Leucemia linfoblastica acuta dell età pediatrica

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1 Leucemia linfoblastica acuta dell età pediatrica Fiorina Casale Servizio di Oncologia Pediatrica SUN Leucemie in eta pediatrica Epidemiologia 35-40% di tutti i tumori infantili nuovi casi/anno/milione di bambini (0-15aa) Leucemie acute 95-97% linfoblastiche (LLA) % non-linfoblastiche (LAnL) 15-20% Leucemie croniche (LMC) 3-5% 1

2 Epidemiologia delle LAnL dell età pediatrica Rappresentano il 15-20% di tutte le leucemie dell età pediatrica Incidenza annuale: 5.6 nuovi casi / di soggetti di età < 15 a. Incidenza abbastanza costante nei primi 10 anni di vita, ad eccezione del 1 anno di vita, con un lieve picco nella tarda adolescenza Uguale distribuzione fra i vari gruppi etnici con differenze minime nelle diverse aree geografiche Rapporto M/F da 1:1 ad 1.3:1 Leucemia Acuta Linfoblastica Definizione Malattia linfoproliferativa sistemica originata da una trasformazione neoplastica imputabile a mutazioni somatiche di cellule staminali emopoietiche della linea linfoide, con proliferazione clonale dei linfoblasti (cellule linfoidi immature). 2

3 Presentazione clinica Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Patogenesi dei sintomi anemia Sostituzione delle normali serie con insufficienza midollare neutropenia piastrinopenia Proliferazione degli elementi blastici Liberazione di sostanze attive da parte dei blasti febbre CID Infiltrazione extramidollare (di parenchimi) organomegalia deficit delle funzioni 3

4 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Sintomi legati all anemia Anemia: Hb < 10 g/dl (80%), normocitica, normocromica, bassi reticolociti pallore cutaneo e mucoso astenia, facile affaticabilità dispnea da sforzo ed a riposo tachicardia edemi declivi sudorazione abbondante Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Sintomi legati alla piastrinopenia -Emorragie cutanee petecchie ecchimosi ematomi -Emorragie mucose epistassi, genigivorragie ematemesi, melena, rettorragia -Emorragie parenchimali ematuria micro-macroscopica emorragia cerebrale 4

5 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Sintomi legati alla neutropenia - Infezioni batteriche localizzate disseminate - Infezioni fungine infezioni del cavo orale infezioni vulvari infezioni rettali - Infezioni Virali Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Sintomi legati all infiltrazione dei parenchimi Linfoadenomegalia (70%) Epatomegalia (64%) Splenomegalia (59%) Dolori ossei (25%), zoppia o rifiuto alla deambulazione Localizzazioni a: rene, mediastino (8%), testicolo (1%), occhio (raro); rarissime le localizzazioni ad altri organi Localizzazione al SNC (3%) -sindrome meningea (cefalea, vomito, papilledema, paralisi del VI nervo cranico) -interessamento focale parenchimale(emiparesi, paralisi dei nervi cranici, convulsioni) 5

6 Diagnosi Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Iter diagnostico 1 Esame obiettivo Esame emocromocitometrico organomegalie linfonodi emorragie lesioni cutanee segni neurologici segni di infezione anemia leucopenia / leucocitosi piastrinopenia blastosi 6

7 Sangue periferico: Midollo: Valutazione emato-midollare GR,Hb,P 90% N GB 45%, 28%, # 27% Morfologia Blasti 90% Infiltrazione blastica più o meno completa (> 25%) NB E necessario effettuare sia sul sangue periferico che midollare studi morfologici,immunologici,citogenetici,biochimici e biologico-molecolari per una precisa caratterizzazione della forma leucemica Leucemia Acuta Linfoblastica L1 in L2 età pediatrica L3 Iter diagnostico 2 Distribution of chromosomal abnormalities in pediatric ALL Aspirato midollare Classificazione immunologica esame morfologico Dimensione Linea B (87%) cellulare predominano le grande citochimica ed grande ed Sedi piccole elettive cellulein rapporto eterogenea all età omogenea Pre-pre B (3%): CD19+, CD10-, SmIg-, immunologia CyIg- Cromatina sempre Reazioni omogenea citochimiche variabile, finemente Common (63%): CD19+, CD10+, eterogenea citogenetica SmIg-, CyIg- stipata ed Cresta Perossidasi iliaca anteriore o posteriore qualsiasi < 3% età omogenea Pre B (20%): CD19+, CD10+, SmIg-,CyIg+ biologia molecolare Forma Femore Sudan del nucleo nero regolare irregolare, dalla spesso nascita < 3% regolare, a 2 da anni B matura (1%): SmIg+, kappa/lambda+ indentato ovale a rotondo Tibia PAS dalla nascita positivo a 2 anni Nucleoli Linea T (13%): CD3+, non visibili CD7+, o CD1a+/- spesso presenti: prominenti uno Puntura Processo -naftil-acetato lombare spinoso esterasi piccoli vertebrale uno conta o più; oltre grandi delle i 2 < cellule anni 20% o più T immatura: CD3-, CD1a- Quantità Sterno di citoplasma scarsa variabile, esame oltre spesso morfologico i 6 anni moderatamente del T intermedia: CD3-, CD1a+ moderata abbondante liquor citocentrifugato Basofilia T matura: del citoplasma CD3+, leggera CD1a- o variabile, in alcuni molto forte moderata casi molto forte AHL: Pre-pre B + 1 marker mieloide (CD13, CD33, CD65w) o Vacuolizzazione del variabile variabile spesso Pre B/Common/T + > 2 markers mieloidi) citoplasma prominente J.E. Rubnitz and A.T. Look J Pediatr Hematol Oncol Vol.20, No.1 Jan/Febr

8 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Altre indagini di laboratorio Chimica clinica funzionalità epatorenale elettroliti fosfatasi alcalina LDH Screening coagulativo di base Esami colturali di base Sierologia PT, PTT, fibrinogeno FDP tamponi orifizi e lesioni sospette urinocoltura emocolture HBsAg, HCV, HIV Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Altre indagini strumentali Obbligatorie RX torace Ecografia addominale ECG Ecocardiogramma EEG RMN encefalo Se indicate Ecografia pelvica RMN addome TAC torace 8

9 Fattori prognostici Fattori prognostici Parametri clinici e/o biologici presenti nel paziente alla diagnosi e correlati con l outcome Utilizzati per stratificare i pazienti in fasce di rischio al fine di modulare l aggressività del trattamento. Anni 70 Guarigione ad ogni costo Anni 2000 Qualità della guarigione 9

10 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Fattori prognostici statici Età Globuli bianchi Sesso (M vs F) Razza (N vs B) Morfologia (L1;L2;L3) Caratteristiche biologiche e molecolari: Immunofenotipo (T cell vs non T) Ploidia Traslocazioni (t 4;11 t 9;22 t 12;21) I-BFM distribution of patients according to MRD data Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Fattori prognostici dinamici Low-risk group (42.6%; n=55) Malattia Residua Minima % blasti midollari al giorno Intermediate-risk +15 group (42.6%; n=55) Mediante analisi quantitativa dei riarrangiamenti dei geni per le immunoglobuline clone-specifiche e dei T-cell receptors Numero assoluto dei blasti periferici al giorno +8 (TcR), è possibile identificare sequenze specifiche di ogni clone Malattia leucemico Residua corrispondenti Minima alle regioni di giunzione N delle diverse ricombinazioni. High-risk group (14,8%; n=19) Mediante oligonucleotidi complementari a tali sequenze, è possibile dimostrare la presenza di DNA della leucemia in esperimenti di diluizione con DNA normale, con sensibilità da 10-4 a 10-5 (e in alcuni casi fino a 10-6 ), cioè una cellula leucemica in 10 4 o 10 5 cellule. Kaplan-Meierz estimates of the relapse-free survival according to the residual disease at time points one (g+33) and two (g+78). Van Dongen JJM et al.; Lancet 1998,352:

11 Prognosi della LLA del bambino 80% di guarigioni Progressi della terapia specifica Miglioramento della terapia di supporto Più accurata stratificazione dei pazienti Accresciuta esperienza e preparazione del personale medico ed infermieristico Trattamento 11

12 Moderna strategia terapeutica della LAL del bambino Fasi terapeutiche fondamentali Chemioterapia di induzione Obiettivo indurre la Remissione Completa Normalizzazione dell ematopoiesi Scomparsa di tutte le localizzazioni della malattia Chemioterapia post-remissionale (Consolidamento e Reinduzione) Obiettivi -evitare la selezione di cloni cellulari resistenti -continuare la citoriduzione Chemioterapia di mantenimento Obiettivo -eradicare la malattia residua c.l./mmc c.l./mmc c.l./mmc 10 0 c.l./mmc Trattamento profilattico delle localizzazioni neuromeningee Durata del trattamento 2 anni Fasi del trattamento I^ Fase (Ia) di Induzione a 4 farmaci in tutti i gruppi di rischio Fase Ib di Induzione in tutti i gruppi di rischio Consolidamento diversificato in rapporto alla fascia di rischio Reinduzioni diverse in rapporto al rischio Profilassi SNC con modalità diverse in rapporto al rischio 12

13 Criteri di definizione di remissione completa Assenza di tutti i sintomi attribuibili alla leucemia o di infiltrati leucemici (una massa mediastinica deve essere ridotta di almeno 1/3 del volume tumorale iniziale) Ripresa del quadro ematologico periferico (Hb >10 g%, P > /mmc, PN > 500/mmc) Sufficiente cellularità midollare con assenza di blasti o blasti<5%, segni di ripresa della mielopoiesi normale) Terapia post-remissionale Scopi Minimizzare lo sviluppo di cellule resistenti Agire sulla malattia residua minima Modalità Consolidamento Reinduzione MTX-HD,ARA-C, 6-MP etc VCR,DXM,Antracicline ed L-ASPA Le modalità variano in rapporto alla fascia di rischio 13

14 Profilassi delle complicanze SNC Riduzione delle localizzazioni dal 60 a 5-10% Rachicentesi medicate con citostatici Chemioterapia sistemica ad alte dosi Radioterapia craniale solo in pazienti selezionati (pazienti stratificati nella fascia a very high risck e nelle LAL T-cells, non HR, GB > /mmc;tutti con età > 2 anni alla RT) Terapia di mantenimento o citoriduttrice complementare Obiettivi Bloccare la crescita leucemica Continuare la citoriduzione, fino allo azzeramento delle cellule leucemiche Modalità 6-MP + MTX fino al completamento di due anni di trattamento (per tutte le fasce di rischio) 14

15 Protocollo collaborativo internazionale per il trattamento di bambini ed adolescenti affetti da Leucemia Linfoblastica Acuta AIEOP/BFM LLA 2009 Stratificazione pazienti: Protocollo AIEOP- BFM ALL 2009 La stratificazione è basata su criteri biologici, risposta al trattamento e caratteristiche PCR-MRD/FCM-MRD. al g+33 (TP1) e g+78 (TP2) Alto Rischio (HR) Rientrano in questo gruppo terapeutico i pz che presentano almeno UNO dei seguenti criteri Criteri convenzionali non basati su MRD: -Prednisone poor-responders (PPR) -Non Remissione Completa al giorno +33 -Positività per MLL/AF4 o t (4;11) -Ipodiploidia (<45 cromosomi e/o DNA index <0.8) Criteri basati su MRD: - pb-lla con PCR-MRD MR SER (>10-3 al g+33 e positiva <10-3 al g+78) - PCR MRD HR (MRD > 10-³ al g+78) - FCM-MRD nel midollo osseo al g+15 > 10% di linfoblasti Rischio standard (SR) e Rischio intermedio (MR) 15