LINFOBLASTICA ACUTA. F.Casale. LEUCEMIE IN ETA PEDIATRICA Epidemiologia

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1 LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA F.Casale LEUCEMIE IN ETA PEDIATRICA Epidemiologia 35-40% di tutti i tumori infantili nuovi casi/anno/milione di bambini (0-15 anni) LEUCEMIE ACUTE 95-97% linfoblastiche (LLA) % non-linfoblastiche (LAnL) 15-20% LEUCEMIE CRONICHE 3-5% Scaricato da 1

2 Leucemia Acuta Linfoblastica Definizione Malattia linfoproliferativa sistemica originata da una trasformazione neoplastica imputabile a mutazioni i somatiche di cellule l staminali emopoietiche della linea linfoide, con proliferazione clonale dei linfoblasti (cellule linfoidi immature) a livello midollare LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA (LLA) Epidemiologia La leucemia linfoblastica acuta (LLA)è la più frequente neoplasia dell età pediatrica,costituendo più di un terzo di tutti i tumori dell infanzia e circa l 80 % di tutti i casi di leucemia acuta. Incidenza annuale Picco d incidenza 39 nuovi casi / di soggetti di età <15 anni tra 2 e 5 anni di età Rapporto M/F 1,2-1,4 / 1 Scaricato da 2

3 Presentazione clinica La sintomatologia della LLA è rappresentata da segni legati alla infiltrazione midollare e da segni legati alle localizzazioni extramidollari. Sintomi da infiltrazione midollare o segni da spiazzamento Astenia Astenia, anoressia, pallore da anemia 90% Infezione e/o febbre 70% Emorragie da piastrinopenia 50% Dolori ossei 75% Sintomi da localizzazione extra-midollare Splenomegalia-S l li Epatomegalia 74-85% Linfoadenomegalia 75% Lesioni ossee 25% SNC 5% alla diagnosi Testicoli - Occhi rare alla diagnosi Scaricato da 3

4 Meningosi Leucemia SNC Sintomatologia meningea, papilledema Esame del liquor: > pressione, > proteine, < glucosio, presenza di blasti (alla citocentrifuga) Infiltrazione parenchimale : Emiparesi, paralisi dei nervi cranici, convulsioni. Sindrome cerebellare Sindrome ipotalamica Sindrome spinale atassia,discinesie,ipotonia,ipereflessia. bulimia, >peso, irsutismo, diabete insipido. parestesie, sciatalgia,incontinenza sfinterica Complicanze vita-limitanti alla diagnosi Compromissione dello stato ematologico: (anemia grave, infezioni i i severe, emorragie, trombosi, leucostasi a livello di vari organi o apparati) Infiltrazione diretta di organi da parte di cellule leucemiche (ad es.rene) Sindrome da lisi tumorale (nei casi di iperleucocitosi e di importante carico leucemico) Scaricato da 4

5 Sangue periferico: Midollo: Valutazione emato-midollare GR,Hb,P 90% N GB 45%, 28%, # 27% Morfologia Blasti 90% Infiltrazione blastica più o meno completa (> 25%) NB E necessario effettuare sia sul sangue periferico che midollare studi morfologici,immunologici,citogenetici,biochimici e biologico-molecolari per una precisa caratterizzazione della forma leucemica Conferma Diagnostica Momento fondamentale dell iter diagnostico Agoaspirato midollare * Esame morfologico * Citochimica * Tipizzazione immunofenotipica * Citogenetica e studi di biologia molecolare Scaricato da 5

6 Classificazione citomorfologica della leucemia linfoblastica acuta (sec FAB) L1 (85%) L2 (14%) L3 (1%) Dimensioni cellulari Cromatina nucleare Morfologia nucleare Nucleoli omogenea regolare - variabile finemente stipata ed omogenea irregolare regolare + ++ Volume citoplasma Basofilia citoplasma Vacuoli citoplasma Classificazione citomorfologica sec. FAB Scaricato da 6

7 Reazioni citochimiche dei blasti leucemici Linfoblasto Mieloblasto Monoblasto Perossidasi PAS Naftol-AS-Cl-Acesterasi - Naftil-Acetato esterasi - + +/ /- + Fosfatasi acida +* + *nelle LAL T - Criteri immunologici per la classificazione della leucemia acuta linfoblastica CD1 CD2 cycd3 CD3 CD7 CD10 CD19 CD20 cyigm sigm Linea B Pre-pre B Common /- - - Pre-B /- + - B matura / /- + Linea T Pre T - +/ T intermedia T matura - + -/ Scaricato da 7

8 Criteri immunologici per la classificazione delle leucemie acute LAM Pos Mieloperossidasi CD13, CD33,VIM 2 CD15,CD41,CD42 LHM* LAM e CD10 + e/ocd19+ e LHL** LLA TdT+ e/o CD7+ e/o Neg CD3 citoplasmatico CD10,CD19 CD4+ e/o CD2+ pre-pre B + LHM* =Leucemia acuta T-LLA + ibrida mieloide LHL** =Leucemia acuta ibrida linfoide LAB =Leucemia acuta biclonale 1 markers mieloide o LLA Common o 2 popolazioni di blasti differenti LLA e LAM Linea B Pre-pre B Pos CD19 CD24 Neg cigm CD10 Common Pos CD19 CD10 Pre-B 2 3 markers mieloidi +/-CD10, +cig M B matura Pos SmIg Neg cigm LLA Linea T Pre T T intermedia T matura Pos cy CD3 CD7 TdT Neg CD19 HLA-Dr Anomalie citogenetiche nelle LLA Nel 90% delle leucemie linfoblastiche acute sono presenti alterazioni cromosomiche Alterazioni cromosomiche numeriche Iperdiploidia DNA index 1,16 Ipodiploidia DNA index 1,16 Near-aploidia Alterazioni cromosomiche strutturali (traslocazioni 40%) t(9;22) )(q 34;q11) t(8;14) (q24;q32) t(1;19)(q23;p13) t(4;11)(q21;q23) LLA pre B o c. o T (4-5%) LLA- B (2%) LLA pre-b (4-7%) LLA pre-pre B (2%) Scaricato da 8

9 Biologia Molecolare e Citogenetica nelle LLA Oncogeni coinvolti Bcr / abl Myc E2a / pbx Bcr / abl Mll /AF4 Bcr / abl Alterazione cromosomica t(9;22) (q 34;q11) del 6(q21;p25); del 12(p) t(8;14) (q24;q32) t(2;8) (p12;q24) t(8;22) (q24;q11) t(1;19)(q23;p13) t(9;22) (q 34;q11) del 9(p-) t(4;11)(q21;q23) t(9;22) (q 34;q11) Neoplasia LLA-Common LLA- B LLA-pre B LLA pre-pre B LLA-ibride Alt.regol.LMO 2 t(11;14)(p13;q11) del 6(p21;p25); inv 14(q21:q32) LLA- T Fattori prognostici Parametri clinici e/o biologici presenti nel paziente alla diagnosi e correlati con l outcome Utilizzati per stratificare i pazienti in fasce di rischio al fine di modulare l aggressività del trattamento. Anni 70 Guarigione ad ogni costo Anni 80 Qualità della guarigione Scaricato da 9

10 Principali fattori prognostici nella LLA Fattori demografici: favorevoli sfavorevoli Razza Bianca Nera Età 2-7 anni < 2, > 10 anni Sesso Femminile Maschile Clinico-ematologici: GB all esordio <10.000/mmc >50.000/mmc Hb <7 g/dl >10 g/dl Conta C t piastrinica i i > /mmc 000/ < /mmc 000/ Adenomegalia assente presente Epatosplenomegalia assente presente Massa mediastinica assente presente Sindrome leucemia/linfoma assente presente Principali fattori prognostici nella LLA favorevoli Morfol,citoch,citogenetici: sfavorevoli Citomorfologia L1 L2 o L3 PAS positivo negativo Citogenetica iperdiploidia t (4;11),(8;14),(9;22) DNA index elevato basso Immunologici: Markers di superficie LLA CD10 + LLA T o B cells Fattori dinamici: Risposta alla prefase cortisonica Blasti periferici al g 8 <1000/mmc Blasti periferici al g 8 >1000/mmc Risposta precoce all induzione RC al g 14 Blasti nel midollo al g 14 >25% MRM alla fine della induzione negativa positiva Scaricato da 10

11 Prognosi della LLA del bambino 70% di guarigioni Progressi della terapia specifica Miglioramento della terapia di supporto Più accurata stratificazione dei pazienti Accresciuta esperienza e preparazione del personale sanitario. Moderna strategia terapeutica della LAL del bambino Fasi terapeutiche fondamentali Chemioterapia di induzione Obiettivo indurre la Remissione Completa Normalizzazione dell ematopoiesi Scomparsa di tutte le localizzazioni della malattia Chemioterapia post-remissionale (Consolidamento e Reinduzione) Obiettivi -evitare la selezione di cloni cellulari resistenti -continuare la citoriduzione Chemioterapia di mantenimento c.l./mmc c.l./mmc c.l./mmc Obiettivo -eradicare la malattia residua 10 0 c.l./mmc Trattamento profilattico delle localizzazioni neuromeningee Durata del trattamento 2 anni Scaricato da 11

12 Stratificazione dei pazienti in fasce di rischio Gruppo di rischio standard basso ( SR) Pazienti con buona risposta alla prefase cortisonica (PGR) Blasti periferici all 8 g < 1000/mmc; Remissione citomorfologica completa dopo la prima fase di induzione Blasti midollari al 33 g < 5/mmc; Assenza di traslocazioni t(9;22) o t(4;11); MRM negativa sia dopo la prima fase (33 g) che la seconda fase (78 g) di induzione Gruppo di rischio intermedio (MR) Pazienti che presentano tutte le condizioni precedenti ad eccezione della MRM che deve essere positiva ma < 10-3, per tutti i markers testati,al 33 g e negativa al 78 g della t. di induzione Gruppo di rischio alto (HR) Pazienti con cattiva risposta alla prefase cortisonica (PPR) Blasti periferici all 8 g >1000/mmc oppure Mancata remissione completa dopo la prima fase di induzione Blasti midollari al 33 g > 5/mmc oppure Presenza di traslocazioni t(9;22) o t(4;11) oppure MRM positiva 10-3 dopo la seconda fase (78 g) della t. di induzione Scaricato da 12

13 PROTOCOLLO AIEOP/BFM 2000 Terapia di induzione Fase 1 a Prefase cortisonica con PDN per 7 giorni Terapia citostatica con VCR,DNB,L-Asparaginasi PDN o DXM per 29 giorni Fase 1 b Terapia citostatica con CMP,C-ARA,6-MP per 30 giorni Criteri di definizione di remissione completa Assenza di tutti i sintomi attribuibili alla leucemia Normale quadro ematologico periferico (Hb >10 g%, P > /mmc, PN > 500/mmc) Sufficiente cellularità midollare (assenza di blasti o blasti<5%, buona rappresentazione delle tre serie parenchimali) Scaricato da 13

14 Terapia post-remissionale Scopi Minimizzare lo sviluppo di cellule resistenti Agire sulla malattia residua minima Modalità Consolidamento Reinduzione MTX-HD,ARA-C, 6-MP etc VCR,DXM,Antracicline, L-ASPA,CMP,ARA-C,6-TG Le modalità variano in rapporto alla fascia di rischio Profilassi delle complicanze SNC Necessaria Localizzazioni neurologiche in RC emato-midollare >60% Tali localizzazioni precedono di poco una blastizzazione midollare Recidive frequenti Efficace Riduzione delle complicanze dal 60 al 5-10% Scaricato da 14

15 Profilassi delle complicanze SNC Rachicentesi medicate con citostatici Chemioterapia sistemica ad alte dosi Radioterapia p craniale solo in pazienti selezionati (pazienti stratificati nella fascia ad alto rischio e nelle LAL T-cells con GB > /mmc) Terapia di mantenimento o citoriduttrice complementare Obiettivi Bloccare la crescita leucemica Continuare la citoriduzione, fino allo azzeramento delle cellule leucemiche Modalità 6-MP + MTX fino al completamento di due anni di trattamento (per tutte le fasce di rischio) Scaricato da 15

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