UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA' DI MEDICINA & CHIRURGIA. Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica

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1 UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA' DI MEDICINA & CHIRURGIA Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica Prof. Renato Bernardini Ordinario di Farmacologia FARMACOTERAPIA DEL DIABETE MELLITO DI TIPO II Con la collaborazione del Dott.Pietro Giuffrida Scuola di Specializzazione in Tossicologia Medica Terapia razionale DIETA ESERCIZIO FISICO IPOGLICEMIZZANTI ORALI (da soli o in associazione) Insulinoterapia 1

2 Farmaci con effetti ipoglicemizzanti POSSIBILE SITO D AZIONE FARMACO PANCREAS FEGATO PERIFERIA ALTRI SITI Antagonisti β-adrenergici Salicilati Indometacina* Naproxene* Etanolo Clofibrato Ace inibitori Li Teofillina Ca Bromocriptina Mebendazolo Sulfamidici Sulbactam/ampicillina ampicillina* Tetraciclina* Piridossina Pentamidina** * Sebbene sia stato riportato che questi farmaci hanno un qualche e effetto sul controllo del diabete, non esistono dati conclusivi circa i loro effetti sul metabolismo dei carboidrati. ** L effetto acuto consiste nel rilascio di insulina e nell ipoglicemia. licemia. Farmaci con effetti iperglicemizzanti FARMACO Adrenalina Glucocorticoidi Diuretici Agonisti β adrenergici 2 Calcio antagonisti Fenitoina Clonidina Bloccanti H 2 Pentamidina** Morfina Eparina Acido nalidixico Sulfinpirazone* Marijuana Nicotina* PANCREAS Diazossidoadrenergici FEGATO POSSIBILE SITO D AZIONE PERIFERIA ALTRI SITI? * Sebbene sia stato riportato che questi farmaci hanno un qualche e effetto sul controllo del diabete, non esistono dati conclusivi circa i loro effetti sul metabolismo dei carboidrati. ** L effetto acuto consiste nel rilascio di insulina e nell ipoglicemia. licemia. 2

3 Farmaci ipoglicemizzanti orali Nella cura del diabete tipo 2 gli ipoglicemizzanti orali disponibili appartengono sostanzialmente a tre categorie : Farmaci stimolanti la secrezione insulinica: : sulfaniluree, glinidi Farmaci che sensibilizzano la cellula all azione dell insulina e favoriscono l utilizzazione periferica del glucosio: : biguanidi, glitazoni Farmaci inibitori delle.-glucosidasi intestinali: acarbose 3

4 sulfaniluree A digiuno biguanidi Iperglicemia Inibitori dell.-glicosidasi (acarbose) Post-prandiale Secretogoghi non sulfanilureici (glinidi) Tiazoledinedioni (glitazoni) Trattamento della iperglicemia a digiuno Sulfaniluree (glibenclamide,, glicazide, glimepiride) Meccanismo d azione : stimolo della secrezione di insulina per blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule β-pancreatiche. Effetti collaterali : rischio di ipoglicemia specie in caso di irregolare assunzione ne di cibo o di dispendio energetico (meno con glimepiride) Sono controindicate in caso di insufficienza epatica e/o renale grave. Sono farmaci di prima scelta nei soggetti con BMI < 25 4

5 Stimolazione della secrezione di insulina ad opera del glucosio e dei derivati delle sulfaniluree a) In stato di riposo, i canali K regolati dall ATP sono aperti e quindi è elevato il potenziale di membrana. Non vi è secrezione di insulina. b) Quando la concentrazione ematica di glucosio è molto alta, nelle cellule aumenta il tasso di ATP. Ciò ha come conseguenza una diminuzione della permeabilità al potassio e quindi una depolarizzazione della membrana cellulare. Gli ioni Ca affluiscono attraverso i canali del calcio e si verifica una esocitosi delle vescicole di accumulo dell insulina. Glibenclamide Sulfanilurea di seconda generazione Picco plasmatico dopo ore; Emivita 10 ore Metabolismo epatico (metaboliti( attivi: 15% cis-3-idrossiglibenclamide idrossiglibenclamide; ; 80% trans-4-idrossiglibenclamide idrossiglibenclamide) Assorbimento: 84% nel tratto gastro-intestinale Escrezione per via epatica e renale Altamente affine alle proteine plasmatiche (legami di Van der Waals) 5

6 Interazioni: Possibilità di spiazzamento dal sito di legame con le proteine plasmatiche (f. antiepilettici, sulfonamidi, clofibrato) Inibizione (derivati pirazolonici,, anticoagulanti cumarinici, propranololo, metildopa,, cloramfenicolo, fluconazolo) ) o stimolazione del metabolismo epatico secondario a induzione enzimatica CYP2C9, CYP3A4 (fenobarbital( fenobarbital; ; etanolo) Riduzione escrezione renale (probenecid( probenecid, sulfonamidi,, salicilati) Trattamento della iperglicemia a digiuno Biguanidi (metformina, fenformina) Effetto terapeutico : Riduzione della produzione dell eccesso did glucosio epatico; insulino-sensibilizzazione. sensibilizzazione. Effetti collaterali: Flatulenza; Acidosi lattica (fenformina>metformina) Controindicata in pazienti con insuff.. epatica, renale e cardiorespiratoria Di prima scelta in caso di pazienti con BMI > 25 Lo studio UKPDS ha dimostrato che l utilizzo precoce della metformina ha ridotto l incidenza di morbilità e mortalità per eventi cardiovascolari. 6

7 POSSIBILE MECCANISMO D AZIONE DELLA METFORMINA La metformina impedisce, nel ciclo dell acido citrico, la sintesi dell ATP. Pertanto, in condizioni di anaerobiosi, il glucosio viene maggiormente metabolizzato ad acido lattico. Si ha una aumentata utilizzazione e del glucosio e quindi un diminuito fabbisogno di insulina. Metformina Maggiore reattività periferica all azione dell insulina (incremento legame recettoriale con l insulina, amplificazione dell effetto post-recettoriale) Controllo dell assorbimento intestinale del glucosio Inibizione gluconeogenesi Ribilanciamento del metabolismo lipidico Azione anticoagulante e fibrinolitica 7

8 Metformina Emivita plasmatica di circa 2 ore Scarsissimo legame alle proteine plasmatiche Assenza di metaboliti intermedi Eliminazione per via renale Nelle feci si ritrova circa il 30% della dose somministrata per via orale (quota non assorbita) Trattamento della iperglicemia postprandiale Inibitori della. - glicosidasi Acarbose Meccanismo d azione: inibizione competitiva di enzimi digestivi (glicosidasi( glicosidasi) NB: riduce del 25% il rischio di progressione verso il diabete clinicamente c manifesto e favorisce il ritorno alla normalità in caso di intolleranza leranza al glucosio Effetti collaterali : meteorismo e flatulenza per fermentazione intestinale degli zuccheri Utile l incremento posologico progressivo Lancet 359:2072,2002 8

9 Inibizione dell α-glucosidasi tramite acarbosio Trattamento della iperglicemia postprandiale Secretagoghi non sulfanilureici o glinidi (repaglinide) Meccanismo d azione: : stimolazione rapida ed intensa della secrezione di insulina. Come le sulfaniluree,, la repaglinide stimola il rilascio di insulina mediante la chiusura dei canali del potassio ATP-dipendenti nelle cellule β pancreatiche. Rapido assorbimento gastroenterico: picco plasmatico entro 1 ora. Peculiarità : doppia via di eliminazione (anche per via biliare) Effetti collaterali : ipoglicemia ed aumento di peso (meno di sulfaniluree) Controindicazioni : insufficienza epatica. Insufficienza renale grave. Utilizzabile in caso di insufficienza renale lieve-moderata 9

10 Nateglinide Secretagogo dell insulina attivo per via orale, derivato dalla D-fenilalanina D fenilalanina. Come le sulfaniluree e la repaglinide,, stimola la secrezione dell insulina bloccando i canali del potassio sensibili all ATP. Assunzione max 10 min prima dei pasti alla dose di 120 mg. Promuove una secrezione più rapida, ma meno prolungata (Kalbag et al, 2001). Principale effetto: Riduzione del rialzo glicemico post-prandiale prandiale che si verifica nei pazienti diabetici di tipo II. Metabolismo epatico e renale. Minor rischio di ipoglicemia rispetto agli altri farmaci secretagoghi (Horton et al, 2001). Trattamento della iperglicemia postprandiale Tiazolidindioni o glitazoni Pioglitazone, Rosiglitazone Attualmente dispensate dalle farmacie ospedaliere Meccanismo d azione : migliorano la resistenza periferica all insulina (legame con PPAR-). ). Assorbimento entro 2 ore, ma l effetto l clinico non si osserva prima di settimane. Metabolismo epatico. Utile monitorizzare la funzionalità epatica. Effetti collaterali : aumento di peso, edema periferico, lieve anemia Controindicazioni : insufficienza epatica, scompenso cardiaco (ritenz( ritenz.idrica) 10

11 Tiazolidindioni o glitazoni Sono agonisti selettivi del recettore nucleare PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated activated receptor-gamma gamma). I PPAR-IDWWRULGLWUDVFUL]LRQHUHJRODQRODFFXPXORGL I PPAR acidi grassi nel tessuto adiposo, inducendo la differenziazione dei preadipociti e controllando l'omeostasi del glucosio: stimolano gli eventi apoptosici e riducono quelli proliferativi, comportandosi come agenti antineoplastici. Il legame tra i tiazolidindioni e il PPAR- FDXVD l attivazione di geni insulino-responsivi che regolano il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi. 11

12 Tiazolidindioni o glitazoni Abbassano l insulino-resistenza nei tessuti periferici, ma è stato descritto un effetto di riduzione sulla produzione epatica di glucosio. Aumentano il trasporto di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo aumentando la sintesi e la traslocazione di specifiche forme delle proteine di trasporto del glucosio. Attivazione di geni regolatori del metabolismo degli acidi grassi liberi nei tessuti periferici. 12

13 In caso di risposta insoddisfacente alla monoterapia è opportuno ricorrere ad associazioni via via più complesse, fino all utilizzo esclusivo dell insulina. 13

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16 acidi grassi INSULINA glucosio aminoacidi trigliceridi tessuto adiposo glicogeno fegato proteina muscolo acidi grassi Stimolata dall insulina Potenziata dall assunzione di cibo Inibita dall insulina Potenziata dal digiuno e nello stato diabetico L'insulina: i tipi in commercio 16

17 Le insuline in commercio in Italia sono di vari tipi: analoghi ultrarapidi (insulina lispro e aspart), rapide (o normali), semilente, NpH,, lente, ultralente e diverse combinazioni premiscelate delle precedenti. Ciascuna di esse si caratterizza: per tempo di latenza (intervallo tra somministrazione e inizio dell'effetto ipoglicemizzante), per tempo di picco (intervallo tra somministrazione e massimo effetto ipoglicemizzante), per durata d'azione (intervallo tra somministrazione e scomparsa dell'effetto ipoglicemizzante). Gli analoghi ultrarapidi (insulina lispro e aspart) ) entrano in azione minuti dopo l'iniezione, raggiungono il picco in minuti e durano circa quattro ore. Si usano appena prima o appena dopo il pasto e consentono al diabetico di fronteggiare improvvise e inaspettate variazioni del suo abituale stile di vita. 17

18 L'insulina rapida (o normale) ha una latenza di mezz'ora, raggiunge il picco in due-quattro ore e la sua attività scompare dopo quattro-otto otto ore. Si usa prima dei pasti per controllare l'iperglicemia che fa seguito all'assunzione di cibo e per abbassare rapidamente la glicemia quando il suo valore è troppo elevato. L'insulina semilenta entra in azione dopo una-due ore, ha il massimo effetto dopo due-cinque ore e si inattiva in otto-dodici ore. Si usa anch'essa per controllare l'iperglicemia postprandiale e spesso viene associata all'insulina lenta. 18

19 L'insulina NpH (Neutral protamine Hagedorn) ) contiene una sostanza (la protamina) ) che ne rallenta l'azione: la latenza raggiunge così le due-quattro ore, il picco le sei-otto ore e la durata le ore. Di solito due iniezioni al giorno ottengono un sufficiente controllo glicemico. L'insulina lenta, che contiene zinco, ha caratteristiche abbastanza simili alla Nph: : latenza di una-due ore, picco di sei-dodici ore e durata di ore. Come la precedente, ottiene di norma un soddisfacente controllo della glicemia con due iniezioni al giorno. 19

20 L'insulina ultralenta contiene una maggiore quantità di zinco, che ritarda ulteriormente la sua azione. Così la latenza sale a quattro-sei ore e il picco a otto-quindici ore, mentre la scomparsa avviene dopo ore. Ne basta una sola iniezione al giorno, associata se necessario a due piccole dosi di rapida prima dei pasti. Esiste anche un analogo ultralento,, chiamato insulina glargine,, che ha una latenza di quattro-sei ore, non ha un tempo di picco (in altre parole, la sua azione si mantiene costante per tutta la durata d'azione) e dura più di 24 ore. In alcuni pazienti, una sola iniezione al giorno di questo prodotto ottiene un buon controllo della glicemia. Iniettata come soluzione trasparente a ph 4 (le insuline ritardo sono usualmente opalescenti), essa viene neutralizzata nel tessuto sottocutaneo e forma dei microprecipitati, ritardandone l'assorbimento dalla sede di iniezione e prolungandone la durata di azione. 20

21 Le miscele precostituite (le più comuni sono NpH:normale in rapporto 70:30 o 50:50) hanno in media una latenza di mezz'ora, un tempo di picco variabile secondo la formulazione e una durata d'azione fino a ore. Il loro impiego consente di personalizzare al massimo la terapia insulinica. L'insulina glargine è stata confrontata con l'insulina ad azione intermedia NPH, con l'insulina ultralenta e con l'infusione continua sottocutanea di insulina regolare in 20 pazienti con diabete di tipo 1. Il tempo medio di inizio di azione è stato più lungo con insulina glargine (1,5 h) rispetto all'infusione di insulina continua (0,5 h), all'insulina NPH (0,8 h) o a quella ultralenta (1 h). La durata media di azione dell'insulina glargine (20,5 h) era più lunga di quella della NPH (13,2 h), ma simile a quella dell'ultralenta (19 h). L'insulina glargine,, al contrario dell'insulina NPH e di quella ultralenta, non ha un picco di concentrazione, simulando il profilo dell'infusione continua dell'insulina regolare ad azione rapida mediante pompa da infusione sottocutanea (Lepore et al, Diabetes 2000; 49:2142). 21

22 Altri farmaci utili nel diabete Statine (ipocolesterolemizzanti,, ma anche coronaroprotettori e neuroprotettori; ; azione sui vasi retinici?) ACE inibitori (antiipertensivi;; ma anche coronaroprotettori e protettori del circolo renale miglioramento della microalbuminuria) Adiuvanti vari (per esempio acido nervonico, componente della mielina, neuropatici; tocoferoli) 22

23 Terapia del Diabete mellito Tipo 2 Sovrappeso 'LHWDLSRFDORULFD HVHUFL]LRILVLFR $JJLXQJHUHPHWIRUPLQD $JJLXQJHUHVXOIDQLOXUHD HRLQLELWRUHαJOXFRVLGDVL $JJLXQJHUHLQVXOLQD RVRORWHUDSLDLQVXOLQLFD Diabete mellito Tipo 2 Normopeso 'LHWDQRUPRFDORULFD HVHUFL]LRILVLFR $JJLXQJHUHPHWIRUPLQD HRLQLELWRUHαJOXFRVLGDVL $JJLXQJHUHVXOIDQLOXUHD 7HUDSLDLQVXOLQLFD 23