Fibrillazione Atriale e Rischio Cardioembolico Terapia Anticoagulante Orale

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1 Fibrillazione Atriale e Rischio Cardioembolico Terapia Anticoagulante Orale

2 prevalenza di FA (%) La prevalenza della FA aumenta con l età ,0% ,95% Popolazione generale 1. Go AS, et al. JAMA 2001;285: ,8% >60 anni >80 anni Età

3 FA aumenta il rischio di ictus FA è associata ad uno stato pro-trombotico 1 aumenta di 5 volte il rischio di ictus 2 Il rischio di ictus per i pazienti con FA è uguale, indipendentemente che si tratti di una FA parossistica o persistente 3,4 L ictus cardioembolico è associato ad un tasso di mortalità a 30 giorni del 25% 5 L ictus correlato a FA è associato ad un tasso di mortalità ad 1 anno del 50% 6 1. Watson T, et al. Lancet 2009; 373: Wolf PA, et al. Stroke 1991;22: Rosamond W, et al. Circulation 2008;117:e Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35: Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27: Marini C, et al. Stroke 2005;36:

4 Pazienti con segno clinico (%) Ictus fatali (%) Gli ictus correlati a FA sono associati ad una maggiore disabilità ed a un tasso di mortalità superiore Ictus con FA (n=216) Ictus senza FA (n=845) Disabilità all esordio 1 Mortalità nei 30 giorni post-ictus p<0,005 p<0, p<0,048 0 Grave debolezza agli arti Allettati 1. Dulli DA,et al. Neuroepidemiology 2003;22: Lin HJ, et al. Stroke 1996;27: Ictus con FA (n=103) Ictus senza FA (n=398)

5 Ictus Fino a 3 milioni di persone nel mondo sono colpiti da un ictus correlato a FA ogni anno 1-3 Gli ictus correlati a FA tendono ad essere particolarmente severi ed invalidanti; la metà dei pazienti muore entro 1 anno 3 1. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September Viewed at 2. Wolf PA, et al. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991:22; Lin HJ, et al. Stroke severity in atrial fibrillation: the Framingham study. Stroke 1996;27:

6 Recommendations for antithrombotic therapy

7 Classes of recommendations Class Definition Suggested wording I II Evidence and/or general agreement that a given treatment or procedure is beneficial, useful, effective Conflicting evidence and/or a divergence of opinion about the usefulness/efficacy of the given treatment or procedure Is recommended/ Is indicated III IIa IIb Weight of evidence/opinion is in favour of usefulness/efficacy Usefulness is less well established by evidence/opinion Evidence or general agreement that the given treatment or procedure is not useful/effective, and in some cases may be harmful Should be considered May be considered Is not recommended Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 7

8 Level of evidence Level of evidence A Data derived from multiple randomized clinical trials or meta-analyses Level of evidence B Data derived from a single randomized clinical trial or large non-randomized studies Level of evidence C Consensus of opinion of the experts and/or small studies, retrospectives analyses, registries Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 8

9 General recommendations (1) Recommendation Class Level Antithrombotic therapy to prevent thromboembolism is recommended for all patients with AF, except those (both male and female) who are at low risk (aged <65 years and lone AF), or with contraindications I A Choice of antithrombotic therapy should be based upon the absolute risks of stroke/thromboembolism and bleeding and the net clinical benefit for a given patient I A CHA 2 DS 2 -VASc score is recommended as a means of assessing stroke risk in nonvalvular AF I A In patients with a CHA 2 DS 2 -VASc score of 0 (i.e. aged <65 years with lone AF) who are at low risk, with none of the risk factors, no antithrombotic therapy is recommended I B Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253. Aug 2012

10 Stroke risk assessment: CHA 2 DS 2 -VASc Update strongly recommends a practice shift towards identification of truly low risk patients with AF (i.e. age <65 years and lone AF) who do not need antithrombotic therapy CHADS 2 does not reliably identify truly low risk patients CHA 2 DS 2 -VASc: inclusive of the most common stroke risk factors validated in multiple cohorts better than CHADS 2 at identifying truly low risk patients as good as CHADS 2 in identifying patients who develop stroke and thromboembolism Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253. Aug 2012

11 CHA 2 DS 2 -VASc CHA 2 DS 2 -VASc criteria Congestive heart failure/ left ventricular dysfunction Score Hypertension 1 Age 75 yrs 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/transient ischaemic attack/te Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque) Age yrs 1 Sex category (i.e. female gender) Total score Patients (n=7329) Adjusted stroke rate (%/year)* *Theoretical rates without therapy; assuming that warfarin provides a 64% reduction in stroke risk, based on Hart RG et al TE = thromboembolism Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731 8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31: ; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:

12 General recommendations (2) Recommendation Class Level In patients with CHA 2 DS 2 -VASc score 2, OAC therapy with: a dose-adjusted VKA (INR 2 3); or a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) is recommended unless contraindicated I A In patients with CHA 2 DS 2 -VASc score 1, OAC therapy with: a dose-adjusted VKA (INR 2 3); or a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) should be considered, based upon an assessment of the risk of bleeding complications and patient preferences IIa A *Pending approval; INR = international normalized ratio; OAC = oral anticoagulation; VKA = vitamin K antagonist Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 12

13 General recommendations (3) Recommendation Class Level Female patients who are aged <65 years and have lone AF (but still have a CHA 2 DS 2 -VASc score of 1 by virtue of their gender) are low risk and no antithrombotic therapy should be considered IIa B When patients refuse the use of any OAC (whether VKA or NOACs), antiplatelet therapy should be considered, using combination therapy with ASA mg plus clopidogrel 75 mg daily (where there is a low risk of bleeding) or less effectively ASA mg daily IIa B ASA = acetylsalicylic acid; NOAC = novel oral anticoagulant; OAC = oral anticoagulation; VKA = vitamin K antagonist; Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 13

14 Tasso di emorragia maggiore (%all anno) Tasso di emorragia maggiore (%) Rischio di emorragie maggiori: anticoagulanti orali vs terapia antiaggregante 4 Studio ACTIVE-W 1 Studio BAFTA 2 p< pazienti 75 anni di età (N=973) 3 3 p= Anticoagulanti orali N=3.371 Clopidogrel + Aspirina N= Connolly S for the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367: Mant J, et al. Lancet. 2007;370: Warfarin Aspirina 72% rischio di ictus con AO vs. C+A 52% rischio di ictus, emorragia intracranica, embolia sistemica con warfarin vs. Aspirina

15 L ictus correlato a FA può essere prevenuto Due terzi degli ictus dovuti a FA possono essere prevenuti mediante un adeguato trattamento anticoagulante con un antagonista della vitamina K (VKA) (INR 2,0 3,0) 1 Una meta-analisi di 29 trials su pazienti ha mostrato che warfarin con dosaggio ben controllato determina una riduzione del tasso di ictus ischemico e di mortalità per tutte le cause 1 I VKA sono associati a complicanze, quali un aumentato rischio di sanguinamento Anticoagulazione con un VKA è consigliata per i pazienti con più di un fattore di rischio moderato 2 Ictus ischemico Effetto di VKA rispetto al placebo -67% Morte -26% 1. Hart RG, et al. Ann Intern Med 2007;146: Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:

16 ACCP 2008 Raccomandazioni per l inizio della TAO Si raccomanda l inizio della TAO con una dose di warfarin compresa tra 5 mg e 10 mg per il primo o i primi due giorni per la maggior parte dei pazienti e il dosaggio successivo basato sul controllo del PT-INR ( Grado 1B).

17 Raccomandazioni per l inizio della TAO Nei pazienti anziani o nei pazienti debilitati, malnutriti, con scompenso cardiaco, malattia epatica, recente chirurgia maggiore, assunzione di farmaci (es.amiodarone), si raccomanda l uso di una dose iniziale di 5 mg con successivo dosaggio basato sul controllo del PT-INR ( Grado 1C). ACCP 2008

18 Monitoraggio di laboratorio della TAO: il tempo di protrombina ( PT) Il PT è il tempo di cogulazione sensibile alla carenza dei fattori II, VII e X, che dipendono per il completamento della loro sintesi dalla vitamina K. Il PT può essere espresso in secondi, come attività percentuale, preferibilmente come INR, sistema accettato dall OMS nel 1983 per esprimere i risultati del PT nel controllo della TAO Il risultato espresso in INR supera il limite della variabilità tra i laboratori in relazione al reagente tromboplastinico utilizzato.

19 Raccomandazioni per la frequenza del monitoraggio della TAO All inizio della terapia si suggerisce che il monitoraggio dell INR sia iniziato dopo le prime due o tre dosi di anticoagulante (Grado 2C). Per i pazienti che ricevono una dose stabile di anticoagulante orale, si suggerisce un monitoraggio dell INR ad un intervallo non superiore alle 4 settimane (Grado 2C). ACCP 2008

20 Eventi / 1000 pazienti-anno I VKA hanno un ristretto range terapeutico Ictus ischemico Emorragia intracranica Target INR ( ) L effetto anticoagulante dei VKA è ottimale quando le dosi terapeutiche vengono mantenute entro un range molto stretto < >4.5 International Normalized Ratio (INR) Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:

21 Pazienti eleggibli a trattamento con warfarin (%) Controllo dell INR: Trials clinici vs pratica clinica (TTR) Trial clinico 1 Pratica clinica 2,3 66% 38% 44% 25% 9% 18% < >3.0 INR INR = International Normalized Ratio ; TTR = Tempo in Range Terapeutico (INR ). 1. Kalra L, et al. Br Med J 2000;320: ; *Pooled data: fino a 83 71% nei singoli trials. 2. Samsa GP, et al. Arch Int Med 2000; 160: Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

22 Gestione della FA nella pratica clinica: Prescrizione dei VKA Nessun anticoagulante VKA 64% 67% 55% N= Coorte Medicare, USA Birman-Deych E, et al. Stroke 2006;37:1070 N=5.333 Indagine EuroHeart Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422 N= Coorte ATRIA (California, USA) Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685

23 Tempo nell intervallo terapeutico (%) Tempo trascorso nell intervallo terapeutico con l uso di warfarin nella pratica clinica Samsa N=61 Samsa N=125 McCormick N=174 Matchar * N=363 Matchar * N=317 Matchar * N=317 Go N=7,445 Shen Nichol * N=11,016 N=756 media 1 * Il Metodo dell interpolazione lineare non è stato usato. Effetto globale = Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15: Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160: McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161: Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7: Go AS, et al. JAMA 2003;290: Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50: Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42:62-70.

24 Limitazioni della terapia con VKA Risposta imprevedibile Finestra terapeutica ristretta (range INR 2,0 3,0) Azione a lenta insorgenza/cessazione La terapia VKA presenta parecchie limitazioni che la rendono difficile da usare nella pratica clinica Numerose interazioni con alimenti Numerose interazioni con farmaci Farmaco-resistenza Monitoraggio routinario della coagulazione Frequenti aggiustamenti di dose Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22: Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:

25 La necessità di nuove molecole Garantire un più favorevole rapporto rischio/beneficio

26 Caratteristiche di un anticoagulante ideale Almeno efficace quanto quelli esistenti Almeno sicuro quanto quelli esistenti Per somministrazione orale, a dosaggio fisso Farmacocinetica costante Libero da monitoraggio plasmatico continuo Privo di interazioni farmacologiche/alimentari Rapido inizio e rapida fine d azione

27 E S T A B L I S H E D i n 1812 S E P T E M B E R 1 7, 2009 VOl. 361 N O. 12

28 Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, potente e reversibile DTI Emivita: ore ~ 80% escreto per via renale Biodisponibilità del 6,5% Rapida insorgenza d azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Basso potenziale di interazione con altri farmaci, nessuna interazione con gli alimenti Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione I DTI determinano un potente effetto antitrombotico bloccando l attività della trombina (sia libera che legata al coagulo) Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30: Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:

29 CASCATA DELLA COAGULAZIONE Lesione vascolare DABIGATRAN Fattore tissutale Trombina Fattore XI Fattore XIa Fattore VIIa / TF Ca 2+ Fattore VIIa Fattore VII Ca 2+ Fattore IX Fattore IXa Fattore IX Attivazione Propagazione Comune CA 2+ = ioni calcio PF3= fattore 3 piastrinico TF = fattore tissutale Fattore VIIIa Ca 2+ PF3 Fattore X Trombina Fattore VIII Protrombina Fattore Xa Fattore X Fattore Va Ca 2+ PF3 Fattore Xa Trombina Fattore V Fattore XIII Fibrinogeno Fibrina DABIGATRAN Fattore XIIIa Ca 2+ Fibrina Reticolo di Fibrina

30 Rivaroxaban TF/VIIa Direct, specific, competitive factor Xa inhibitor Half-life 5-13 hours Clearance : 1/3 direct renal excretion 2/3 metabolism via CYP 450 enzymes Oral, once daily dosing without need for coagulation monitoring Studied in >25,000 patients in post-op, DVT, PE and ACS patients X Fibrinogen VIIIa Va Xa II IIa IXa IX RIVAROXABAN Fibrin Adapted from Weitz et al, 2005; 2008

31 Apixaban TF/VIIa Direct, specific, competitive factor Xa inhibitor Half-life 12 hours Clearance : 25% renal excretion Oral, twice daily dosing without need for coagulation monitoring Studied in >18,000 patients in patients with AF and at least one additional risk factor for stroke X Fibrinogen VIIIa Va Xa II IIa IXa IX APIXABAN Fibrin Adapted from Weitz et al, 2005; 2008

32 Dabigatran Absorption A single 150 mg dose in 12 healthy males. Rapid absorption (C max in up to 2 hours) Food delayed C max by 2 hours Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:

33 Reproducible PK Profile PK profile is reproducible across a wide range of doses 1,2 1 Stangier et al. Br J Clin Pharmacol 2007:64: Stangier Clin Pharmacokinet 2008;47:

34 Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy (Valutazione randomizzata di terapia anticoagulante a lungo Termine) Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: Dabigatran vs warfarin in pazienti con fibrillazione atriale a rischio di ictus

35 RE-LY Disegno dello studio Fibrillazione atriale con 1 fattore di rischio Assenza di controindicazioni R Dabigatran etexilato 150 mg bid N=6.000 Dabigatran etexilato 110 mg bid N=6.000 Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0 3,0) N=6000 Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin; Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157: Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

36 RE-LY Criteri di inclusione 1. FA documentata e 2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l ictus: a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica b. LVEF <40% c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore d. Età 75 anni e. Età 65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157: Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

37 RE-LY Outcome measures Endpoint primario di efficacia Ictus (ischemico + emorragico) ed embolismo sitemico Endopoint primario di sicurezza Sanguinamenti maggiori Endpoint secondari di efficacia Ictus Icuts emorragico Ictus ischemico o non specificato Embolismo sistemico Mortalità pe tutte le cause Mortalità vascolare (incl. mortalità per sanguinamento) Embolia polmonare Infarto miocardico Endpoint secondari sui sanguinamenti Sanguinamenti totali Sanguinamenti maggiori Sanguinamenti pericolosi per la vita Sanguinamenti non pericolosi per la vita Sanguinamenti minori Emorragie intracraniche Ictus emorragici Ematomi subdurali Emorragie subaracnoidee Endpoint compositi Beneficio clinico netto Ictus (ischemico + emorragico) Embolismo sistemico Embolia polmonare Infarto miocardico Mortalità pe tutte le cause Sanguinamenti maggiori Endpoint secondari di sicurezza Aumento degli enzimi epatici o disfunzione epatica Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: & Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:

38 Caratteristiche al basale Caratteristica Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Warfarin Randomizzati Età media (anni) 71,5 71,4 71,6 Maschi(%) 63,2 64,3 63,3 CHADS 2 punteggio (media) 0 1 (%) 2 (%) 3+ (%) 2,2 32,2 35,2 32,6 2,1 32,6 34,7 32,7 Precedente Ictus/TIA (%) 20,3 19,9 19,8 Precedente IMA (%) 16,9 16,8 16,1 Scompenso Cardiaco (%) 31,8 32,3 31,9 Aspirina basale (%) 38,7 40,0 40,6 Naïve per Warfarin (%) 50,2 50,1 48,6 2,1 30,9 37,0 32,1 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

39 Margine=1.46 Ictus o embolia sistemica (SSE) Non-inferiorità Valore di p Superiorità Valore di p Dabigatran 150 mg vs. warfarin <0,001 <0,001 Dabigatran 110 mg vs. warfarin <0,001 0,34 HR = hazard ratio; CI = intervallo di confidenza HR (95% CI)

40 Cumulative hazard rates Endpoint primario di efficacia ICTUS O EMBOLISMO SISTEMICO Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RR 0.90 (95% CI: ) p<0.001 (NI) p=0.30 (Sup) RRR 35% RR 0.65 (95% CI: ) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) Years RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):

41 % per year Endpoint primario di efficacia ICTUS O EMBOLIA SISTEMICA 1,8 1,5 1,2 0,9 RR 0.90 (95% CI: ) p<0.001 (NI) 1.54 RR 0.65 (95% CI: ) 1,11 p<0.001 (sup) RRR 35% ,6 0,3 0 D110 mg BID D150 mg BID Warfarin Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19): / 6, / 6, / 6,022

42 Numero di eventi Ictus emorragico RR 0.31 (95% CI: ) p<0.001 (sup) RRR 69% RR 0.26 (95% CI: ) p<0.001 (sup) RRR 74% % % % 0 D110 mg BID D150 mg BID Warfarin 6,015 6,076 6,022 Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):

43 % per year Endpoint primario di sicurezza SANGUINAMENTI MAGGIORI RR 0.80 (95% CI: ) 2.87 p=0.003 (sup) RRR 20% RR 0.93 (95% CI: ) p=0.32 (sup) D110 mg BID D150 mg BID Warfarin 342 / 6, / 6, / 6,022 Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):

44 Number of events Incidenza di sanguinamenti intracranici RR 0.30 (95% CI: ) % p<0.001 (sup) RRR 70% RR 0.41 (95% CI: ) % p<0.001 (sup) RRR 59% D110 mg BID D150 mg BID Warfarin % Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):

45 RE-LY Riassunto dei risultati 150 mg vs. warfarin Riduzione statisticamente significativa dell ictus / embolia sistemica Riduzione statisticamente significativa dell ictus emorragico Riduzione statisticamente significativa della mortalità vascolare Tassi di sanguinamento maggiore sovrapponibili Riduzione significativa del numero totale di sanguinamenti, dei sanguinamenti che hanno messo in pericolo di vita e dei sanguinamenti intracranici 110 mg vs. warfarin Tassi sovrapponibili di ictus / embolia sistemica Riduzione statisticamente significativa dell ictus emorragico Riduzione statisticamente significativa dei tassi di sanguinamento importante Riduzione significativa del numero totale di sanguinamenti, dei sanguinamenti che hanno messo in pericolo di vita e dei sanguinamenti intracranici Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

46 Conclusioni Entrambi i dosaggi di dabigatran forniscono vantaggi diversi e complementari rispetto a warfarin 150 mg due volte al giorno presenta una efficacia superiore con un incidenza di sanguinamento maggiore sovrapponibile 110 mg due volte al giorno presenta un incidenza significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori con efficacia sovrapponibile E stato osservato un beneficio clinico netto sovrapponibile con i due dosaggi di dabigatran Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:

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50 Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Kenneth W. Mahaffey, MD and Keith AA Fox, MB ChB

51 Study Design Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or 3 Age 75 required* Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl ml/min Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000) Warfarin INR target ( inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary Endpoint: Stroke or non-cns Systemic Embolism * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

52 Cumulative event rate (%) Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism Event Rate Rivaroxaban Warfarin Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: < Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban Warfarin Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population

53 Primary Safety Outcomes Major and non-major Clinically Relevant Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate HR (95% CI) P- value (0.96, 1.11) Major (0.90, 1.20) Non-major Clinically Relevant (0.96, 1.13) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

54 NOAC-specific recommendations (1) Recommendation Class Level When adjusted-dose VKA (INR 2 3) cannot be used in a patient with AF where an OAC is recommended, due to difficulties in keeping within therapeutic anticoagulation, experiencing side effects of VKAs, or inability to attend/undertake INR monitoring, one of the NOACs, either: a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) is recommended I B When an OAC is recommended, one of the NOACs, either: a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) should be considered rather than adjusted-dose VKA (INR 2 3) for most patients with nonvalvular AF, based on their net clinical benefit IIa A *Pending approval; BID = twice daily; INR = international normalized ratio; NOAC = novel oral anticoagulant; VKA = vitamin K antagonist; Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253

55 NOACs vs VKAs NOACs offer better efficacy, safety and convenience compared with OAC therapy with VKAs Where an OAC is recommended, one of the NOACs either a direct thrombin inhibitor (dabigatran) or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban) should be considered instead of adjusted dose VKA (INR 2 3) in most patients with AF INR = international normalized ratio; NOAC = novel oral anticoagulant; VKA = vitamin K antagonist Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 56

56 NOAC-specific recommendations (2) Recommendation Class Level When dabigatran is prescribed, a dose of 150 mg BID should be considered for most patients in preference to 110 mg BID, with the latter dose recommended in: elderly patients, age 80 years concomitant use of interacting drugs (e.g. verapamil) high bleeding risk (HAS-BLED score 3) moderate renal impairment (CrCl ml/min) IIa B Where rivaroxaban is being considered, a dose of 20 mg OD should be considered for most patients in preference to 15 mg OD, with the latter dose recommended in: high bleeding risk (HAS-BLED 3) moderate renal impairment (CrCl ml/min) IIa C BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; OD = once daily Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 57

57 NOACs in patients with renal impairment Recommendation Class Level Baseline and subsequent regular assessment of renal function (by CrCl) is recommended in patients following initiation of any NOAC, which should be done annually but more frequently in those with moderate renal impairment, where CrCl should be assessed 2 3 times per year IIa A NOACs (dabigatran, rivaroxaban, and apixaban) are not recommended in patients with severe renal impairment (CrCl <30 ml/min) III A CrCl = creatinine clearance; NOAC = novel oral anticoagulant Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 58

58 Choice of anticoagulant Atrial fibrillation Yes Valvular AF* No (i.e. nonvalvular) <65 years and lone AF (including females) No Assess risk of stroke CHA 2 DS 2 -VASc score Yes Oral anticoagulant therapy Assess bleeding risk (HAS-BLED score) Consider patient values and preferences No antithrombotic therapy NOAC VKA Antiplatelet therapy with ASA plus clopidogrel or less effectively ASA only, should be considered in patients who refuse any OAC or cannot tolerate anticoagulation for reasons unrelated to bleeding. If there are contraindications to OAC or antiplatelet therapy, left atrial appendage occlusion, closure or excision may be considered Colour CHA 2 DS 2 -VASc: green = 0, blue = 1, red 2; line: solid = best option; dashed = alternative option *Includes rheumatic valvular disease and prosthetic valves; ASA = acetylsalicylic acid; NOAC = novel oral anticoagulant; VKA = vitamin K antagonist Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 59

59 Bleeding recommendations and practical considerations

60 Bleeding recommendations Recommendation Class Level Assessment of bleeding risk is recommended when prescribing antithrombotic therapy (whether with VKA, NOAC, ASA/clopidogrel, or ASA alone) HAS-BLED score should be considered as a calculation to assess bleeding risk, whereby a score 3 indicates high risk and some caution and regular review is needed, following initiation of antithrombotic therapy, whether with OAC or antiplatelet therapy I A A Correctable factors for bleeding (e.g. uncontrolled blood pressure, labile INRs if patient was on a VKA, concomitant drugs [ASA, NSAIDs, etc.], alcohol, etc.) should be addressed IIa B Use of the HAS-BLED score should be used to identify modifiable bleeding risks that need to be addressed, but should not be used on its own to exclude patients from OAC therapy Risk of major bleeding with antiplatelet therapy (with ASA clopidogrel combination therapy and especially in the elderly also with ASA monotherapy) should be considered as being similar to OAC IIa B B ASA = acetylsalicylic acid; NOAC = novel oral anticoagulant; NSAIDs = non-steroidal anti-inflammatory drugs; OAC = oral anticoagulation; VKA = vitamin K antagonist Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 61

61 Bleeding risk assessment: HAS-BLED HAS-BLED score: allows clinicians to make informed assessment of bleeding risk makes clinicians think of the correctable risk factors for bleeding has been validated in several independent cohorts correlates well with ICH risk High HAS-BLED score per se should not be used to exclude patients from OAC therapy CCS = Canadian Cardiovascular Society; EHRA = European Heart Rhythm Association; ESC = European Society of Cardiology; ICH = intracranial haemorrhage; OAC = oral anticoagulation Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 62

62 HAS-BLED HAS-BLED risk criteria Score Hypertension 1 Abnormal renal or liver function (1 point each) 1 or 2 Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 Elderly (e.g. age >65 yrs) Drugs or alcohol (1 point each) INR = international normalized ratio 1 1 or 2 HAS-BLED total score N Number of bleeds Bleeds per 100 patient-yrs* *P value for trend = Pisters R et al. Chest. 2010;138: ; ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:

63 Management of bleeding Patient on NOAC presenting with bleeding Check haemodynamic status, basic coagulation tests, to assess anticoagulation effect (e.g. aptt for dabigatran, PT or anti-xa activity for rivaroxaban), renal function, etc Minor Delay next dose or discontinue treatment Moderate-to-severe Symptomatic/supportive treatment Mechanical compression Fluid replacement Blood transfusion Oral charcoal if recently ingested* Very severe Consider rfviia or PCC Charcoal filtration*/haemodialysis* *With dabigatran aptt = activated partial thromboplastin time; NOAC = novel oral anticoagulant: PCC = prothrombin complex concentrate; PT = prothrombin time; rvfvii = activated recombinant Factor VIIa Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs253 64