Il patologo clinico e l epidemiologo a braccetto: studio degli effetti della temperatura ambiente sull esito del test

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1 Oggi si parla di Prevenzione e diagnosi precoce dei tumori del colon retto nella provincia di Modena Il patologo clinico e l epidemiologo a braccetto: studio degli effetti della temperatura ambiente sull esito del test Gianfranco De Girolamo Servizio Epidemiologia AUSL Modena Modena, 2 Novembre 203 Centro Famiglia di Nazareth

2 Test di livello dello screening RICERCA DEL SANGUE OCCULTO NELLE FECI Test immunologico (ifobt) positivo: rispetto al test al guaiaco (gfobt) ha una maggiore sensibilità e specificità (Brenner and Tao 203) fornisce un risultato quantitativo. TEMPERATURA negativo: maggiori problemi di stabilità legati alla possibile denaturazione della globina. 2

3 dati di letteratura I risultati di alcuni studi suggeriscono che la temperatura ambiente possa influenzare la performance del test ifob 3

4 biblio Principali riferimenti bibliografici su effetti temperatura ambiente Vilkin et al (laboratorio): la globina umana (utilizzata nell ifobt) va incontro a denaturazione all aumentare della temperatura, con decrementi statisticamente significativi a temperature ambientali oltre i 28 C, rispetto ai 4 C. The Sydney Morning Herald, Cancer bungle recall. In Australia più di test negativi da ripetere perché erano stati usati kit con una soluzione sensibile al caldo con possibilità falsi negativi. Grazzini et al. 200 (screening di popolazione di Firenze): effetti sul valore medio di Hb rilevata, sulla percentuale di ifobt positivi (OR=0.83), sul detection rate di cancri e adenomi (OR=0.87), con valori più bassi in estate rispetto all inverno e % di test positivi decrescente all aumentare della temperatura ambiente (-0.7%/ C). 4

5 van Rossum et al. 20 (screening popolazione Olandese): non è stata riscontrata una differenza significativa sulla positività del test, ma un differente detection rate per cancro e adenomi avanzati, con valori minori in inverno piuttosto che in estate. Zorzi et al. 202 (5 centri screening del Veneto): minore percentuale di test positivi (4.53% vs 4.97%, p<0.000;rr=0.9) e minore sensibilità del test (78.5% vs 82.7%; RR=0.95) (metodo dell incidenza proporzionale di cancri intervallo) in estate rispetto alle altre stagioni. La sensibilità del test in estate rimane comunque molto buona. 5

6 in regione Emilia Romagna: adeguata considerazione per le problematiche relative alla stabilità del campione con. rispetto dei tempi di raccolta, stoccaggio ed analisi dei campioni 2. adeguata refrigerazione degli stessi. 6

7 Alla fine del 202 si avvia uno studio regionale con l obiettivo di Verificare la relazione tra temperatura ambiente e principali indicatori di processo clinico e di impatto precoce nel programma di screening della regione Emilia-Romagna 7

8 mat_fonti Materiali e metodi (I) Fonte dati: Sono stati analizzati gli esiti dei test contenuti nella banca dati regionale (aggiornata ad Aprile 202). Arpa Emilia-Romagna ha fornito le stime delle temperature medie giornaliere dei comuni della regione (esclusi 8 comuni della provincia di Rimini per motivi tecnici) 8

9 mat_def Materiali e metodi (II) Definizioni Residenza: è stata attribuita ad ogni test quella rilevata in banca dati Aprile 202 (possibile un certo grado di misclassificazione). Temperatura ambiente: la media tra le temp. medie del giorno di refertazione del test e del giorno precedente, relativa al comune di residenza. Esami di secondo livello: solo quelli effettuati in fase di approfondimento, definiti come quelli effettuati entro massimo 365 giorni dal referto FOBT, fino all eventuale intervento chirurgico. 9

10 mat_critinclusione Materiali e metodi (III) Criteri di inclusione: Residenza, rilevata in banca dati, in uno dei comuni della regione per i quali erano disponibili le stime dei dati giornalieri della temperatura ambiente; Data referto del Fobt entro 30 giugno 20; Età alla data di esecuzione del fobt tra 49 e 70 anni; Eventuali approfondimenti 2 livello iniziati entro 80 gg 0

11 determinanti Determinanti indagati Età alla riconsegna, in classi; Sesso Storia screening (tipo di esame); Azienda USL; Temperatura ambiente

12 outcomes Outcomes indagati Percentuale ifobt positivi; Detection Rate per cancro e adenomi; Valori Predittivi Positivi per cancro e adenomi; Cancri intervallo 2

13 Risultati 3

14 Flow-pos FOBT in analisi 5289 FOBT (95.2%) FOBT (4.8%) Non aderenti ad approfondimenti 528 (5.7%) Aderenti approf 676 (84.3%) cancri 3370 (5.46%) ad. avanzati 9086 (30.93%) ad. iniziali 9544 (5.46%) 4

15 Positività_temp.05 Rischio relativo ifobt positività RR positività per temperatura* RR %.9 < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl 5

16 Positività_all TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini ETÁ per 5 anni TIPO ESAME primi esami esami successivi* RR FOBT positivo RR (IC95%).0 (0.98,.03) 0.99 (0.97,.0) 0.97 (0.95, 0.99) 0.94 (0.92, 0.96) 0.93 (0.90, 0.96).44 (.42,.46).23 (.22,.24).48 (.46,.50) AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini 0.94 (0.90, 0.97).00 (0.97,.04).0 (0.97,.04) 0.87 (0.84, 0.90) 0.90 (0.86, 0.95).08 (.04,.3) 0.94 (0.90, 0.98) 0.84 (0.80, 0.89) 0.92 (0.88, 0.96) 0.98 (0.94,.02) RR fobt+ correzione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category 6

17 quantità di emoglobina per tipo lesione * Ciatto, S., Martinelli, F., Castiglione, G., Mantellini, P., Rubeca, T., Grazzini, G., Bonanomi, A.G., Confortini, M., Zappa, M., Association of FOBT-assessed faecal Hb content with colonic lesions detected in the Florence screening programme. Br. J. Cancer 96, Digby, J., Fraser, C.G., Carey, F.A., McDonald, P.J., Strachan, J.A., Diament, R.H., Balsitis, M., Steele, R.J.C., 203. Faecal haemoglobin concentration is related to Cut-off:Hb>=400ng/ml severity of colorectal neoplasia. Journal of Clinical Pathology. I nostri dati: tipo lesione N mean p5 p0 p25 p50 p75 cancro ad. avanzato ad. iniziale Total * Lesione peggiore; Non considerati dati di Forlì, limite sup. a 0 7

18 Detection Rate per cancro.2. DRR < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl 8

19 DRcancro_all TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini ETÁ per 5 anni TIPO ESAME primi esami esami successivi* DRR Cancro RR (IC95%).05 (0.94,.7).05 (0.94,.7) 0.99 (0.89,.) 0.86 (0.76, 0.97) 0.98 (0.83,.5).74 (.63,.87).56 (.5,.60) 2.76 (2.56, 2.98) AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini correzione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category DRR k 0.97 (0.78,.2).6 (0.94,.43).27 (.03,.56). (0.9,.36).06 (0.8,.39).42 (.5,.75).39 (.3,.7).08 (0.8,.43).3 (.03,.66).33 (.07,.66) 9

20 Detection Rate per adenoma avanzato.05 DRR < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl 20

21 DR_adi_temp Detection Rate per adenoma iniziale..05 DRR < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl 2

22 Cancri intervallo 22

23 Flow_cintervallo FOBT FOBT refertati entro il periodo di copertura del registro tumori 2007 (BO e FE) 2008 (altre) Registro mortalità Registro tumori colon-retto FOBT (49%) 228 CANCRI INTERVALLO* Insorti nel periodo di follow-up di massimo 2 anni, compreso tra la data di refertazione del FOBT negativo e la minore delle date dei seguenti possibili eventi: - eventuale successivo referto fobt; - fine copertura del registro tumori; - termine dei due anni dal referto negativo; - data morte; - incidenza dell eventuale cancro intervallo 23

24 IRR cancri intervallo x temp (fig) IRR cancri intervallo per temperatura* 2.5 IRR.5 < >=25 * agg. per sesso, età, storia screening e azienda ausl 24

25 TEMPERATURA <5 * >=25 SESSO Donne* Uomini TIPO ESAME primi esami esami successivi* ETÁ per 5 anni AZIENDA piacenza* parma reggio emilia modena bologna imola ferrara ravenna forlì cesena rimini corr ezione per sesso, età, storia screening e azienda * ref.category IRR cancri intervallo per temperatura* IRR cancri intervallo x all (fig) IRR RR (IC95%) 0.94 (0.62,.42) 0.96 (0.63,.46) 0.88 (0.57,.35) 0.77 (0.48,.24).09 (0.6,.96).6 (0.90,.5) 2.89 (.60, 5.22).50 (.33,.70) 0.83 (0.35,.96).45 (0.66, 3.22).44 (0.63, 3.28).06 (0.46, 2.46).5 (0.38, 3.45) 0.70 (0.26,.87).47 (0.65, 3.32) 0.96 (0.32, 2.90).59 (0.65, 3.87).78 (0.77, 4.2) 25

26 IRR cancro i ntervallo per valori em oglobina IRR cancri intervallo x hb (fig) dell'if OB T negativo* 20 5 IRR emoglobina * agg. per temperatura, sesso, età, storia screening e azienda ausl ( For lì esclusa) 26

27 Valore Hb (ng/ml) persone cancri % cancri cancri intervallo per valori hb del precedente FOBT- Anni- Persona Tasso x ap IRR grezzo % % % % % % Totale % Dati Forlì esclusi 27

28 Conclusioni La temperatura ambiente sembra avere un chiaro effetto, anche se marginale in termini assoluti e relativamente ad altri determinanti, sulla Positività del test, con una riduzione lineare a partire dai 0 C; Poiché le lesioni più gravi sanguinano di più, è lecito ipotizzare che la degradazione dell Hb possa incidere maggiormente (negativamente) sull identificazione degli adenomi iniziali e avanzati, rispetto ai cancri; 28

29 Conclusioni L effetto della temperatura è meno chiaro sui detection rate, riducendosi fin quasi a scomparire la linearità dose-effetto. Difficile dire se questi dati confermino l ipotesi di cui sopra (forse). non sembra sussistere alcuna relazione con i VPP e l incidenza di Cancri intervallo; diluizione dell effetto spostandosi lungo la sequenza degli outcome?. 29

30 Conclusioni La forte associazione tra emersa tra valori di Hb e incidenza di cancri intervallo, e la distribuzione dei cancri intervallo per le classi di concentrazione di Hb (90% nella fascia 0-79 ng/ml), da una parte conferma le note caratteristiche di questo test quali la sensibilità non elevata ma la buona correlazione tra concentrazione di sangue misurato e rischio di presenza di lesione cancerosa o precancerosa, dall altra non pare essere sufficiente a mettere in discussione l attuale cut-off di positività del test (00ng/ml). 30

31 Conclusioni Questi risultati necessitano comunque di ulteriore conferma poiché, pur essendo la coorte analizzata molto ampia, il periodo di riferimento per il quale abbiamo avuto la disponibilità dell'incidenza tumorale è solo di 4 anni ( ) per 9 centri screening, 3 anni ( ) per 2 centri. 3

32 Indicazioni INDICAZIONI rinforzare con utenti l informazione sulla corretta conservazione dei campioni e sull importanza di una riconsegna celere; garantire tempi ristretti tra riconsegna ed analisi del kit; garantire la catena del freddo ; ridistribuzione degli inviti nei periodi meno caldi? (già presente in alcune realtà). 32

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