9 e 3A4) in metaboliti inattivi. Alcuni composti (specialmente l omeprazolo) inibiscono queste isoforme e possono dare importanti interazioni farmaco-farmaco

74 Terapia nella MRGE Elementi decisionali nella terapia: > Entità e frequenza dei sintomi > Grado dell esofagite > Coesistenza di cause predisponenti In assenza di recidive frequenti e esofagite severa si può proporre una terapia a domanda In presenza di recidive frequenti e di esofagite severa è necessaria una terapia a lungo termine e di mantenimento a dosaggio minimo efficace

75 FOLLOW-UP DEL PAZIENTE Quando ripetere una endoscopia? Non è necessario nei pazienti con MRGE non complicata Sempre se insorgono sintomi di allarme: sanguinamento, disfagia, peggioramento dei sintomi prima controllati dalla terapia Nell esofago di Barrett???

76 Esofago di Barrett L esofago di Barrett si associa a rischio di adenocarcinoma dell esofago con incidenza annuale di 0,5-1% anno. Sono fattori di rischio la lunga durata del Barret e una metaplasia estesa (>6 cm) SORVEGLIANZA OGNI 3 E POI OGNI 5 ANNI SE STABILE Marker di rischio per la neoplasia è la presenza di una displasia (displasia di alto grado = incidenza di adenocarcinoma del 20% - 25% a 2 anni) SORVEGLIANZA OGNI 3 MESI + EVENTUALE MUCOSECTOMIA FOTODINAMICA

77 Sintesi La MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO (MRGE) è provocata dal reflusso del contenuto gastrico (acido, pepsina, bile) dallo stomaco nell esofago. Il quadro clinico tipico è caratterizzato da PIROSI e RIGURGITO (sintomi molto specifici) ma talvolta si manifesta con sintomi atipici. La MRGE è una malattia benigna ma può essere causa di disturbi cronici ricorrenti che interferiscono con la normale qualità della vita. La DIAGNOSI prevede una valutazione del paziente per decidere le procedure strumentali indicate (EGDS, phmetria, impedenzometria, PPI test..)