Infiammazione e dolore. Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia

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1 Infiammazione e dolore Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia 1

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3 Infiammazione e dolore Infiammazione e dolore Evidenze scientifiche e pratica clinica 1Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia

4 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia Copyright by Elsevier Italia Srl Elsevier Italia Srl Via Paleocapa, Milano, Italia Tel Fax I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento totale o parziale con qualsiasi mezzo, compresi i microfilm e le copie fotostatiche, sono riservati per tutti i Paesi. Redazione: In-folio Torino Grafica e impaginazione: Studio Sismondo srl Roma Stampa: Xxxxxxx L iniziativa è resa possibile grazie ad un contributo educazionale di Fuori commercio La medicina è una scienza in perenne divenire. Nelle nozioni esposte in questo volume si riflette lo stato dell arte, come poteva essere delineato al momento della stesura in base ai dati desumibili dalla letteratura internazionale più autorevole. È soprattutto in materia di terapia che si determinano i mutamenti più rapidi: sia per l avvento di farmaci e di procedimenti nuovi, sia per il modificarsi, in rapporto alle esperienze maturate, degli orientamenti sulle circostanze e sulle modalità d impiego di quelli già in uso da tempo. Gli Autori, l Editore e quanti altri hanno avuto una qualche parte nella stesura o nella pubblicazione del volume non possono essere ritenuti in ogni caso responsabili degli errori concettuali dipendenti dall evolversi del pensiero clinico; e neppure di quelli materiali di stampa in cui possano essere incorsi, nonostante tutto l impegno dedicato a evitarli. Il lettore che si appresti ad applicare qualcuna delle nozioni terapeutiche riportate deve dunque verificarne sempre l attualità e l esattezza, ricorrendo a fonti competenti e controllando direttamente sui foglietti illustrativi allegati ai singoli farmaci tutte le informazioni relative alle indicazioni cliniche, alle contro indicazioni, agli effetti collaterali e specialmente alla posologia. Finito di stampare nel mese di xxxxxx

5 Infiammazione e dolore Autori Christian Carulli Clinica Ortopedica, Dipartimento di Chirurgia e Medicina Traslazionale, Università di Firenze Alessio De Santis Ambulatorio Osteoporosi, Casa di Cura Privata Convenzionata Villa Serena, Catanzaro Emmanuel Del Vecchio U.O. Ortopedia e Traumatologia, Ospedale G. da Saliceto, Piacenza Andrea Luca Chirurgia Vertebrale III Scoliosi, IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano Luigi Murena Clinica Ortopedica Traumatologica, Dipartimento di Biotecnologie e Scienze della Vita, Università dell Insubria, Varese Enrico Pola Divisione di Chirurgia Vertebrale, Dipartimento di Geriatria, Neuroscienze e Ortopedia, Policlinico A. Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Emanuela Raimondo Ambulatorio Malattie Metaboliche dell Osso, U.O. Ortopedia e Traumatologia, Azienda Ospedaliera San Paolo, Milano 3

6 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia Vincenzo Salini Clinica Ortopedica e Traumatologica, Università degli Studi G. D Annunzio, Chieti Gaetano Valletta II Divisione Ortopedia, Centro Traumatologico Ortopedico, Napoli Roberto Varsalona U.O.C. Ortopedia e Traumatologia, P.O. Umberto I, A.S.P. 8 Siracusa Si ringraziano Andrea Pantalone, Chiara Ratti e Daniele Vanni per il supporto fornito nella stesura dei testi. Questo progetto editoriale è frutto dell incontro e della discussione di un board di Specialisti Ortopedici. 4

7 Infiammazione e dolore Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia INTRODUZIONE Il dolore muscolo-scheletrico costituisce un problema a elevato impatto sociale ed è attualmente la principale causa di dolore cronico. Lo studio IPSE, una ricerca osservazionale italiana del 2009, ha dimostrato che 2/3 degli accessi ambulatoriali per dolore presso i Medici di Medicina Generale sono correlati a malattie del sistema muscoloscheletrico. 1 L elevata incidenza e le disabilità che ne derivano rendono il dolore muscolo-scheletrico un rilevante problema sanitario-socio-economico in tutto il mondo. Osteoartrosi (OA), artrite reumatoide (AR) e low back pain (LBP, comunemente chiamato mal di schiena ) rappresentano le condizioni a maggior impatto sulla società. Un OA sintomatica interessa circa il 10% degli uomini e il 18% delle donne sopra i 60 anni d età, mentre l AR ha un incidenza media tra lo 0,3% e l 1% di tutta la popolazione mondiale. 2 Il LBP è il dolore muscolo-scheletrico più comune nei giovani e adulti di mezza età e le statistiche riportano un incidenza annuale del 5%. 3 Con il termine farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) si identifica un gruppo eterogeneo di composti chimici ad attività antiflogistica, analgesica e antipiretica utilizzati nella cura delle patologie osteoarticolari. I FANS rappresentano circa l 8% delle prescrizioni farmaceutiche totali e in Italia i dati dimostrano come siano la classe più prescritta tra i farmaci per il trattamento del dolore muscolo-scheletrico (rapporto OSMED 2011). FARMACI ANTINFIAMMATORI: MECCANISMO D AZIONE I farmaci antinfiammatori rappresentano i farmaci di prima scelta nel trattamento delle patologie muscolo-scheletriche a prevalente componente flogistica-degenerativa-immuni- 5

8 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia taria. Non esiste un farmaco ideale, ma la scelta è individuale così come la risposta del paziente alla terapia; da uno studio è risultato come solo il 60% circa della popolazione sia sensibile a ogni tipo di FANS. L inibizione dell attività delle ciclossigenasi è il meccanismo attraverso cui i farmaci antinfiammatori esercitano la propria funzione farmacologica. Quando una noxa patogena (fisica, termica, chimica) danneggia un tessuto induce una risposta immunitaria e infiammatoria che, attraverso il rilascio di prostaglandine e altri mediatori, stimola i nocicettori presenti sulle terminazioni sensitive nervose. L impulso così generato viene trasmesso al midollo spinale attraverso fibre di tipo C e Adelta; a questo livello viene modulato dal sistema inibitorio discendente e trasmesso allo stesso tempo alle strutture centrali superiori dove diventa sensazione dolorosa. A livello osteomuscolare la continua liberazione di prostanoidi induce una riduzione progressiva della soglia di eccitabilità dei nocicettori con iniziale ipersensibilità tissutale e infine dolore spontaneo (Figura 1). I prostanoidi rilasciati nel dolore muscolo-scheletrico sono lipidi autacoidi quali prostaglandine (PG) E-F-D, prostaciclina (PGI) e trombossano (TX). Rilasciati dopo sintesi intracellulare, modulano numerosi processi fisiologici e patologici attraverso interazione con specifici recettori. 4,5 L enzima deputato alla loro sintesi a partire dall acido arachidonico Dolore infiammatorio Mastociti Macrofagi Granulociti neutrofili Istamina Serotonina Bradichinina Prostaglandine ATP H+ Nerve growth factor TNFα Endoteline Interleuchine Dolore nocicettivo infiammatorio Figura 1. Meccanismo fisiopatologico del dolore osteoarticolare. 6

9 Infiammazione e dolore (AA) è definito ciclossigenasi (COX) o prostaglandino-endoperossido sintetasi, di cui esistono due isoforme. COX-1 e COX-2 eseguono la medesima attività catalitica: la ciclossigenasi ossida l acido arachidonico a PGG 2, mentre l enzima perossidasi riduce PGG 2 a PGH 2, precursore dei prostanoidi 6 (Figura 2). COX-1 è un enzima espresso a bassi livelli ma presente in numerosi tessuti come la mucosa gastrica, le cellule piastriniche e il tessuto renale. Attraverso la propria attività svolge una funzione protettiva della mucosa gastrica e influenza l omeostasi inducendo irreversibilmente l aggregazione piastrinica. Al contrario COX-2 è un enzima ampiamente inducibile la cui espressione è stimolata da citochine, interleuchina, fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), endotossina batterica e numerosi fattori di crescita. Oltre a essere localizzato a livello dell endotelio vascolare dove esplica una funzione vasoprotettiva, è presente in larga misura nei tessuti infiammati; qui, attraverso la produzione di prostanoidi, è il principale responsabile del dolore e dell infiammazione che accompagnano le affezioni muscolo-scheletriche. 7 L overproduzione di prostaglandine infatti è responsabile di gran parte delle alterazioni infiammatorie e degenerative che accompagnano le patologie artrosiche e autoimmunitarie. Studi in vitro hanno dimostrato che condrociti isolati da pazienti affetti da OA producono una quantità 50 volte Stimoli fisiologici Acido arachidonico Stimoli infiammatori come citochine e fattori di crescita FANS COX-1 (costitutivo) COX-2 (inducibile) FANS Inibitori COX-2 (glucocorticoidi) Stomaco, intestino, piastrine, macrofagi, reni, ovaie ecc. Prostaglandina G 2 Siti infiammatori: macrofagi, sinoviociti ecc. Tumori del colon Prostaglandina H 2 PGD 2 PGE 2 PGF 2α PGI 2 TXA 2 Figura 2. Meccanismo di funzionamento delle ciclossigenasi. 7

10 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia maggiore di PGE 2 rispetto a condrociti di pazienti sani. 8 Elevate concentrazioni di prostaglandine a livello articolare inibirebbero la sintesi di collagene responsabile del normale trofismo cartilagineo, inducono il rilascio di metalloproteasi responsabili del processo degradativo articolare e, influenzando l attività di osteoclasti e osteoblasti, alterano il normale metabolismo osseo. 9 Nelle affezioni immunitarie, quali artrite reumatoide e spondilite anchilosante, l attivazione di cell T e linfociti T da parte di antigeni specifici induce l attivazione di macrofagi, neutrofili, linfociti con liberazione di fattori proinfiammatori. TNFα e interleuchina-1 (IL-1), in particolare, sono le citochine ad avere un maggior ruolo nella patogenesi del processo immuno-infiammatorio. Esse inducono la proliferazione-differenziazione e l attivazione di condrociti, fibroblasti e osteoclasti che, attraverso la liberazione di metalloproteasi, collagenasi, prostaglandine e ossido nitrico, determinano il danneggiamento di cartilagine e tessuto osseo. 10 I FANS esercitano il loro effetto farmacologico attraverso l inibizione delle ciclossigenasi e vengono definiti inibitori non selettivi poiché agiscono su entrambe le isoforme dell enzima. L efficacia antiflogistica deriva dalla capacità di interagire con la COX-2 bloccando così la produzione di PGE, mentre inibendo la COX-1 interferiscono nella biosintesi di prostanoidi citoprotettivi per la mucosa gastrica e di trombossano proaggregante piastrinico. Gli effetti collaterali legati all assunzione, soprattutto cronica, di questi farmaci Rapporto di selettività COX-1/COX-2 Intervallo di confidenza = Etoricoxib 7,6 7,3 Celecoxib Nimesulide 3,0 0,4 0,2 Diclofenac Indometacina Ibuprofene Figura 3. Studio preclinico condotto per valutare il profilo farmacologico di etoricoxib e per confrontare i dati sulla selettività per la COX-2 di altri farmaci antinfiammatori. (Modificata da Riendeau D, et al. 13 ) 8

11 Infiammazione e dolore sono molteplici e studi epidemiologici evidenziano l emorragia gastrica come principale evento avverso, seguita da ulcera peptica e gastrite erosiva. 11 Lo studio sull espressione delle COX-2 nei processi flogistici associato alla ricerca condotta su PG e prostacicline gastroprotettrici è stato il razionale scientifico che ha portato all identificazione di una nuova classe di farmaci ad attività antinfiammatoria. Già da oltre 10 anni sono stati sviluppati i coxib, ovvero farmaci inibitori selettivi della ciclossigenasi-2. L International Consensus Meeting on the Mode of Action of COX-2 Inhibition (ICMMAC) ha definito COX-2 selettivo un farmaco che inibisce COX-2 e non COX-1 durante l intero range terapeutico. 12 Etoricoxib è il coxib che ha dimostrato maggior selettività in vitro, proprietà descritta come il rapporto tra le concentrazioni richieste per inibire l attività degli isoenzimi del 50%. Il 5-cloro-6-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]2,3-bipiridina ha infatti dimostrato una selettività 106 volte maggiore per COX-2 rispetto a COX-1 su sangue umano (Figura 3). 13 EFFICACIA CLINICA Numerosi studi scientifici hanno dimostrato un efficacia antiflogistica e analgesica pressoché sovrapponibile di FANS e coxib, mentre evidenti sono le differenze su incidenza e tipologia di effetti collaterali. Gli effetti indesiderati legati all assunzione, soprattutto cronica, di questi farmaci sono molteplici e possono essere epatici, renali, cardiocircolatori ma soprattutto gastrointestinali. Etoricoxib è un farmaco con efficacia e tollerabilità ampiamente documentate nel trattamento del dolore e dell infiammazione, sia nell osteoartrosi sia nelle più frequenti patologie reumatologiche. Etoricoxib, grazie alla massima selettività di inibizione della COX-2, consente un ottimo controllo della flogosi e del dolore associato a un minor rischio di effetti gastrointestinali non complicati. Confrontato con altri FANS, in somministrazione cronica, ha dimostrato un inibizione media di COX-1 dell 1% rispetto al 60% per diclofenac, 95% per naprossene e 98% per aspirina; 14 ciò si traduce in un indifferenza di etoricoxib sulla funzione piastrinica mentre gli altri FANS ne determinano un inibizione TXA 2 -dipendente. Nessun effetto inibitorio è stato osservato anche nei confronti di altri recettori ed enzimi. A livello gastrointestinale nessuna alterazione dell integrità strutturale in modelli animali è stata evidenziata e l inibizione della sintesi di PG non è risultata significativamente diversa da quella di volontari trattati con placebo. 15 La monosomministrazione giornaliera sicuramente 9

12 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia migliora la tollerabilità del farmaco e l aderenza alla cura, riducendo i rischi di abbandono del paziente al protocollo terapeutico. TIPOLOGIA DI PAZIENTE E SCELTA DEL TRATTAMENTO I farmaci antinfiammatori rappresentano ancora oggi la prima scelta nel trattamento delle affezioni dell apparato locomotore a carattere degenerativo e flogistico. L effetto antinfiammatorio, antipiretico e analgesico di questi composti li ha resi la classe più prescritta tra tutti i farmaci per il trattamento delle affezioni dell apparato muscolo-scheletrico. Come principio generale, la terapia con FANS deve essere assunta per il più breve tempo possibile in relazione alla risoluzione del quadro clinico e alla guarigione della sintomatologia dolorosa. La scelta del farmaco deve tener conto sia dell efficacia su dolore e flogosi sia del profilo di sicurezza, in termini di effetti collaterali legati all assunzione soprattutto cronica. La funzione dei FANS deriva dalla capacità di interagire con la COX-2, bloccando così la produzione di PGE, mentre inibendo la COX-1 interferiscono nella biosintesi di prostanoidi citoprotettivi per la mucosa gastrica e di trombossano proaggregante piastrinico. Grazie alla proprietà di inibizione selettiva della ciclossigenasi-2 i coxib, e in particolare etoricoxib, da qualche anno sono utilizzati come alternativa ai farmaci antiflogistici non selettivi nel trattamento delle più comuni affezioni muscoloscheletriche. Etoricoxib in monosomministrazione giornaliera ha dimostrato un efficacia quantomeno sovrapponibile e in alcuni casi maggiore ai comuni FANS nel trattamento di osteoartrosi, artrite reumatoide, gotta e spondilite anchilosante, per le quali ha ottenuto indicazione terapeutica, ma anche in condizioni di dolore acuto come quello postoperatorio o cronico, come nel LBP. Un confronto randomizzato tra etoricoxib e naprossene recentemente pubblicato ha valutato l efficacia comparativa dei due farmaci a lungo termine attraverso la scala WOMAC (Western Ontario and McMaster OsteoArthritis Index) in pazienti con OA (Figura 4). Un totale di 997 pazienti randomizzati a etoricoxib, naprossene o placebo sono stati sottoposti a due studi in doppio cieco, il primo di 12 settimane e il secondo di 40 settimane, e infine seguiti per un periodo di follow-up di 86 settimane. Etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera e naprossene 500 mg 2 volte al giorno hanno mostrato a 12, 52 e 138 settimane un profilo di efficacia simile e 10

13 Infiammazione e dolore Figura 4. Radiografia: coxartrosi destra sintomatica. maggiore rispetto al placebo. 16 Un studio di dose-ranging ha invece valutato l efficacia di etoricoxib con dosaggi da 5 mg a 90 mg rispetto al placebo in 617 pazienti con gonartrosi; a distanza di 6 settimane qualsiasi dosaggio di coxib ha dimostrato maggiore efficacia attraverso l utilizzo della scala WOMAC che valuta il dolore, la rigidità funzionale e la capacità funzionale. Paragonando i dosaggi di etoricoxib utilizzato, la posologia di 60 mg è quella che ha dimostrato maggiore efficacia nello studio. 17 Etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera, che dal 2005 in Europa ha indicazione al trattamento dell OA (EMEA 2005), è stato quindi confrontato con diclofenac 50 mg a tripla somministrazione giornaliera. I follow-up a 6, 52 e 190 settimane * Etoricoxib 60 mg (n=187) Diclofenac 50 mg (n=199) Pazienti (%) PGART: Nessuna Scarsa Discreta Buona Eccellente Figura 5. Osteoartrosi: etoricoxib vs diclofenac. PGART, Patient s Global Assessment of Response to Therapy. (Modificata da Zacher J, et al. 18 ) 11

14 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia hanno evidenziato un efficacia senza alcuna differenza statisticamente significativa tra i due farmaci nell OA Nello stesso studio è emerso come etoricoxib abbia avuto un effetto più rapido rispetto a diclofenac e una risposta buona o eccellente entro 4 ore dalla prima somministrazione e su un numero di pazienti statisticamente maggiore (Figura 5). 18 I FANS trovano largo impiego anche nel controllo della flogosi e del dolore in patologie a prevalente componente infiammatoria con: artrite reumatoide (Figura 6); gotta; spondilite anchilosante. Nell artrite reumatoide (AR) etoricoxib 90 mg ha dimostrato un efficacia simile, e in alcuni studi superiore, a naprossene 1000 mg per quanto riguarda sia la valutazione clinica del paziente sia l attività della patologia stessa. 21 Uno studio randomizzato ha valutato l efficacia del coxib somministrato a dosaggi di 10, 60, 90 e 120 mg in 581 pazienti affetti da AR; etoricoxib 90 mg e 120 mg sono i dosaggi che hanno dimostrato i miglioramenti più significativi rispetto al placebo e a un follow-up di 166 settimane hanno mantenuto un efficacia pari a diclofenac somministrato 3 volte al giorno. 22 Per tale motivo etoricoxib 90 mg è stato ritenuto il dosaggio ottimale per il trattamento dell AR (EMEA 2005). Etoricoxib 120 mg ha invece ottenuto indicazione in Europa nel trattamento dell artrite gottosa in fase acuta (EMEA 2005). Sono due i più importanti studi che hanno dimostrato un efficacia sovrapponibile tra coxib e indometacina negli attacchi acuti di gotta. La somministrazione randomizzata su 339 pazienti di etoricoxib 120 mg in monodose giornaliera e indometacina 50 mg 3 volte al giorno per 8 giorni ha avuto un efficacia paritaria sul dolore dell articolazione coin- Figura 6. Radiografia: artrite reumatoide. 12

15 Infiammazione e dolore volta, sui segni locali di flogosi e sulla risposta generale del paziente alla terapia. Anche la rapidità d azione non è stata dissimile, con benefici entro 4 ore dalla prima somministrazione di entrambi i farmaci (Figura 7). 23,24 Alla luce di questi risultati e di nuovi studi, l indicazione di etoricoxib è stata successivamente estesa al trattamento sintomatico della spondilite anchilosante. La po - so logia approvata è di 90 mg in monosomministrazione giornaliera ed è basata su uno studio clinico randomizzato della durata complessiva di 52 settimane su 387 pazienti. 25 Etoricoxib 90 mg e 120 mg è stato confrontato con placebo e naprossene 500 mg 2 volte al giorno, che è il massimo dosaggio raccomandato per terapie a lungo termine. Rispetto al placebo il coxib ha dimostrato miglioramenti significativi sul dolore vertebrale, sull infiammazione e sulla funzionalità articolare a partire dal 2 giorno di terapia fino al termine del periodo di trattamento alla 52 a settimana. Entrambi i dosaggi di etoricoxib sono inoltre risultati più efficaci di naprossene 1000 mg in tutti gli endpoint di efficacia valutati. 25 Ciò dimostra come etoricoxib possa essere utilizzato efficacemente sul dolore muscolo-scheletrico a prevalente componente infiammatoria e immunitaria. Numerose sono anche le evidenze in letteratura sull efficacia antidolorifica del farmaco in condizioni di dolore acuto come quello postoperatorio o cronico quale il LBP. In uno studio randomizzato in doppio cieco, della 0,0 Valutazione del dolore da parte del paziente Media ± ES -0,5-1,0-1,5-2,0-2,5 Etoricoxib 120 mg Indometacina 150 mg -3,0 R Giorno dello studio 7 8 Figura 7. Artrite gottosa: etoricoxib vs indometacina. (Modificata da Rubin BR, et al. 23 ) 13

16 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia Endpoint primario: sollievo dal dolore a 6 ore Sollievo del dolore a 6 ore (TOPAR6) cpr/die* 16,11 a-c 4 cpr/die* 11,00 4 cpr/die* 16,39 6,84 0 Etoricoxib 90 mg (n = 98) Paracetamolo+Codeina 600 mg/60 mg (n = 30) Ibuprofene 600 mg (n = 106) Placebo (n = 21) a p=0,722 vs ibuprofene b p<0,001 vs paracetamolo/codeina c p<0,001 vs placebo Figura 8. Confronto tra etoricoxib, paracetamolo+codeina e ibuprofene nel dolore dentale postoperatorio. *Dosaggio massimo giornaliero. TOPAR6, Total Pain Relief Score Over 6 Hours. (Modificata da Daniels SE, et al. 27 ) durata di 4 settimane, su due gruppi paralleli di 446 pazienti affetti da mal di schiena cronico, etoricoxib 60 mg è risultato essere efficace come diclofenac ad alte dosi. I 60 mg di coxib hanno ridotto il dolore cronico, valutato attraverso la Lower Back Pain Intensity Scale (LBP-IS), quanto 50 mg di diclofenac 3 volte al giorno. A fine studio entrambi i farmaci hanno dimostrato un miglioramento della funzione articolare e una buona tollerabilità. 26 Grazie a queste proprietà i tradizionali FANS e i più recenti farmaci inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 vengono largamente utilizzati nel trattamento delle più co muni affezioni osteoarticolari. Etoricoxib grazie al buon profilo di sicurezza e all ottima tollerabilità gastrointestinale dimostrata è entrato ampiamente nella pratica clinica per il trattamento del dolore muscolo-scheletrico a prevalente componente sia infiammatoria sia immunitaria. La lunga emivita di 22 ore, a qualsiasi posologia, permette l utilizzo in monosomministrazione giornaliera; questo rende sicuramente il farmaco ben tollerato e assicura una buona compliance del paziente alla terapia farmacologica. L AIFA a gennaio 2013 ha riconosciuto a etoricoxib una nuova evidenza su un modello di dolore odontoiatrico acuto postoperatorio che rappresenta uno dei più dif- 14

17 Infiammazione e dolore fusi e standardizzati per la valutazione dei trattamenti analgesici. In uno studio clinico che valutava il dolore moderato post-chirurgia dentale, confrontando etoricoxib 90 mg/die con ibuprofene 2400 mg/die (600 mg qid) e paracetamolo+codeina mg/die ( mg qid), sull endpoint primario sollievo dal dolore a 6 ore, etoricoxib ha mostrato di agire efficacemente sul dolore in maniera superiore all associazione paracetamolo e codeina e in maniera pari a ibuprofene (Figura 8). 27 TERAPIA DEL DOLORE: MONOTERAPIA E TERAPIA DI ASSOCIAZIONE La terapia del dolore prevede l utilizzo di diversi farmaci analgesici che possono essere somministrati singolarmente (monoterapia) o in associazione (terapia combinata) a seconda dell entità della sintomatologia antalgica. I farmaci antidolorifici possono essere schematicamente suddivisi in: farmaci analgesici non oppioidi, come i FANS e i coxib; farmaci analgesici oppioidi; farmaci adiuvanti. I FANS e i coxib sono classi di farmaci largamente utilizzate nel trattamento del dolore muscolo-scheletrico definito dolore nocicettivo in quanto determinato dalla stimolazione dei nocicettori presenti a livello osteoarticolare o muscolare da parte di processi infiammatori o alterazioni meccaniche strutturali. Secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità, paracetamolo, FANS e coxib sono indicati singolarmente nel trattamento del dolore lieve (VAS 1-3); in associazione a oppiacei minori trovano utilizzo nel controllo del dolore lievemoderato e in associazione a oppiacei maggiori nel dolore moderato-severo (Figura 9). Etoricoxib, come gli altri coxib, esplica la propria funzione analgesica sia a livello periferico, influenzando l attività recettoriale attraverso il legame con COX-2, sia a livello centrale, riducendo il blocco inibitorio sul midollo spinale. 28 Grazie alle proprie caratteristiche etoricoxib, a dosaggi compresi tra 60 e 120 mg, ha ottenuto in Europa (EMEA 2005), America Latina e Asia indicazione al trattamento di: osteoartrosi; artrite reumatoide; spondilite anchilosante; artrite gottosa acuta; dolore acuto e dolore cronico muscolo-scheletrico. 15

18 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia Figura 9. Scala analgesica OMS. Studi in laboratorio hanno dimostrato che l inibizione selettiva per COX-2 si mantiene fino a somministrazioni di 120 mg di farmaco e che l efficacia antinfiammatoria si verifica già a dosaggi inferiori rispetto a quelli commercializzati; 40 mg di etoricoxib sono infatti sufficienti a ottenere un inibizione prolungata dell 80% della COX-2, che è il limite minimo per l attività antiflogistica e antidolorifica di qualsiasi FANS. 14 I principali parametri farmacocinetici di etoricoxib sono riassunti in Tabella 1. 29,30 Grazie a queste proprietà etoricoxib è largamente utilizzato nel trattamento delle più comuni affezioni muscolo-scheletriche a principale componente infiammatoria e degenerativa e ha dimostrato un efficacia paragonabile e in alcuni casi maggiore ai comuni FANS nel trattamento del dolore. Qualora l effetto analgesico non fosse sufficiente, etoricoxib può essere associato a paracetamolo, oppioidi o adiuvanti. Una corretta scelta terapeutica deve tener conto sia dell intensità del dolore sia delle condizioni cliniche, funzionali e cognitive del paziente. Le stra- Tabella 1. Principali parametri farmacocinetici e farmacodinamici di etoricoxib. Assorbimento Emivita Metabolismo Escrezione Rapidamente e completamente assorbito C max raggiunta dopo 1 ora Biodisponibilità fino al 100% 22 ore Possibile la monosomministrazione giornaliera Metabolizzato dai microsomi epatici Escreto le urine 16

19 Infiammazione e dolore tegie terapeutiche devono garantire efficacia analgesica e minor rischio possibile di effetti collaterali. L associazione di farmaci appartenenti a gruppi differenti permette di migliorare la qualità dell analgesia e di ridurre la posologia di ciascun farmaco migliorandone la tollerabilità. L impiego combinato di due o più farmaci con meccanismo d azione complementare assicura un miglior controllo della sintomatologia riducendo al contempo i rischi di tossicità legati al sovradosaggio di un singolo farmaco. L associazione di etoricoxib con farmaci dello stesso gruppo, come i FANS, è sconsigliata perché oltre a un effetto antidolorifico che rimane costante si ha un incremento del rischio di effetti collaterali. Le raccomandazioni OMS prevedono l utilizzo di FANS, etoricoxib e paracetamolo singolarmente in caso di dolore lieve (VAS 1-3) per un tempo limitato di circa 7-10 giorni. 31 Il mancato effetto terapeutico oltre tale periodo presuppone l associazione con farmaci adiuvanti che permettono di potenziare l azione dei FANS stessi. In presenza di dolore osteoarticolare moderato (VAS 4-6) è indicata l associazione di etoricoxib con farmaci oppiacei minori, inizialmente con formulazioni a rilascio immediato da sostituire, in un secondo tempo per il mantenimento terapeutico a lungo termine, con oppioidi minori a rilascio controllato. L associazione tra FANS, etoricoxib e paracetamolo con farmaci oppiacei maggiori va riservata a casi di dolore severo (VAS 7-10). Numerose sono le evidenze scientifiche sull efficacia di etoricoxib nel trattamento del dolore acuto, singolarmente o in associazione a oppioidi, tanto che in numerosi Paesi ha ottenuto l indicazione nel dolore postoperatorio e nel dolore dentale. Uno studio randomizzato in doppio cieco su 228 pazienti sottoposti a chirurgia protesica sostitutiva di anca e ginocchio ha valutato l efficacia nel dolore postchirurgico della combinazione etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera, naprossene 1000 mg a rilascio prolungato e placebo con idrocodone/paracetamolo 7,5/500. Nei 7 giorni successivi all intervento chirurgico etoricoxib e naprossene hanno dimostrato una rapidità d azione e una riduzione del dolore comparabili e maggiori rispetto al gruppo placebo. Nei pazienti trattati con coxib è stata anche osservata una riduzione del 35% dell assunzione di oppioidi necessaria per sedare il dolore postchirurgico. 32 Nel dolore cronico severo l approccio terapeutico razionale prevede l utilizzo di farmaci oppiacei maggiori eventualmente associati a farmaci antinfiammatori qualora sussistano componenti flogistiche. La terapia con FANS, in 17

20 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia questi casi, deve essere prescritta per il più breve tempo possibile in relazione alla risoluzione del quadro clinico infiammatorio. Se da un lato i farmaci antinfiammatori rappresentano il gold standard nel trattamento delle affezioni a carattere flogistico, dall altro sono ben noti gli effetti collaterali legati alla loro assunzione cronica. Effetti indesiderati epatici, renali, cardiocircolatori ma soprattutto ga stro - intestinali sono quelli più temuti. Etoricoxib, grazie alla massima selettività di inibizione della COX-2, consente un ottimo controllo della flogosi e del dolore associato a un minor rischio di effetti gastrointestinali non complicati. La monosomministrazione giornaliera sicuramente migliora la tollerabilità del farmaco e l aderenza alla cura, riducendo i rischi di abbandono del paziente al protocollo terapeutico. 18

21 I N S I N T E S I 1 Quesito Esiste un farmaco ideale per la terapia antinfiammatoria? Risposta I farmaci antinfiammatori rappresentano i farmaci di prima scelta nel trattamento delle patologie muscolo-scheletriche a prevalente componente flogistica-degenerativa-immunitaria. Non esiste un farmaco ideale, ma la scelta è individuale così come la risposta del paziente alla terapia; da uno studio è risultato come solo il 60% circa della popolazione sia sensibile a ogni tipo di FANS. La scelta del farmaco deve quindi tener conto sia dei benefici terapeutici sia degli effetti collaterali. Numerosi studi scientifici hanno dimostrato unʼefficacia antiflogistica e analgesica pressoché sovrapponibile di FANS e coxib, mentre evidenti sono le differenze su incidenza e tipologia di effetti collaterali. Gli effetti indesiderati legati allʼassunzione, soprattutto cronica, di questi farmaci sono molteplici e possono essere epatici, renali, cardiocircolatori ma soprattutto gastro intestinali. Etoricoxib, grazie alla massima selettività di inibizione della COX-2, consente un ottimo controllo della flogosi e del dolore associato a un minor rischio di effetti gastrointestinali non complicati. La monosomministrazione giornaliera sicuramente migliora la tollerabilità del farmaco e lʼaderenza alla cura, riducendo i rischi di abbandono del paziente al protocollo terapeutico. Per qualsiasi farmaco antiflogistico sono necessarie almeno 1 settimana di somministrazione per ottenere un effetto analgesico e 3 settimane per un effetto antinfiammatorio completo. Come principio generale va comunque somministrato il farmaco antinfiammatorio clinicamente efficace alla posologia minore e per la minor durata terapeutica. 19

22 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia 2 Quesito Qual è il paziente ideale per la terapia antinfiammatoria? Risposta I farmaci antinfiammatori rappresentano ancora oggi la prima scelta nel trattamento delle affezioni dellʼapparato locomotore a carattere degenerativo e flogistico. Lʼeffetto antinfiammatorio, antipiretico e analgesico di questi composti li ha resi la classe più prescritta tra tutti i farmaci per il trattamento delle affezioni dellʼapparato muscolo-scheletrico. I tradizionali FANS e i più recenti farmaci inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 vengono largamente utilizzati nel trattamento delle più comuni affezioni osteoarticolari. Etoricoxib grazie al buon profilo di sicurezza e allʼottima tollerabilità dimostrata è entrato ampiamente nella pratica clinica per il trattamento del dolore muscolo-scheletrico a prevalente componente infiammatoria e immunitaria. 20

23 I N S I N T E S I 3 Quesito Quale farmaco antidolorifico associare a etoricoxib? Risposta La terapia del dolore prevede lʼutilizzo di diversi farmaci analgesici che possono essere somministrati singolarmente (monoterapia) o in associazione (terapia combinata) a seconda dellʼentità della sintomatologia antalgica. I farmaci antidolorifici possono essere schematicamente suddivisi in farmaci analgesici non oppioidi, come i FANS e i coxib, farmaci analgesici oppioidi e farmaci adiuvanti. In generale la somministrazione farmacologica presuppone un approccio sequenziale adeguato alle necessità del paziente e allʼintensità e qualità del dolore. Etoricoxib ha dimostrato unʼefficacia analgesica e antinfiammatoria paragonabile e in alcuni casi maggiore ai comuni FANS nel trattamento del dolore muscolo-scheletrico. Qualora non fosse sufficiente, etoricoxib può essere associato a paracetamolo o a farmaci analgesici oppioidi nella terapia del dolore. Lʼassociazione di farmaci analgesici appartenenti a gruppi differenti permette di migliorare la qualità dellʼanalgesia e di ridurre la posologia di ciascun farmaco migliorandone la tollerabilità. Lʼassociazione di etoricoxib con farmaci dello stesso gruppo, come i FANS, è sconsigliata perché oltre a un effetto analgesico che rimane costante si ha un incremento del rischio di effetti collaterali. 21

24 Terapie antinfiammatorie a confronto: efficacia BIBLIOGRAFIA 1. Piccoliori G, Pecchioli S, Sessa E, et al. Italian Pain Research: una ricerca osservazionale in Medicina Generale sulla gestione del dolore moderatosevero acuto e cronico. SIMG 2009;(3): World Health Organization. Chronic rheumatic conditions. WHO, Ginevra Veerle H. Research on work-related low back disorders. Institute for Occupational Safety and Health, Bruxelles Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions. Physiol Rev 1999;79: Breyer RM, Bagdassarian CK, Myers SA, et al. Prostanoid receptors: subtypes and signaling. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001;41: Smith W, De Witt D, Garavito R. Ciclooxygenases: structural, cellular and molecular biology. Annu Rev Biochem 2000;69: Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, et al. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum 2000;43: Amin AR, Attur M, Patel RN, et al. Superinduction of ciclooxygenase- 2-activity in human ostheoarthritisaffected cartilage. Influence of nitric oxide. J Clin Invest 1997;99: Raisz LG. Prostaglandins and bone: physiology and pathophysiology. Osteoarthritis Cartilage 1999;7: Gravallese EM, Goldring SR. Cellular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43: Pilotto A, Franceschi M, Vitale D, et al.; FIRI (Fondazione Italiana Ricerca Invecchiamento), SOFIA Project Investigators. Drug use by the elderly in general practice: effects on upper gastrointestinal symptoms. Eur J Clin Pharmacol 2006;62: Brooks P, Emery P, Evans JF, et al. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase- 2. Rheumatology (Oxford) 1999;38: Riendeau D, Percival MD, Brideau C, et al. Etoricoxib: preclinical profile and comparison with other agents that selectively inhibit cyclooxygenase-2. J Pharmacol Exp Ther 2001;296: Patrignani P, Tacconelli S, Capone ML. Risk management profile of etoricoxib: an example of personalized medicine. Ther Clin Risk Manag 2008:4(5): Dallob A, Hawkey CJ, Greenberg H, et al. Characterization of etoricoxib, a novel, selective COX-2 inhibitor. J Clin Pharmacol 2003;43: Reginster JY, Malmstron K, Mehta A, et al. Evaluation of the efficacy and safety of etoricoxib compared with naproxen in two, 138-week randomised studies of patients with osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2007;66: Gottesdiener K, Schnitzer T, Fisher C, et al. Results of randomized, dose-ranging trial of etoricoxib in patients with osteoarthritis. Rheumatology 2002;41: Zacher J, Feldman D, Gerli R, et al. A comparison of the therapeutic efficacy and tolerability of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis. Curr Med Res Opin 2003;19: Curtis SP, Bockow B, Fisher C, et al. Etoricoxib in treatment of osteoarthritis over 52 weeks: double-blind, active comparator controlled trial. BMC Musculoskelet Disord 2005;6: Fisher C, Bockow B, Curtis SP, et al. Results of a 190-week randomized study demonstrated similar efficacy of etoricoxib compared with diclofenac in patients with osteoarthritis (OA). Annual Meeting of the European League Against Rheumatism, Lisbon June Brooks P, Kubler P. Etoricoxib for arthritis and pain management. Ther Clin Risk Manag 2006;2: Curtis SP, Maldonado-Cocco J, Losada BR, et al. Treatment with etoricoxib, a Cox-2 selective inhibitor, resulted in maintenance of clinical improvement in rheumatoid arthritis. Annual Meeting of the European League Against Rheumatism, Prague June Rubin BR, Burton R, Navarra S, et al. Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120mg once daily compared with indomethacin 50mg three times daily in acute gout: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50: Schumacher HR, Jr Boice JA, Daikh DI, et al. Randomised double blind trial of etoricoxib and indomethacin in treatment of acute gouty arthritis. BMJ 2002;324: Van der Heijde D, Baraf HS, Ramos- Remus C, et al. Evaluation of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study. Arthritis Rheum 2005;52:

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