Terapia con immunoglobuline per via endovenosa: studio prospettico multicentrico di sorveglianza degli effetti collaterali

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1 Terapia con immunoglobuline per via endovenosa: studio prospettico multicentrico di sorveglianza degli effetti collaterali A. Soresina, A.G. Ugazio * Clinica Pediatrica, Università di Brescia; * Dipartimento Pediatrico Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma soresina@med.unibs.it Introduzione Le immunoglobuline costituiscono la terapia cardine delle immunodeficienze primitive (IDP) con difetto anticorpale. Da quando sono disponibili le immunoglobuline la prognosi di queste patologie è drasticamente cambiata: è aumentata la sopravvivenza ed è ridotta la morbilità dei soggetti con IDP con una significativa riduzione delle infezioni sistemiche gravi (in particolare sepsi, encefaliti) 1-4. Oltre all uso nelle immunodeficienze primarie ed in altre condizioni con difetto anticorpale secondario, come alcuni tumori, le immunoglobuline per uso endovenoso (IVIG) sono utilizzate anche per modificare o controllare la risposta immune individuale in malattie come la porpora trombocitopenica idiopatica 4 5. Recentemente, le IVIG vengono sempre più utilizzate nel trattamento di alcune malattie neurologiche caratterizzate da un eziopatogenesi autoimmune, come la malattia di Guillain-Barré 4 6, la Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (CIDP) 4 7 la Multifocal Motor Neuropathy (MMN) e la Miastenia gravis , tutte caratterizzate da deficit motori più o meno gravi legati alla distruzione delle guaine mieliniche dei nervi per opera di autoanticorpi circolanti. In letteratura numerosi sono i lavori sulla tollerabilità di IVIG con diversa incidenza e gravità di eventi avversi (Adverse Drug Reactions ADR), a seconda delle casistiche studiate, della metodologia dello studio e della numerosità del campione. Obiettivo del nostro studio è stato quello di valutare in modo prospettico longitudinale la tollerabilità delle IVIG, determinando il numero ed il tipo di eventi avversi durante e dopo l infusione di IVIG, utilizzando un unico preparato di immunoglobuline. Materiali e metodi Pazienti Lo studio è stato aperto a tutti gli ospedali italiani. I criteri di inclusione prevedevano la diagnosi di immunodeficienza primitiva con difetto anticorpale, di altre condizioni con difetto anticorpale secondario, come alcuni tumori, e di malattie disimmuni del sistema nervoso centrale o altre patologie per cui siano comunque previsti uno o più cicli di trattamento con immunoglobuline umane per via endovenosa. Ogni centro partecipante ha ottenuto l autorizzazione del Comitato Etico di competenza, come richiesto dalla normativa vigente. Disegno dello studio Si tratta di uno studio multicentrico osservazionale, prospettico. La durata prevista è stata di 18 mesi: 6 mesi per l arruolamento dei pazienti, da Giugno a Dicembre 2005, e 12 mesi per il follow-up successivo. La raccolta dei dati è stata chiusa a Dicembre Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia con IG VENA Kedrion, che rappresenta oltre l 80% del mercato nazionale di IVIG, essendo in gran parte fornito dalle Regioni nel programma nazionale di autosufficienza di emoderivati. Non è stato richiesto nessun tipo di esame invasivo né alcuna procedura che non rientrasse nella pratica clinica. Per la raccolta dei dati è stato creato ad hoc un agile strumento informatico, la banca dati IGVENA-PMS, strutturata secondo lo schema già consolidato delle banche dati web-based specifiche dell Associazione Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica (AIEOP) I dati relativi a ciascun paziente sono stati quindi inseriti direttamente via internet nella banca dati IGVE- 37

2 Fig. 1. Pagina di presentazione della Banca Dati IGVENA-PMS. NA-PMS, tramite accesso al sito Internet aieop.org/, da parte di un medico di riferimento per ciascun centro con password ed user id riservata. I dati sono stati raccolti presso il Centro Interuniversitario del Nord-Est italiano di Calcolo Automatico (CI- NECA) di Bologna, nel rispetto delle correnti normative in materia di tutela dei dati personali (Fig. 1). I dati sono stati raccolti attraverso schede raccolta dati elettroniche che riassumono: - informazioni pre-infusione, incluse informazioni demografiche, verifica anamnestica dei criteri di inclusione (patologia per cui il soggetto è sottoposto a terapia sostitutiva con IVIG), e l eventuale presenza di un deficit di IgA. Sono state inoltre raccolte informazioni sui precedenti trattamenti con IVIG e l eventuale insorgenza di reazioni avverse ed il loro trattamento (Fig. 2); - quindi ogni trattamento con IVIG di ciascun paziente è stato registrato in una apposita scheda di trattamento (Figg. 3, 4). A questo punto, se l infusione è stata portata a termine senza problemi, la scheda di trattamento è stata completata e registrata in modo definitivo nella banca dati IGVENA-PMS. In caso di reazioni avverse ascrivibili all infusione (ADR) durante (Fig. 5) o entro le 24 ore successive all infusione (Fig. 6), sono stati raccolti i dati relativi all evento, inclusi: l ora di inizio/fine dell infusione, necessità di interrompere l infusione, eventuale miglioramento delle condizioni cliniche dopo l interruzione, eventuale ripresa dell infusione, a quale velocità e con quali risultati, informazioni sui farmaci utilizzati, sull ora di insorgenza e di fine della reazione. Sulla base delle definizioni attualmente in uso 16 17, alla reazione è stata attribuita un criterio di gravità, lieve, moderata o severa, secondo la seguente classificazione: - reazioni lievi: febbre, cefalea, mialgie o artralgie; tali reazioni possono richiedere la diminuzione della velocità di infusione o la temporanea sospensione e si risolvono senza sequele; - reazioni moderate: orticaria, broncospasmo, dispnea, dolore toracico; tali reazioni necessitano la sospensione dell infusione, richiedono o prolungano l ospedalizzazione; reazioni gravi: ipotensione, shock; tali reazioni necessitano dell utilizzo di adrenalina, mettono in pericolo la vita o possono provocare la morte di un individuo, può residuare disabilità o incapacità persistente o significativa. 38

3 Fig. 2. Scheda Generalità / Anamnesi. In questo modo è stato possibile registrare numero di pazienti con ADR durante e nelle 24 ore dopo l infusione, numero e gravità di ADR osservate in 1 anno dall arruolamento di ogni paziente, incidenza di ADR e incidenza di ADR/paziente/anno. Risultati Pazienti Durante i 6 mesi di arruolamento, da Giugno a Dicembre 2005, sono stati arruolati 192 pazienti (84 femmine, 108 maschi) da parte di 10 Centri Ospedalieri, afferenti al Network Italiano per le Immunodeficienze primitive (IPINet): Dipartimento di Medicina Clinica, Università La Sapienza, Roma; Dipartimento di Immunologia Clinica, Università di Padova; Centro di Immunologia e Allergologia clinica, Università di Napoli; Clinica Pediatrica, Università di Brescia; Dipartimento di Scienze pediatriche, Università di Torino; Clinica Pediatrica II, Università di Milano; Oncoematologia pediatrica, Università di Padova; Oncoematologia pediatrica, Università di Palermo; Oncoematologia pediatrica, Università di Pisa; Centro Interdisciplinare Pediatria, Università Tor Vergata, Roma. A Dicembre 2006 è stata chiusa la raccolta dei dati di follow-up. Dei 192 pazienti arruolati: 143 soggetti (74,5%) erano affetti da immunodeficienza primitiva; 28 (14,5%) da tumori con difetto umorale e 21 (11%) da altre patologie con deficit anticorpale secondario. Come mostrato in Tabella I, all arruolamento l età mediana della popolazione totale era di 42 anni (range: 2 mesi-83 anni); 178 pazienti erano in IVIG prima dell inizio dello studio e in anamnesi è risultato che 32/178 (18%) avevano presentato in passato ADR lievi/moderate alle IVIG ed erano premedicati (Tab. I). A Dicembre 2006 i 192 pazienti avevano eseguito complessivamente 1670 trattamenti. Considerando i 160 pazienti non premedicati: 119 soggetti (74%) erano affetti da difetto immunitario congenito; 22 (14%) da tumori con difetto umorale e 19 (12%) da altre patologie con deficit anticorpale secondario. A Dicembre 2006 i 160 pazienti avevano ricevuto complessivamente 1480 trattamenti con IVIG. 39

4 Fig. 3. Scheda Trattamento in PMS (parte 1). Somministrazione di IVIG Tutti i 1670 trattamenti sono stati eseguiti in ambiente ospedaliero con catetere venoso periferico attraverso pompa infusionale nel 71% dei trattamenti e con regolatore di flusso nel rimanente 29%. Il dosaggio delle IVIG utilizzato era compreso tra mg/kg/21-28 giorni, con una velocità mediana di infusione delle IVIG di 80 ml/ora. Come precedentemente descritto, dei 178 pazienti già in terapia con IVIG prima dell arruolamento 32 (18%) erano premedicati per aver presentato in anamnesi ADR lievi/moderate alle IVIG. La premedicazione era eseguita con steroidi nel 44%, con antistaminici nel 28%, con antistaminici e steroidi nel 16% e con paracetamolo nel rimanente 12%. Reazioni avverse (ADR) Sul totale di 192 pazienti e 1670 trattamenti sono state osservate 12 ADR lievi (0,7%). Quattro ADR lievi (febbre in 2 casi e cefalea in 2 casi) durante infusione in 4 pazienti: l intervento è stato di sospensione e ripresa dell infusione in 1 caso; di proseguimento a velocità ridotta in 2 casi; di proseguimento alla stessa velocità in 1 caso. Otto ADR lievi post infusione, cioè entro le 24 ore successive, (febbre in 7 casi e cefalea in 1 caso) in 5 pazienti: tutte risolte senza sequele (Tabella II). Quindi complessivamente 9/192 pazienti (4,7%) hanno presentato ADR, che sono avvenute nel 66% nelle 24 ore successive all infusione. Abbiamo poi voluto considerare i pazienti che all arruolamento nello studio non erano già premedicati e abbiamo osservato che per i 160 pazienti non premedicati, che hanno eseguito complessivamente 1480 trattamenti con IVIG per un tempo cumulativo di osservazione di 87 anni, 7 sono state le ADR (0,5%). Sette ADR di tipo lieve (febbre e cefalea): 3 ADR lievi durante infusione in 3 pazienti (2 con immunodeficienza primitiva; 1 con uveite); 4 ADR lievi post infusione in 4 pazienti con immunodeficienza primitiva, come descritto in dettaglio nella Tabella III. Quindi 7/160 pazienti (4,4%) hanno presentato ADR, con una incidenza ADR/paziente/anno di 0,

5 Fig. 4. Scheda Trattamento in PMS (parte 2). Fig. 5. Scheda Segnalazione ADR durante l infusione. 41

6 Fig. 6. Scheda Segnalazione ADR post-infusione. Tab. I. Caratteristiche dei 192 pazienti arruolati. Caratteristiche Sesso: - maschi - femmine Numero pazienti: - popolazione totale - popolazione pediatrica ( 18 anni) - popolazione adulta (>18 anni) Età all arruolamento: - popolazione totale - popolazione pediatrica ( 18 anni) - popolazione adulta (>18 anni) Razza: - caucasica - africana - asiatica Diagnosi: - immunodeficienza primitiva - tumori con difetto umorale - altre patologie Numero (%) Mediana (range) anni (2 mesi-83 anni) 9 anni (2 mesi-18 anni) 50 anni (19-83 anni) (74,5%) 28 (14,5%) 21 (11%) Pazienti già in terapia con IVIG all arruolamento 178 Pazienti già premedicati prima dell arruolamento 32 Numero totale di trattamenti con IVIG

7 Tab. II. Numero e tipo di ADR in 1670 trattamenti con IVIG di 192 pazienti. Numero pazienti (%) Numero ADR (%) Tipo ADR durante infusione 4 4 (34%) Lieve Febbre 2 Cefalea 2 ADR post infusione 5 8 (66%) Lieve Febbre 7 Cefalea 1 Totale 9/192 pazienti (4,7%) 12/1670 trattamenti (0,7%) Tab. III. Caratteristiche dei pazienti e delle ADR nei 1480 trattamenti dei 160 pazienti non premedicati all arruolamento. ADR durante infusione Età (anni) Sesso Diagnosi Numero di trattamento Tipo ADR Intervento Pt.1 10 M Uveite 3 Lieve Cefalea Riduzione velocità infus. Pt.2 2 M Immunodeficienza con IperIgM Pt.3 49 F Immunodeficienza Comune Variabile Età (anni) 11 Lieve Febbre Proseguimento stessa velocità infusione 7 Lieve Cefalea Sospensione - ripresa ADR post infusione Sesso Diagnosi Numero di trattamento Pt.4 25 F Immunodeficienza Comune Variabile Pt.5 35 F Immunodeficienza Comune Variabile Pt.6 15 M Immunodeficienza con IperIgM Pt.7 2 M Immunodeficienza con IperIgM Tipo ADR Esito 11 Lieve Cefalea Risoluzione senza sequele 17 Lieve Febbre Risoluzione senza sequele 2 Lieve Febbre Risoluzione senza sequele 11 Lieve Febbre Risoluzione senza sequele Discussione In letteratura numerosi sono gli studi relativi alla valutazione e all incidenza delle reazioni avverse correlate alla terapia con IVIG, tuttavia discordanti sono i risultati: tali studi sono poco confrontabili tra loro per metodologia di studio e di raccolta dei dati, per casistica e per durata. Limitati sono anche i dati disponibili riguardo la gravità delle reazioni avverse. Sono state segnalate, tra le complicazioni più rare del trattamento, problemi renali, per lo più associati all uso di prodotti contenenti saccarosio, maltosio e glucosio con o senza glicina 12. Nel passato, si sono verificati casi di meningite asettica a seguito di somministrazione di alcuni preparati di IVIG e sono stati segnalati anche gravi episodi trombotici a seguito di infusioni di IVIG Recentemente, con un questionario rivolto a più di 1000 pazienti con IDP, condotto dall Associazione americana dei pazienti Immune Deficiency Foundation (IDF) 20, è stata segnalata una incidenza molto elevata di reazioni avverse (44%): la maggior parte sembrano rientrare tra le reazioni lievi, tuttavia sono segnalate anche reazioni anafilattiche Ancora, lo studio retrospettivo di Aghamohammadi et al. ha riportato il 12% di ADR in una casistica di 71 pazienti con immunodeficienza primitiva, in terapia con 6 diversi preparati di IVIG 21. Lo studio clinico controllato di Berger et al., della durata di 12 mesi su una coorte di 51 soggetti con immunodeficienza primitiva, trattati con un unico prodotto di IVIG, si poneva tra gli end-points secondari la valutazione di ADR durante ed entro 72 ore dall infusione, segnalando una incidenza del 8,2% 22. Un altro studio randomizzato, open-label IVIG vs ISIG (immunoglobuline sottocute) della durata di 22 mesi in 30 soggetti con immunodeficien- 43

8 za primitiva in terapia con un unico prodotto di IVIG, si poneva anch esso tra gli end-points secondari la valutazione dell incidenza di ADR durante l infusione, che è risultata del 5% 23. Nel 2003, Brennan et al. hanno pubblicato i risultati di uno studio prospettico multicentrico su una casistica di 459 soggetti con IDP, in terapia con 6 diversi prodotti di IVIG, che eseguivano la terapia a domicilio o in regime ambulatoriale o presso l ambulatorio del medico di famiglia, dimostrando invece una incidenza di reazioni avverse molto bassa. La registrazione dei dati avveniva da parte dei pazienti stessi ed in caso di reazione avversa le informazioni venivano raccolte dalla infermiera o dal medico di riferimento. Lo studio ha dimostrato che su trattamenti con IVIG non ci sono state reazioni avverse gravi, 20 reazioni moderate e 91 reazioni lievi con un incidenza complessiva di ADR dello 0,8%. Tuttavia nel 7% delle infusioni (919/13508 trattamenti) era stata eseguita premedicazione Il nostro studio osservazionale multicentrico, ugualmente prospettico e su un ampia casistica, si distingue per aver valutato la tollerabilità di un singolo prodotto di IVIG non solo nella terapia dei pazienti con IDP (74,5% della popolazione totale), ma anche dei soggetti affetti da altre condizioni con difetto anticorpale secondario, come alcuni tumori con difetto umorale (14,5%), e di altre patologie (11%) per cui siano previsti uno o più cicli di trattamento IVIG. Inoltre, sfruttando le attuali possibilità di informatizzazione e disponendo della rete informatica dell AIEOP, la raccolta dei dati è stata condotta direttamente via internet attraverso una banca dati web-based specifica, centralizzata presso il CINECA. Con questo agile strumento informatico in un periodo di 18 mesi è stato possibile raccogliere in modo sistematico le informazioni cliniche di 192 soggetti e registrare 1670 trattamenti con IG VENA Kedrion. Abbiamo osservato 12 ADR lievi (4 ADR durante l infusione e 8 ADR nelle 24 ore successive all infusione), nessuna reazione avversa moderata o grave, con un incidenza dell 0,7%. Abbiamo voluto, poi, selezionare i 160 pazienti che all arruolamento non eseguivano alcun tipo di premedicazione così da eliminare anche l eventuale fattore protettivo della premedicazione nella comparsa di ADR. Di questi, 119 soggetti (74%) erano affetti da IDP, 22 (14%) da tumori con difetto umorale e 19 (12%) da altre patologie con deficit anticorpale secondario ed hanno eseguito complessivamente 1480 trattamenti con IVIG per un tempo cumulativo di osservazione di 87 anni. Le ADR osservate sono state 7, con una incidenza dello 0,5%. Tutte 7 le ADR erano di tipo lieve (febbre e cefalea): 3 ADR lievi durante infusione in 3 pazienti (2 con immunodeficienza primitiva; 1 con uveite); 4 ADR lievi post infusione in 4 pazienti con immunodeficienza primitiva (Tab. III). Ovvero 7/160 pazienti (4,4%) hanno presentato ADR, con una incidenza ADR/paziente/anno di 0,0005. Questi significativi risultati ci consentono di formulare alcune considerazioni. Innanzitutto, una incidenza di ADR così bassa conferma la tollerabilità dei preparati di immunoglobuline attualmente disponibili in commercio, grazie agli sforzi compiuti da parte delle ditte produttrici di immunoglobuline. La buona tollerabilità delle IVIG è stata osservata sia nella terapia dei soggetti con IDP con difetto umorale, confermando le recenti segnalazioni di cui precedentemente discusso 24 25, ma anche nel trattamento di tumori con difetto umorale secondario e di patologie infiammatorie e autoimmuni che richiedono trattamenti prolungati con IVIG. In secondo luogo, nella sorveglianza delle ADR correlate alla terapia con IVIG è importante osservare l eventuale comparsa di reazioni avverse non solo durante l infusione, ma anche nelle 24 ore successive all infusione. Infatti, come già segnalato recentemente 26, complessivamente, per quanto lievi le ADR sembrano essere più frequenti nelle 24 ore successive all infusione che durante l infusione: nel nostro studio 8/12 ADR (66%) sono state nelle 24 ore successive all infusione. Questo suggerisce che la sorveglianza degli effetti collaterali deve sistematicamente prevedere il monitoraggio fino a 24 ore successive all infusione per poter definire eventuali strategie terapeutiche per migliorare il benessere dei pazienti. Ne deriva infine che altrettanto fondamentale per ridurre al minimo il rischio di ADR sia la condivisione di protocolli/raccomandazioni di terapia: quali possono essere le condizioni cliniche e gli eventi, ad es. le infezioni intercorrenti, che controindicano l infusione di IVIG, le modalità di infusione nei pazienti pediatrici e in quelli adulti, la velocità di infusione consigliata, gli accertamenti necessari nel monitoraggio di un trattamento prolungato con IVIG, ecc. In sostanza, riprendendo e condividendo riflessioni discusse anche in lavori recenti 24 27, è essenziale una valutazione clinica attenta e completa prima di iniziare ogni trattamento con IVIG, insieme ad un costante monitoraggio da parte di personale preparato durante l infusione di IVIG che permette di riconoscere tempestivamente l eventuale comparsa di ADR e di intervenire in modo adeguato. Contemporaneamente deve essere sempre presente l opera di formazione/educazione dei pazienti e delle loro famiglie riguardo alla terapia con immunoglobuline e alla capacità di riconoscere reazioni avverse nell ottica di una sempre più attenta e sicura qualità di cure. 44

9 Bibliografia 1 Stiehm ER, Ashida E, Kim KS, Winston DJ, Haas A, Gale RP. Intravenous immunoglobulins as therapeutic agents. Ann Intern Med 1987;107: Duse M, Plebani A, Crispino P, Ugazio AG. Use of intravenous immunoglobulins in pediatrics. Pediatr Med Chir 1991;13: Plebani A, Soresina A, Rondelli R, Amato GM, Azzari C, Cardinale F, et al. Clinical, Immunological, and molecular analysis in a large cohort of patients with X-linked agammaglobulinemia: an italian multicenter study. Clin Immunol 2002;104: Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Imunol 2006;117:s525-s Imbach P, Kuhne T. Immune thrombocytopenic purpura ITP. Vox Sang 1998;74 (Suppl 2): Hughes RA, Raphael JC, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2001;(2):CD Hughes R, Bensa S, Willison H, Van den Bergh P, Comi G, Illa I, et al.; Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) Group. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 2001;50: Nobile-Orazio E, Terenghi F, Carpo M, Bersano A. Treatment of multifocal motor neuropathy. Neurol Sci 2003;24 (Suppl 4):S Van Den Berg-Vos RM, Van Den Berg LH, Visser J, de Visser M, Franssen H, Wokke JH. The spectrum of lower motor neuron syndromes. J Neurol 2003;250: Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, Misbah SA, Chapel HM, Lee ML, et al. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 1996;47: Antozzi C. Myasthenia gravis and myasthenic syndrome. Neurol Sci 2003;24 (Suppl 4):S Eibl MM. Intravenous immunoglobulins in neurological disorders: safety issues. Neurol Sci 2003:24(Suppl 4): S Pession A, Rondelli R, Haupt R, Magnani C, Pastore G, Terracini B, et al. Sistema di rilevazione dei casi di tumore maligno in età pediatrica in Italia su base ospedaliera. Rivista Italiana di Pediatria 2000;26: Pession A, Rondelli R, Locatelli F, Dini G, Fagioli F, Messina C, et al. Role of hematopoietic stem cell transplant registry in childhood: the experience of the Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP). Haematologica 2002;87: Rondelli R, Pession A, Paolucci G, De Rosa M, Rago S, Haupt R, et al. Form Mod.1.01 : the Italian hospitalbased registry of pediatric cancer. International Journal of Pediatric Hematology/Oncology 1999;6: Misbah SA, Chapel HM. Adverse effects of intravenous immunoglobulin. Drug Safety 1999;9: Stiehm ER. Human intravenous immunoglobulin in primary and secondary antibody deficiencies. Pediatr Infect Dis J 1997:16: Wittstock M, Benecke R, Zettl UK. Therapy with intravenous immunoglobulins: complications and side-effects. Eur Neurol 2003;50: Elkayam O, Paran D, Milo R, Davidovitz Y, Almoznino- Sarafian D, Zeltser D, et al. Acute myocardial infarction associated with high dose intravenous immunoglobulin infusion for autoimmune disorders. A study of four cases. Ann Rheum Dis 2000;59: Immune Deficiency Foundation patient survey. Available at: Accessed November 1, Aghamohammadi A, Farhoudi A, Nikzad M, Moin M Pourpak Z, Rezaei N, Gharagozlou M, et. al. Adverse reactions of prophylactic intravenous immunoglobulin infusions in Iranian patients with primari immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92: Berger M, Pinciaro PJ. Safety, efficacy and pharmacokinetics of Flebogamma 5% [Immune globulin intravenous (human)] for replacement therapy in Primari Immunodeficiency Diseases. J Clinical Immunology 2004;24: Chapel HM, Spickett GP, Ericson D, Engl W, Eibl MM, Bjorkander J. The comparison of the efficacy and safety of intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement therapy. J Clinical Immunology 2000;20: Brennan VM, Salome-Bentley NJ, Chapel HM; Immunology Nurses Study. Prospective audit of adverse reactions occurring in 459 primary antibody-deficient patients receiving intravenous immunoglobulin. Clin Exp Immunol 2003;133: Brennan VM, Cochrane S, Fletcher C, Hendy D, Powell P. Surveillance of adverse reactions in patients self-infusing intravenous immunoglobulin at home. J Clin Immunol 1995;15: Tcheurekjian H, Martin J, Kobayashi R, Wasserman R, Hostoffer R. Intrainfusion and postinfusion adverse events related to intravenous immunoglobulin therapy in immunodeficiency states. Allergy Asthma Proc 2006;27: Hamrock DJ. Adverse events associated with intravenous immunoglobulin therapy. Int Immunopharmacol 2006;6:

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