INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA. L unica associazione di Benazepril & Spironolattone

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1 INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA L unica associazione di Benazepril & Spironolattone

2 Angiotensina II e Aldosterone: 2 fattori chiave Durante la progressione dell insufficienza cardiaca, una riduzione della gittata cardiaca porta a un attivazione di meccanismi compensatori: il principale è il RAAS (Sistema Renina Angiotensina Aldosterone). 1 cardiaca Riduzione della gittata cardiaca Riduzione della perfusione renale RAAS ANGIOTEN ANGIOT ANGIOT Vasocostrizione 1,2,3,4 Restringimento dei vasi sanguigni Aumento del precarico ALDOST Rimodellamento cardiovascolare/ Fibrosi 1,2,3,4 Inspessimento dei vasi sanguigni Indurimento del muscolo cardiaco Recettore dell aldosterone Ritenzione e congestione renale 1,2,3,4 L attivazione del sistema RAAS alimenta il circolo vizioso dell insufficienza cardiaca. Angiotensina e Aldosterone devono essere controllati perchè sono i principali ormoni del sistema RAAS. 2,5

3 Doppio blocco: la miglior strategia contro Angiotensina II & Aldosterone ystem SINOGENO Renina ENSINA I ACE (Enzima di conversione dell angioten- sina) ENSINA II ERONE ACEi Altri fattori stimolanti l aldosterone come K+ Endoteline ACTH ACE inibitori (ACEi) bloccano l enzima di conversione dell Angiotensina, e di conseguenza prevengono la sintesi dell Angiotensina II e bloccano parzialmente la produzione dell Aldosterone. 4,5 La produzione dell Aldosterone può essere stimolata da altri fattori; di conseguenza l inibizione della sintesi dell Aldosterone da parte degli ACEi è incompleta. 5,6,7,8,9,10 SPIRONOLATTONE Lo Spironolattone previene gli effetti dannosi dell Aldosterone, sostituendosi sui suoi recettori, 2,4,11 La combinazione di ACEi e Antagonista dei recettori dell Aldosterone è la miglior strategia per raggiungere un blocco completo del sistema RAAS. 8,12

4 Uno studio su larga scala pubblicato ha dimostrato i benefici di un trattamento combinato con ACEi (benazepril*) e Spironolattone sulla sopravvivenza di cani con insufficienza cardiaca (Malattia della valvola mitralica (MVD)/Cardiomiopatia dilatativa (DCM). 12,13,14 Protocollo Studio Multicentrico, controllo con placebo, doppio cieco randomizzato, effettuato in Europa e suddiviso in 2 fasi. Trattamento standard = Benazepril +/- Furosemide + Spironolattone o Placebo Trattamento standard = Benazepril +/- Furosemide + Spironolattone o Placebo studio di 14/15 mesi studio di sopravvivenza 80 cani inclusi, diagnosi confermata da esame ecocardiografico e radiografico maggioranza di ISACHC stadio 2: 91,3% Trattamento ricevuto: di mesi Follow up a 32 mesi: valutazione del peggioramento della malattia cardiaca e durata della sopravvivenza *alla dose registrata

5 Risultati sulla morbilità/mortalità 12 Curva morbilità/mortalità Probabilità di sopravvivenza Gruppo Benazepril-Spironolattone Gruppo Benazepril p=0.035 Aumento significativo dell aspettativa dovuta all assunzione dei due principi attivi Gruppo Spironolattone + Benazepril: riduzione rischi di peggioramento o morte correlati a insufficienza cardiaca del 68% rispetto al Benazepril da solo. Risultati sulla durata di vita Rischio di morte correlato a insufficienza cardiaca ridotto dell 89% quando lo Spironolattone è associato al Benazepril rispetto al Benazepril da solo.

6 : l unica associazione di Benazepril e Spironolattone 2 principi attivi associati al loro dosaggio standard Benazepril: 0,25mg/kg Spironolattone: 2mg/kg Dimensione reale Formulato in una compressa facile da somministrare Compresse molto piccole e divisibili Compresse aromatizzate 3 dosaggi, per cani da 2,5 kg a 80 kg p.v. Attività complementare Doppio blocco degli effetti dannosi dell Aldosterone e dell Angiotensina II Effetti vasodilatatori e antirimodellamento/antifibrosi Riduzione dell evoluzione della malattia cardiaca, aumento in qualità e durata di vita Sicurezza Stesso profilo di sicurezza dei due principi attivi somministrati separatamente Alta compliance Compresse aromatizzate Somministrazione una volta al giorno Oltre 90% di soddisfazione Numero limitato di compresse (2 principi attivi in una sola compressa)

7 Studio Filit 15 Studio clinico multicentrico, cieco singolo, in 48 siti in Europa 101 cani con insufficienza cardiaca congestizia dovuta a Malattia Valvolare Degenerativa Cronica (CDVD) Qualità della vita valutata sia dai veterinari che dai proprietari Furosemide e Pimobendan autorizzati all inclusione Settimane 2 successivi periodi di trattamento: Visita n Esame clinico ECG Radiografia toracica Ecocardiografia Prelievo sangue P2: Benazepril+ P1: Cardalis Spironolattone Periodo trattamento P1 P Valutazione da parte del Veterinario (Punteggio su parametri clinici) Miglioramento durante le prime 4 settimane Stabilizzazione* dopo 3 mesi % di cani migliorati rispetto all inclusione Visita 2 (giorno 7) Visita 3 (giorno 28) % di cani stabilizzati al giorno 84 Dispnea Intolleranza all esercizio Tosse Comportamento Dispnea Intolleranza all esercizio Tosse Comportamento * Stabilizzazione: migliora o rimane stabile (eccetto punteggi peggiori) rispetto al Giorno 0 Veloce miglioramento dalla prima settimana Stabilizzazione a 3 mesi Valutazione da parte dei proprietari Utilizzando il questionario FETCH (Functional Evaluation of Cardiac Health), validato su accertamento della qualità della vita, in cani con malattia cardiaca. PUNTEGGIO FETCH (MEDIA) Visita n Nota: Bassi punteggi FETCH significa migliore Qualità di Vita CARDALIS migliora la Qualità di Vita di cani con insufficienza cardiaca. Rapido miglioramento (dalla prima settimana) Stabilizzazione della qualità di vita su un trattamento di 3 mesi Benefici riconosciuti da Veterinari e proprietari.

8 Eccellente tollerabilità renale Uremia e Creatininemia sono sovrapponibili in entrambi i gruppi di trattamento. CREATININA UREMIA ,90 84,82 108,37 116, ,21 8,01 9,33 9, Inclusione A 15 mesi 0 Inclusione A 15 mesi Gruppo Benazepril + Spironolattone Gruppo Benazepril POTASSIO 4,62 4,58 4,60 4,58 Nessun aumento del rischio di iperkalemia nel gruppo che riceveva l associazione (benazepril+spironolattone) vs benazepril da solo 3 2 Nei pazienti con insufficienza renale, è raccomandato un monitoraggio regolare della funzionalità renale e del potassio sierico 1 0 Inclusione A 15 mesi Furosemide 9,10 13,16 Pimobendan 18,19,20 CARDALIS può sostituire con sicurezza gli ACEi, in combinazione con altri trattamenti prescritti a pazienti cardiopatici.

9 facile da usare Opinione dei veterinari 16 89% ritiene che Cardalis è più facile da prescrivere rispetto a 2 principi attivi separati 96% ritiene che il dosaggio di Cardalis è facile o molto facile da gestire Opinione dei proprietari di cani 16 Percezione globale di Cardalis 2% 92 92% sono soddisfatti o molto soddisfati 4% 94 94% trova Cardalis facile o molto facile da somministrare 7% 97 97% ritiene Cardalis pratico da gestire nel quotidiano Gradimento di Cardalis Facilità di somministrazione Praticità d uso 28% 2.8% 2.8% 29% 2.9% 2.9% 97.2% 97.1% Appetibilità Gradimento generale 7% 10.1% 10.1% 1% 7% 89.9% 93% Compliance con Cardalis 86.5% dei proprietari sono stati soddisfatti della terapia durante i 3 mesi Con due compresse distinte, più del 25% dei proprietari di cani non ha avuto una buona compliance già dalle prime 2 settimane Cardalis 2 compresse separate La facilità di utilizzo di CARDALIS è confermata sia dai veterinari che dai proprietari Poiché l insufficienza cardiaca è una condizione cronica che richiede una politerapia, la compliance è un fattore chiave. Combinando benazepril e spironolattone in un unica compressa, CARDALIS contribuisce a risolvere il problema della compliance. 23

10 Facile utilizzo clinico nella pratica clinica Prescritto già dai primi segni clinici Somministrare una volta al giorno, con il pasto Semplice schema di dosaggio 3 Dosaggi da 30 compresse Cardalis 2,5 mg- 20mg Cardalis 5mg 40mg Cardalis 10mg 80mg Peso del cane (kg) 2, Dosaggio e numero di compresse da somministrare Cardalis 2,5 mg Benazepril 20 mg Spironolattone 1/2 1 Cardalis 5 mg Benazepril 40 mg Spironolattone Compresse aromatizzate e divisibili 1 Cardalis 10 mg Benazepril 80 mg Spironolattone /2 2 10/2012 RISERVATO AI SIGG.RI MEDICI VETERINARI E FARMACISTI I.C. 1. Oyama MA. Neurohormonal activation in canine degenerative mitral valve disease: implications on pathophysiology and treatment. J Small Anim Pract 2009;50(Suppl 1): Ovaert P, Elliott J, Bernay F, et al. Aldosterone receptor antagonists-how cardiovascular actions may explain their beneficial effects in heart failure. 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WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. ISBN p. Ceva Salute Animale S.p.A. Viale Colleoni Agrate Brianza (MB) Tel marketing.italy@ceva.com Cardalis INDICAZIONE: Per il trattamento dell insufficienza cardiaca congestizia causata da rigurgito valvolare cronico nel cane (con POSOLOGIA E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE: Questo prodotto in combinazione fissa dovrebbe essere utilizzato solo in cani che richiedono la somministrazione di entrambi i principi attivi simultaneamente a questo dosaggio prefissato. Uso orale. Le compresse di Cardalis devono essere somministrate al cane una volta al giorno ad un dosaggio di 0,25 mg/kg di peso corporeo di benazepril cloridrato (HCl) e 2 mg/kg di peso corporeo (p.c.) di spironolattone in base al seguente schema posologico. Le compresse devono essere somministrate con il cibo, o mischiate con una piccola quantità di cibo offerta prima del pasto principale o con il pasto. Precauzioni speciali per l impiego negli animali: Prima di iniziare il trattamento con benazepril (cloridrato) e spironolattone dovrebbero essere valutati la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio soprattutto in cani che potrebbero essere affetti da ipoadrenocorticismo, iperkaliemia o iponatriemia. A differenza di quanto avviene nell uomo, nelle prove cliniche eseguite sui cani con questa associazione non è stata osservata un incidenza maggiore di iperpotassiemia. Tuttavia nei cani con insufficienza renale si raccomanda il monitoraggio costante della funzionalità renale e dei livelli sierici di potassio poiché ci potrebbe essere un rischio di iperpotassiemia. Deve essere posta attenzione nel caso il medicinale veterinario venga utilizzato nel trattamento Interazioni: La furosemide è stata utilizzata insieme con questa combinazione di benazepril (cloridrato) e spironolattone in cani affetti da insufficienza cardiaca senza alcuna evidenza clinica di interazioni avverse. La contemporanea somministrazione di questo medicinale veterinario con altri agenti anti-ipertensivi (come bloccanti dei canali del calcio, β-bloccanti o diuretici), anestetici o sedativi può potenzialmente condurre ad effetti ipotensivi addittivi. La somministrazione concomitante di questo medicinale veterinario con altri farmaci risparmiatori di potassio (come β-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, bloccanti dei recettori dell angiotensina) può potenzialmente condurre a iperpotassemia. La contemporanea somministrazione di FANS con questo medicinale veterinario può portare ad una riduzione dell effetto anti-ipertensivo, del suo effetto natriuretico ed ad un aumento del livello del potassio nel siero. Pertanto cani trattati in concomitanza con un FANS devono essere monitorati attentamente ed idratati appropriatamente. Dopo somministrazione fino a 10 volte il dosaggio raccomandato (2,5 mg/kg p.c. benazepril cloridrato, 20 mg/kg p.c. spironolattone) a cani sani, sono state osservate reazioni avverse dose dipendenti. Sovradosaggi giornalieri a cani sani, ovverosia 6 volte (1,5 mg/kg p.c. benazepril cloridrato, 12 mg/kg p.c. spironolattone) e 10 volte (2,5 mg/kg p.c. benazepril cloridrato, 20 mg/kg p.c. spironolattone) rispetto al dosaggio raccomandato, ha portato ad una lieve diminuzione, legata al dosaggio, della massa dei globuli rossi. Tuttavia questa lieve diminuzione è stata transitoria, la massa dei globuli rossi è rimasta all interno del range normale e non si è considerato che tale alterazione abbia importanza clinica. E stata anche osservata una moderata ipertrofia fisiologica compensatoria legata al dosaggio della zona glomerulosa delle ghiandole surre- CONTROINDICAZIONI: Non usare in cani affetti da ipoadrenocorticismo, iperkaliemia o iponatriemia. Non usare in associazione a Farmaci Antifiammatori Non Steroidei (FANS) in cani affetti da insufficienza renale. Non usare in caso di ipersensibilità agli inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE inibitori) o a uno qualsiasi degli eccipienti. Non impiegare in caso di insufficiente Proprietà farmacodinamiche: Lo spironolattone ed i suoi metaboliti attivi (incluso 7-α-tiometil-spironolattone e canrenone) agiscono da antagonisti specifici dell aldosterone e svolgono la loro azione mediante legame competitivo dei recettori del mineralcorticoide localizzati a livello renale, cardiaco e vasale. A livello renale lo spironolattone inibisce la ritenzione del sodio indotta dall aldosterone portando ad un aumento dell escrezione del sodio e, successivamente, dell acqua e a ritenzione del potassio. La riduzione del volume extracellulare che ne risulta diminuisce il precarico cardiaco e la pressione atriale sinistra. Il risultato è un miglioramento della funzionalità cardiaca. A livello del sistema cardiovascolare lo spironolattone previene gli effetti dannosi dell aldosterone. Nonostante il meccanismo d azione preciso non sia stato ancora chiaramente determinato, l aldosterone induce fibrosi del miocardio, rimodellamento miocardico e vascolare e disfunzioni endoteliali. In studi sperimentali nel cane, è stato visto che il trattamento prolungato con un antagonista dell aldosterone previene la disfunzione progressiva del ventricolo sinistro ed attenua il rimodellamento ventricolare sinistro in cani affetti da insufficienza cardiaca cronica. Il benazepril cloridrato è un profarmaco idrolizzato in vivo nel suo metabolita attivo, benazeprilato. Il benazeprilato è un inibitore altamente potente e selettivo dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE) e previene in tal modo la conversione dell angiotensina I inattiva ad angiotensina II attiva. Di conseguenza blocca gli effetti mediati dall angiotensina II, inclusa la vasocostrizione sia delle arterie che delle vene, la ritenzione idrica e del sodio da parte del rene. Il prodotto causa un inibizione di lunga durata dell attività ACE del plasma nel cane, con un inibizione maggiore del 95% al picco ematico ed un attività significativa (>80%) per 24 ore dopo la somministrazione. L associazione di spironolattone e benazepril cloridrato è positiva poiché entrambi agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ma a livelli diversi lungo la cascata. Il benazepril, prevenendo la formazione di Angiotensina-II, inibisce gli effetti dannosi della vasocostrizione e della stimolazione al rilascio di aldosterone. Tuttavia il rilascio di aldosterone non è totalmente controllato dagli inibitori ACE poiché l Angiotensina-II è anche prodotta attraverso vie biochimiche non ACE dipendenti come chimasi (fenomeno conosciuto come aldosterone breakthrough ). La secrezione dell aldosterone può anche essere stimolata da fattori diversi dall Angiotensina-II, notoriamente aumento del K+ o ACTH. Di conseguenza per conseguire un inibizione più completa degli effetti deleteri dell iperattività del RAAS che si verifica con l insufficienza cardiaca si raccomanda di usare gli antagonisti dell aldosterone, come lo spironolattone, in concomitanza con gli ACE inibitori per bloccare specificatamente l attività dell aldosterone (indipendentemente dalla fonte), attraverso l antagonismo competitivo sui recettori mineralcorticoidi. Studi clinici che hanno valutato il tempo di sopravvivenza hanno dimostrato che la combinazione determinata ha aumentato le aspettative di vita in cani affetti da insufficienza cardiaca congestizia con una riduzione dell 89% nel rischio relativo della mortalità cardiaca dimostrata in cani trattati con spironolattone in combinazione con benazepril (cloridrato) rispetto a cani trattati solo con benazepril (cloridrato) (la mortalità è stata classificata come morte o eutanasia causata da insufficienza cardiaca). Ha inoltre permesso un miglioramento più rapido della tosse, dell attività dell animale, ed una più lenta diminuzione della tosse e dei soffi cardiaci e dell appetito. Un leggero aumento dei livelli di aldosterone nel sangue può essere osservato negli animali in trattamento. Si ritiene che ciò dipenda dall attivazione dei meccanismi di feedback senza conseguenze Presentazioni: Ulteriori informazioni nel foglietto illustrativo. Regime di dispensazione ricetta semplice in copia unica non ripetibile.