Prevenzione della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn

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1 A CURA DI FORTUNATA CIVITELLI Prevenzione della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn SARA RENNA, EMANUELE ORLANDO, AMBROGIO ORLANDO DI.BI.MIS., U.O. di Medicina Interna, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia-V. Cervello di Palermo FORTUNATA CIVITELLI, ANNA DILILLO, FRANCA VIOLA UOC Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica, Sapienza Università di Roma CASO CLINICO 1 Ragazza di 14 anni con malattia di Crohn (MC) stenosante dell ileo-terminale in terapia con budesonide e mesalazina: l endoscopia di controllo evidenzia stenosi non valicabile a circa 5 cm dalla valvola ileo-cecale (VIC). Dopo due dilatazioni endoscopiche non risolutive, per la ricomparsa di sintomi sub occlusivi, viene sottoposta a resezione chirurgica del tratto stenotico. Dalla dimissione terapia con metronidazolo, ben tollerato, per 6 mesi e mesalazina di mantenimento. Al follow-up post-chirurgico benessere clinico, metodiche di imaging ed endoscopia nella norma a 6 mesi, 1 e 2 anni dall intervento. CASO CLINICO 2 Ragazza di 16 anni con MC ileo-colonica giunge alla nostra osservazione per sintomi sub-occlusivi. Le metodiche di imaging e l endoscopia evidenziano esteso interessamento ileale, stenosi serrata della VIC e tramite fistoloso con il colon trasverso. Viene sottoposta a resezione ileo-colica con anastomosi latero-laterale ed affondamento di fistola sul trasverso. Inizia subito ciclo di terapia con metronidazolo e dopo tre mesi azatioprina 2.5 mg/kg. L endoscopia di controllo a 6 mesi evidenzia recidiva a livello dell anastomosi e del colon trasverso (Rutgeers score i3) per cui inizia terapia biologica con Adalimumab, con remissione clinica ed endoscopica a 1 e 2 anni dall intervento. Key Words Crohn s disease, post-surgical recurrence, prevention, aminosalicilates, immunosuppressants, biologics Up to 70% of Crohn s disease patients undergo intestinal resection. After 1 year from surgery 70% of patients show endoscopic recurrence and 20% have clinical relapse. Several treatments have been evaluated in the prevention of post-surgical recurrence. The efficacy of 5-ASA A is modest. Antibiotics seem to be effective but not well tolerated. The efficacy of immunosuppressants is based on scant evidence. Data on biologics are promising but further studies are needed. INTRODUZIONE Nonostante i progressi in campo farmacologico, la chirurgia può essere considerata una valida opzione terapeutica nella MC. Oltre l 80% dei pazienti va infatti incontro ad un intervento chirurgico nel corso della sua vita. In età pediatrica, il rischio chirurgico è pari al 20% dei pazienti a 3 anni dalla diagnosi ed al 34% circa a 5 anni (1). La terapia chirurgica della MC è riservata alle complicanze intestinali, quali l ostruzione secondaria a stenosi, ed extra-intestinali (ascessi, fistole, malattia perianale). L indicazione alla chirurgia può essere però rappresentata anche dal fallimento della terapia medica che, nel paziente pediatrico, ha come obiettivo non solo la remissione della malattia in quanto tale, ma anche garantire la crescita staturo-ponderale e lo sviluppo puberale. Data la lunga aspettativa di vita del bambino e dell adolescente e l andamento cronico-recidivante della malattia, il timing della terapia chirurgica va attentamente valutato. L intervento chirurgico non rappresenta però una cura definitiva per la MC, infatti, circa il 70% dei pazienti presenta una recidiva endoscopica ad 1 anno dall intervento e nel 25% dei casi questa è già una recidiva severa. Inoltre circa il 20% dei pazienti operati manifesta una recidiva clinica entro 1 anno dall intervento e dal 30 al 70% dei pazienti richiede un nuovo intervento entro 10 anni dal primo. L identificazione di fattori predittivi di Recidiva Post Operatoria (RPO) potrebbe rivelarsi assai utile nella pratica clinica, poiché consentirebbe di stratificare i pazienti in base al rischio e quindi di formulare linee guida per la profilassi medica da mettere in atto per prevenire le recidive. Vari studi hanno analizzato, con risultati contrastanti, i possibili fattori di rischio di RPO precoce nella MC e quelli maggiormente imputati sono risultati essere: il fumo, la malattia fistolizzante e la malattia ileale estesa (2-3). Recentemente sono risultati fattori di rischio associati a RPO anche la durata breve di malattia prima della chirurgia, dato questo molto importante in pediatria, ed il coinvolgimento del tratto gastrointestinale superiore (3) [Tabella 1]. DIAGNOSI DI RECIDIVA L esame endoscopico, che secondo le linee guida ECCO dovrebbe essere eseguito entro un anno dall intervento chirurgico (4), è considerato il gold standard per la diagnosi di recidiva endoscopica, la cui severità è comunemente valutata utilizzando lo score di et al (5) [Tabella 2]. La comparsa di lesioni endoscopiche a livello dell anastomosi e dell ileo pre-anastomotico precede la comparsa dei sintomi clinici, ed è stata riportata una correlazione tra la 22

2 severità delle lesioni endoscopiche e la probabilità di recidiva clinica nei 5 anni successivi all intervento (5). Molto entusiasmo nella comunità scientifica è oggi rivolto al miglioramento delle metodiche non-invasive (videocapsula endoscopica, ecografia standard e con mezzo di contrasto orale -SICUS- ed entero-rm) per la diagnosi di RPO ed al tentativo di definire degli scores per ognuna di queste, in grado di prevedere il rischio di recidiva e di stratificare il paziente in base ad esso. Queste metodiche sono meglio accettate dal paziente, specialmente pediatrico, non necessitano di sedazione, richiedono una minore preparazione intestinale e non presentano complicanze che possono essere invece associate alla colonscopia. Inoltre, per problematiche di aderenze postoperatorie, la colonscopia a volte può essere tecnicamente difficile, tanto da essere interrotta senza permettere la visualizzazione della zona pre-anastomotica. TRATTAMENTO Gli studi in letteratura circa la prevenzione e il trattamento delle recidive della MC operata riguardano prevalentemente l età adulta, mentre sono scarsi quelli relativi all età pediatrica. Differenti approcci terapeutici sono stati valutati allo scopo sia di prevenire la recidiva endoscopica che di trattarla e prevenire così una probabile successiva recidiva clinica. I farmaci per i Tabella 1 Potenziali fattori di rischio di recidiva post-operatoria. Modificata da De Cruz et al. Inflamm Bowel Dis 2012 (3) Fattori correlati al paziente Fattori correlati alla malattia Fattori correlati all intervento - Fumo - Storia familiare di IBD - Sede di malattia (ileo vs colon, interessamento del tratto gastrointestinale superiore) - Malattia penetrante - Precedente intervento di resezione - Giovane età di insorgenza di malattia - Breve durata di malattia prima dell intervento - Estensione di malattia/lunghezza del segmento asportato - Attività della malattia al momento della resezione - Genetica: (NOD2/CARD15) - Sierologia: ASCA + - Presenza di granulomi all istologia - Tipo di intervento (open vs laparoscopia) - Tipo di anastomosi - Margini di resezione interessati da malattia attiva - Complicanze post-operatorie - Necessità di trasfusioni post-intervento Tabella 2 Score di per la valutazione della severità delle lesioni anastomotiche e dell ileo pre-anastomotico (5) i0 i1 i2 i3 i4 Assenza di lesioni nella sede dell anastomosi e nell ileo preanastomotico Presenza di meno di 5 afte Presenza di più di 5 afte con mucosa circostante normale o ulcere confinate all anastomosi con diametro < 1 cm Presenza di afte diffuse con mucosa circostante infiammata Presenza di larghe ulcere, diffusa ileite, modularità o stenosi dell anastomosi quali vi è una maggiore evidenza in letteratura sono: gli aminosalicilati, gli antibiotici, i probiotici, gli immunosoppressori e, negli ultimi anni, i farmaci biologici. Riportiamo di seguito le evidenze della letteratura sull efficacia dei singoli trattamenti. Aminosalicilati Diversi studi hanno valutato l efficacia della mesalazina nella prevenzione della RPO, confrontandola con il placebo o con altri farmaci. Una recente metanalisi della Cochrane (6) ha mostrato una modesta efficacia della mesalazina rispetto al placebo nel prevenire la recidiva clinica (RR 0.76; 95% CI 0.62 a 0.94, NNT = 12) ed endoscopica severa (RR 0.50; 95% CI 0.29 a 0.84, NNT = 8) a 12 mesi dall intervento. Confrontando però l efficacia della mesalazina con quella dell azatioprina, tra i due farmaci non è stata riportata una differenza significativa. È da considerare però l estrema eterogeneità degli studi inclusi in questa metanalisi, in cui sono stati utilizzati diverse formulazioni di mesalazina, diversi dosaggi, diversi follow-up e diverse definizioni di recidiva. Antibiotici Due studi hanno valutato l efficacia del metronidazolo somministrato per 3 mesi al dosaggio di 20 mg/kg, e dell ornidazolo somministrato per 12 mesi al dosaggio di 1 gr/die nella prevenzione della RPO. In entrambi gli studi il rischio di recidiva clinica ed endoscopica severa a 1 anno dall intervento è risultato minore nei pazienti trattati con terapia antibiotica rispetto al placebo. Tuttavia la percentuale di eventi avversi, che ha motivato l interruzione del trattamento, è risultata elevata in entrambi gli studi. Pertanto gli antibiotici, pur essendo potenzialmente efficaci nel preveni- Sulla base di questi dati il ruolo della mesalazina nella prevenzione della RPO della MC merita di essere confermato in altri e più estesi trials clinici. Questi dati confermano l utilità della terapia con metronidazolo nella prevenzione della RPO nella MC. 23

3 re la RPO, sono poco tollerati a lungo termine e questo limita il loro utilizzo (6). Uno studio più recente (7) ha valutato l efficacia di una terapia di 3 mesi con metronidazolo associato ad azatioprina, supportando il vantaggio di questa combinazione terapeutica nel prevenire la recidiva endoscopica a 12 mesi dall intervento. In questo studio 81 pazienti sono stati randomizzati a ricevere il trattamento combinato o solo un ciclo di 3 mesi con metronidazolo. Dopo 12 mesi il 44% dei pazienti trattati con metronidazolo + azatioprina presentava una recidiva endoscopica, contro il 69% dei pazienti solo in metronidazolo (p = 0.048). Tuttavia, considerando il totale dei pazienti inclusi nello studio, la percentuale di recidiva endoscopica severa ( i3 o i4) a 12 mesi dall intervento era del 23%, più bassa rispetto a quella riportata negli altri studi. La reale efficacia degli immunosoppressori nella prevenzione della RPO rimane dubbia e sono necessari ulteriori studi su ampi numeri e con una corretta metodologia per poter inserire a pieno titolo questi farmaci nel protocollo di trattamento dei pazienti con MC sottoposti ad intervento chirurgico. COSA SUGGERISCONO LE LINEE GUIDA LINEE GUIDA ECCO (2010): Statement 8F. La profilassi farmacologica è raccomandata dopo la resezione intestinale (EL1, RG A). Le tiopurine sono più efficaci della sola mesalazina o degli antibiotici (metronidazolo) nel prevenire le recidive sia cliniche che endoscopiche (EL1, RG A). Nel paziente con un fattore di rischio di recidiva post-chirurgica il farmaco di scelta è l azatioprina/mercaptopurina (EL3, RG C). La mesalazina ad alte dosi è un opzione valutabile nei pazienti con resezione ileale isolata (EL 1b, RG B). Gli antibiotici (metronidazolo) sembrano essere efficaci nel post-operatorio ma non sono ben tollerati a lungo termine (EL 1a, RG A). Statement 8G. È bene iniziare la profilassi farmacologica entro due settimane dall intervento chirurgico (EL5, RG D). Statement 8H. La durata del trattamento di profilassi farmacologica deve essere di almeno 2 anni (EL 1a, RG B). Immunosoppressori Una metanalisi della Cochrane del 2009 (6) ha confrontato l efficacia delle tiopurine con quella del placebo nella prevenzione della RPO, riscontrando un ridotto rischio di recidiva clinica (RR 0.59; 95% CI , NNT = 7) ed endoscopica severa (RR 0.64; 95% CI , NNT = 4) a 12 mesi nei pazienti trattati con tiopurine. Quando però l efficacia delle tiopurine è stata confrontata con quella della mesalazina non è stata evidenziata una differenza significativa, né in termini di recidiva clinica né di recidiva endoscopica severa. In una più recente metanalisi (8) le tiopurine sono risultate più efficaci dei controlli nel prevenire la recidiva clinica ed endoscopica severa a 12 mesi dall intervento, seppur meno tollerate. Quest ultima metanalisi è però metodologicamente discutibile, perché ha analizzato studi molto diversi tra di loro, con differenti popolazioni, diversi dosaggi e diversi farmaci di confronto. In particolare gli autori hanno inserito in un unico gruppo di controllo sia i pazienti trattati con placebo che con mesalazina, non tenendo conto degli studi precedenti, in cui la mesalazina è risultata, seppur modestamente, più efficace del placebo. È stato recentemente pubblicato un trial di confronto tra azatioprina e mesalazina nella prevenzione della recidiva clinica in pazienti in cui è stata già evidenziata una recidiva endoscopica. Dopo 1 anno di trattamento il tasso di recidiva clinica è risultato lievemente minore nei pazienti trattati con azatioprina rispetto a quelli trattati con mesalazina, ma la percentuale di eventi avversi è risultata maggiore nel primo gruppo (9). Biologici Dati recentemente pubblicati fanno ipotizzare un ruolo promettente degli anti- TNFα nella prevenzione della RPO. In un piccolo studio (10) pubblicato nel 2009, 24 pazienti con MC sottoposti a resezione ileo-colica sono stati trattati con Infliximab (IFX) o placebo entro 4 settimane dall intervento. Dopo 1 anno di follow-up oltre il 90% dei pazienti trattati con IFX ha mantenuto la remissione endoscopica contro il 15% del gruppo placebo. Nessun paziente trattato con IFX ha manifestato una recidiva clinica. In un altro studio recente (11) 31 pazienti con MC, sottoposti a resezione ileo-colica nelle precedenti 4 settimane, sono stati randomizzati a ricevere trattamento con IFX al dosaggio di 5 mg/kg ogni 8 settimane per 36 mesi o nessun trattamento. Tutti i pazienti inclusi nei 2 bracci ricevevano trattamento con mesalazina. A 12 e 36 mesi di follow-up il 100% ed il 93% rispettivamente dei pazienti trattati con IFX aveva mantenuto la remissione, contro il 69% e 56% rispettivamente dei pazienti non trattati (P < 0.03). Inoltre nei pazienti trattati con IFX la percentuale di remissione endoscopica a 12 mesi era maggiore rispetto ai pazienti non trattati (79% vs 19%; P= 0.004). In uno studio prospettico (12) è stata infine valutata l efficacia dell IFX nella prevenzione della recidiva clinica in pazienti in cui era stata evidenziata una recidiva endoscopica 6 mesi dopo l intervento, confrontandola con quella della mesalazina e dell azatioprina. Ventisei pazienti sono stati randomizzati a ricevere mesala- 24

4 Prevenzione della recidiva post-chirurgica nella malattia di Crohn zina (3 gr/die), azatioprina (50 mg/die) o IFX (ogni 8 settimane, senza fase di induzione). Dopo un follow-up di 6 mesi una recidiva clinica è stata riportata: in nessun paziente trattato con IFX, in 3 trattati con azatioprina (38%) ed in 7 trattati con mesalazina (70%). Un miglioramento delle lesioni endoscopiche è stato inoltre riscontrato nel 75% dei pazienti trattati con IFX, nel 38% di quelli trattati con azatioprina e in nessuno trattato con mesalazina. Dati preliminari sull efficacia dell adalimumab (ADA) nella prevenzione RPO giungono da piccoli studi non randomizzati. Un recente studio prospettico (13) ha valutato l efficacia di ADA in un gruppo di 23 pazienti ritenuti ad elevato rischio di recidiva, trattati con il farmaco subito dopo l intervento (8 pazienti) o dopo il riscontro di recidiva endoscopica a 6 mesi dall intervento (15 pazienti) nonostante trattamento con mesalazina, azatioprina o IFX. Nel primo gruppo una recidiva endoscopica è stata riscontrata in 1 paziente a 6 mesi ed in 1 paziente a 24 mesi dall inizio del trattamento. Nel secondo gruppo di pazienti il 60% (9/15) ha ottenuto una guarigione delle lesioni endoscopiche dopo 24 mesi di trattamento con ADA. CONCLUSIONI In relazione alle evidenze della letteratura, non è possibile ad oggi definire con chiarezza quale possa essere considerata la strategia terapeutica più corretta da utilizzare nella prevenzione primaria della RPO nella MC. Ovvero, la recidiva endoscopica va prevenuta o trattata? E ancora, quando è più opportuno eseguire il controllo endoscopico? Secondo le Linee Guida ECCO (4), i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico dovrebbero essere valutati endoscopicamente ad un anno dall intervento. Uno studio italiano ha recentemente riportato la presenza di una elevata percentuale di recidiva endoscopica già dopo 6 mesi, ipotizzando il vantaggio di eseguire un controllo endoscopico precoce (a 6 mesi piuttosto che a 1 anno dall intervento) in modo da selezionare i pazienti che più precocemente necessitano di un trattamento di prevenzione della recidiva clinica (14). Se volessimo ipotizzare un algoritmo diagnostico-terapeutico per i pazienti con MC sottoposti ad intervento chirurgico, che ci aiuti nella pratica clinica, noi suggeriremmo un trattamento con metronidazolo per 3 mesi dopo l intervento, ed un successivo controllo endoscopico a 6 mesi dall intervento chirurgico. In presenza di recidiva endoscopica il paziente andrebbe trattato con immunosoppressori o con farmaco biologico, la cui scelta andrebbe correlata con le caratteristiche e la storia clinica del paziente. Se non è presente una recidiva endoscopica a 6 mesi dall intervento il paziente potrebbe essere trattato con mesalazina [Figura 1]. NO FATTORI DI RISCHIO No trattamento o 5-ASA No terapia o 5-ASA Tiopurine e/o FATTORI DI RISCHIO Fumo attivo, malattia penetrante, lesioni perianali, malattia ileale estesa, precedente resezione intestinale 1 FATTORE DI RISCHIO Tiopurine + Antibiotici (+) Tiopurine 2 FATTORE DI RISCHIO e/o IFX da 6 mesi al momento della chirurgia Colonscopia a 6 mesi Colonscopia a 6 mesi Colonscopia a 6 mesi o switch terapia Figura 1 Algoritmo diagnostico-terapeutico per la prevenzione della recidiva post-chirurgica della MC. Modificato da Buisson A et al. Dig Liv Dis 2012 (2) 25

5 Key Points È È importante eseguire un controllo endoscopico entro 6-12 mesi dall intervento chirurgico, perché la recidiva endoscopica precede quasi sempre la recidiva clinica. L efficacia della mesalazina nella prevenzione della RPO della MC è modesta. Gli antibiotici sono potenzialmente efficaci nel prevenire la RPO, ma sembrano essere poco tollerati a lungo termine. Un breve ciclo di trattamento con metronidazolo subito dopo l intervento può essere utile. Alla luce dei dati della letteratura la reale efficacia degli immunosoppressori nella prevenzione della RPO rimane ad oggi dubbia. I I dati sull efficacia dei biologici sono promettenti ma sono necessari studi più ampi per poterla confermare. La prevenzione ed il trattamento ottimale della RPO e la scelta di un atteggiamento terapeutico più o meno aggressivo dovrebbero sempre esser fatti tenendo conto dei fattori di rischio e della storia clinica del singolo paziente. In età pediatrica, sebbene non esistano delle linee guida specifiche, maggiore valore hanno oggi le metodiche di imaging non invasivo, in particolare l ultrasonografia e la entero-rm che, secondo la nostra esperienza, potrebbe essere utile effettuare già dopo 3 mesi dall intervento. Questa proposta di gestione della prevenzione post-chirurgica del paziente con MC deve essere adattata al singolo paziente e fenotipo di malattia. L utilizzo precoce della terapia biologica nel post-operatorio in presenza di fattori di rischio, deve essere considerata una valida opzione specialmente in età pediatrica, in relazione al decorso in genere più aggressivo della malattia e delle recenti evidenze circa la maggiore efficacia della terapia top-down rispetto al tradizionale approccio step-up già alla diagnosi di MC. CORRESpONDING AuTHOR AMBROGIO ORLANDO DI.BI.MIS., U.O. di medicina interna Azienda Ospedaliera "Villa Sofia-V. Cervello" Via Trabucco, Palermo Tel Fax ambrogiorlando@gmail.com BIBLIOGRAFIA 1. Vernier-Massouille G, Balde M, Salleron J et al. Natural history of pediatric Crohn's disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2008;135(4): Buisson A, Chevaux JB, Bommelaer G et al. Diagnosis, prevention and treatment of postoperative Crohn s disease reccurence. Dig Liver Dis 2012;44: De Cruz P, Kamm MA, Prideaux L et al. Postoperative recurrent luminal Crohn's disease: a systematic review. Inflamm Bowel Dis 2012;18: Van Assche G, Dignass A, Reinisch W et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special situations. J Crohns Colitis 2010;4: P, Geboes K, Vantrappen G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 1990;99: Doherty G, Bennett G, Patil S et al. Intervention for prevention of postoperative recurrence of Crohn s disease. Cochrane Database Syst Rev D Haens GR, Vermeire S, Van Assche G et al. Therapy of metronidazole with azathioprine to prevent postoperative recurrence of Crohn s disease: a controlled randomized trial. Gastroenterology 2008;135: Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Ardizzone S et al. Azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn s disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009;104: Reinisch W, Angelberger S, Petritsch W et al. Azathioprine versus mesalazine for prevention of postoperative clinical recurrence in patients with Crohn s disease with endoscopic recurrence: efficacy and safety results of a randomised, double-blind, double-dummy, multicentre trial. Gut 2010;59: Regueiro M, Schraut W, Baidoo L et al. Infliximab prevents Crohn s disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology 2009;136: Yoshida K, Fukunaga K, Ikeuchi H et al. Scheduled infliximab monotherapy to prevent recurrence of Crohn's disease following ileocolic or ileal resection: a 3-year prospective randomized open trial. Inflamm Bowel Dis 2012;18: Yamamoto T, Umegae S, Matsumoto K. Impact of infliximab therapy after early endoscopic recurrence following ileocolonic resection of Crohn's disease: a prospective pilot study. Inflamm Bowel Dis 2009;15: Papamichael K, Archavlis E, Lariou C et al. Adalimumab for the prevention and/or treatment of post-operative recurrence of Crohn's disease: a prospective, two-year, single center, pilot study. J Crohns Colitis 2012;6: Orlando A, Mocciaro F, Scimeca D et al. Sa1270 Early post-operative endoscopic recurrence in Crohn's disease patients: data from a large prospective Italian multicenter cohort. Gastroenterology 2012;142 (5):S