Progressione della dilatazione aortica nel paziente pediatrico con sindrome di Marfan in terapia medica con losartan

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1 STUDIO OSSERVAZIONALE Progressione della dilatazione aortica nel paziente pediatrico con sindrome di Marfan in terapia medica con losartan Elisabetta Mariucci, Marta Guidarini, Andrea Donti, Luigi Lovato, Anita Wischmeijer, Emanuela Angeli, Gaetano D. Gargiulo, Fernando M. Picchio, Marco Bonvicini Cardiologia e Cardiochirurgia Pediatrica e dell Età Evolutiva, Centro Marfan, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi, Bologna Background. Medical therapy with angiotensin II receptor blockers/angiotensin-converting enzyme inhibitors and/or beta-blockers was reported to reduce aortic root dilatation rates in pediatric patients with Marfan syndrome. No data are available in the literature on losartan effects after 3 years of therapy. The aim of our study was to establish whether losartan reduces aortic root dilatation rates in pediatric patients with Marfan syndrome in the mid and long term. Methods. This is a retrospective analysis of 38 pediatric patients with Marfan syndrome followed at the Marfan Clinic of S. Orsola-Malpighi Hospital of the University of Bologna (Italy). Aortic diameters were measured at sinuses of Valsalva and proximal ascending aorta with transthoracic echocardiography. Results. After a mean follow-up of 4.5 ± 2.5 years (range 2-9 years), aortic root z score at sinuses of Valsalva and proximal ascending aorta remained stable. The average annual rate of change in aortic root z score was -0.1 ± 0.4 and 0 ± 0.3 at sinuses of Valsalva and proximal ascending aorta, respectively. The mean dose of losartan was 0.7 ± 0.3 mg/kg/day. Three patients were non-responders, probably because of late beginning or low dose of therapy. Eight patients underwent cardiac surgery (aortic root surgery in 5 and mitral valve repair in 3), all of them started losartan later in life. Conclusions. Despite the retrospective design of the study and the small sample size, a beneficial effect of losartan therapy was observed in pediatric patients with Marfan syndrome in the mid and long term. Late beginning or low doses of losartan can turn off the effects of therapy. Key words. Aortic dilatation; Losartan; Marfan syndrome; Pediatric patients. G Ital Cardiol 2015;16(12): INTRODUZIONE La sindrome di Marfan è una malattia multisistemica del tessuto connettivo caratterizzata da un interessamento cardiovascolare, oculare e scheletrico. È una malattia genetica che si trasmette con una modalità di tipo autosomico dominante ed ha un incidenza di circa 1:5000 individui. La malattia è dovuta alla mutazione del gene della fibrillina 1 (FBN1), localizzato sul cromosoma 15, che comporta una produzione deficitaria o anomala della proteina fibrillina 1 che influisce sull integrità strutturale della matrice extracellulare di vari organi ed apparati legando il transforming growth factor-beta (TGF-β) e regolandone la sua attivazione. Un deficit o un anomalia della fibrillina 1 comporta il mancato legame del TGF-β e di conseguenza l attivazione della via del TGF-β (TGF-β signaling). Questa consiste in una cascata di eventi che determinano l attiva Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr.ssa Elisabetta Mariucci Cardiologia e Cardiochirurgia Pediatrica e dell Età Evolutiva, Centro Marfan, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi, Via Massarenti 9, Bologna elisabettamariucci@gmail.com zione delle metalloproteinasi (MMP2 e 9) che frammentano le fibre elastiche, inducono l apoptosi delle cellule muscolari lisce e provocano l accumulo di collagene. Ne consegue un alterazione strutturale del collagene di vari apparati, fra cui la parete aortica, per cui i pazienti sviluppano nel tempo una dilatazione aortica che comporta il rischio di dissezione e rottura aortica. Nel corso degli anni vari studi hanno mostrato l efficacia della terapia medica sulla dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan Tutti dimostrano l efficacia degli antagonisti recettoriali dell angiotensina II/inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE) e/o dei betabloccanti ad un follow-up a breve e medio termine, mentre non ci sono dati sugli effetti del losartan ad un follow-up superiore a 3 anni. Scopo del nostro studio è stato valutare gli effetti a mediolungo termine della terapia medica con losartan sulla progressione della dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Obiettivi della ricerca sono stati valutare la presenza e l entità della dilatazione aortica nei pazienti alla prima valutazione ecocardiografica presso il nostro Centro e al follow-up, documentare il tasso di progressione della dilatazione aortica al follow-up ed infine osservare l incidenza di complicanze cardiovascolari (morte per cause cardiovascolari, disse- 690

2 DILATAZIONE AORTICA IN TERAPIA CON LOSARTAN zione aortica, intervento cardiochirurgico per aneurisma aortico o chirurgia della mitrale) al follow-up. MATERIALI E METODI È stata condotta un analisi retrospettiva dei pazienti pediatrici con diagnosi clinica di sindrome di Marfan seguiti presso il Centro Marfan del Policlinico S. Orsola-Malpighi dell Università di Bologna nel periodo compreso fra maggio 2006 e maggio Sono stati inclusi nello studio solo i pazienti con diagnosi clinica di sindrome di Marfan, secondo i criteri della revised Ghent nosology 12, di età <18 anni alla prima valutazione ecocardiografica presso il Centro Marfan e seguiti annualmente presso il nostro Centro. Sono stati esclusi dallo studio tutti i pazienti adulti con sindrome di Marfan ed i pazienti pediatrici con diagnosi di patologia Marfan-correlata, fra cui la sindrome di Loeys-Dietz. La valutazione è consistita nell esecuzione di una visita cardiologica con ECG ed ecocardiogramma transtoracico. Solo i bambini con un esame ecocardiografico di qualità tecnica adeguata sono stati inclusi nello studio. Con l ecocardiografia è stata eseguita una misurazione dei diametri della radice aortica a livello dei seni di Valsalva e dell aorta ascendente prossimale. Le misure sono state eseguite secondo la tecnica leading-edge-to-leading-edge in diastole e secondo gli standard pubblicati 13,14. I diametri aortici misurati sono stati indicizzati per peso, altezza, età e sesso mediante il calcolo dello z score. Per il calcolo dello z score sono stati utilizzati i nomogrammi riportati da Gautier et al. 15 e per il calcolo della superficie corporea è stata utilizzata la formula di DuBois 16, in quanto utilizzata nel lavoro di Gautier. Sono stati raccolti i seguenti dati: prima valutazione: età, sesso, peso, altezza e superficie corporea del paziente, dimensioni della radice aortica a livello dei seni di Valsalva e dell aorta ascendente prossimale, terapia medica; follow-up: età, peso, altezza e superficie corporea del paziente, dimensioni della radice aortica a livello dei seni di Valsalva e dell aorta ascendente prossimale, terapia medica, eventuali complicanze cardiovascolari (morte per cause cardiovascolari, dissezione aortica, intervento cardiochirurgico per aneurisma aortico o chirurgia della mitrale) al follow-up. Nella valutazione della progressione della dilatazione aortica e della risposta alla terapia medica è stata considerata clinicamente significativa una variazione annuale dei diametri aortici assoluti di almeno 2 mm e dello z score 0.5. Una variazione dello z score nell ambito della normalità fra -1 e +1 non è stata considerata clinicamente significativa. La terapia medica è stata iniziata alla prima valutazione presso il nostro Centro se il paziente rientrava nei criteri clinici di diagnosi di sindrome di Marfan. Nei casi dubbi la terapia è stata iniziata solo dopo l esito dell indagine genetica. Tutti i pazienti sono stati seguiti annualmente. Per la somministrazione del farmaco sono state utilizzate le compresse di losartan disponibili in commercio. La dose iniziale di losartan prescritta è stata 0.7 mg/kg/die ed è stato consigliato un incremento della dose a domicilio dopo 2 mesi qualora il farmaco fosse stato ben tollerato. Il farmaco è stato poi titolato alle visite successive fino alla dose massima tollerata con un massimo di 1.4 mg/kg/die. Nei pazienti che non hanno incrementato il dosag- gio a domicilio la titolazione del losartan è stata eseguita alla successiva visita ambulatoriale. Tutti i pazienti sono stati invitati a contattarci qualora avessero presentato effetti avversi o non fossero riusciti a tollerare il farmaco. Qualora il farmaco non fosse stato tollerato abbiamo proceduto a sospenderlo con il programma di provare a riprenderlo in occasione del controllo ambulatoriale successivo. I dati finali sono stati considerati variabili numeriche (età, peso, altezza e superficie corporea del paziente, diametri aortici, z score dei diametri aortici, dose della terapia medica). I restanti dati sono stati considerati variabili nominali. La sintesi dei dati relativi alle variabili numeriche è stata espressa come media e deviazione standard. Nell analisi statistica sono stati utilizzati metodi non parametrici. È stato utilizzato il test di Wilcoxon per il confronto dei diametri aortici e degli z score basali con quelli al follow-up. Per il confronto dell età media di inizio della terapia fra pazienti operati e non operati è stato utilizzato il test di Mann-Whitney. Una valore di p<0.05 è stato considerato significativo. L analisi statistica è stata eseguita con il programma SPSS 19 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). RISULTATI Caratteristiche clinico-strumentali alla prima valutazione ecocardiografica Su un totale di 46 pazienti, 8 pazienti adolescenti con severa deformità sternale sono stati esclusi dallo studio in quanto la finestra acustica è stata giudicata inadeguata per una valutazione ecocardiografica seriale o perché non consentiva la visualizzazione dell aorta ascendente. La popolazione dello studio è risultata composta da 38 pazienti. La diagnosi è stata posta secondo i criteri della revised Ghent nosology 12. Solo 24 pazienti hanno accettato di sottoporsi all analisi genetica: in 22 pazienti è stata documentata la presenza di una mutazione del gene FBN1, nei restanti 2 l analisi genetica non ha documentato mutazioni né a carico del gene FBN1 né del gene TGFβR1 e 2, né del gene SMAD3. L età media alla prima valutazione presso il Centro Marfan è stata di 11 ± 5 anni (range 2-17 anni); 21 pazienti erano maschi (55%) e 17 femmine (45%). Alla prima valutazione 15 pazienti assumevano già terapia con losartan. Ventitré pazienti (60%) presentavano già alla prima valutazione ecocardiografica una dilatazione dei seni di Valsalva, considerata lieve in 16 e moderata in 7. Invece, a livello dell aorta ascendente prossimale, solo 4 pazienti (10%) presentavano una dilatazione aortica, tutti di grado lieve. La Figura 1 rappresenta la distribuzione dei pazienti per età alla prima valutazione ecocardiografica presso il Centro Marfan di Bologna. La Tabella 1 sintetizza i dati clinici e strumentali dei pazienti alla prima valutazione. Follow-up clinico e strumentale Il follow-up medio è stato di 4.5 ± 2.5 anni (range 2-9 anni). Non si sono verificati decessi fra i pazienti. Al follow-up 36 pazienti su 38 assumevano losartan, fra questi un solo paziente assumeva losartan e bisoprololo. Al follow-up solo 2 pazienti non assumevano terapia medica, nonostante questa fosse stata iniziata alla minima dose, a causa della comparsa di astenia e cefalea. Nei restanti 36 pazienti il losartan è stato ben tollerato. La dose media di losartan assunta è stata 0.7 ± 0.3 mg/kg/die. La Tabella 2 sintetizza i dati clinici e strumentali dell intero campione al follow-up. 691

3 E MARIUCCI ET AL Figura 1. Distribuzione dei pazienti per età alla prima valutazione presso il Centro Marfan di Bologna. Si noti come sono rappresentate tutte le fasce d età, sebbene la seconda decade di vita sia quella maggiormente rappresentata. Tabella 1. Dati clinici e strumentali alla prima valutazione presso il Centro Marfan di Bologna. Caratteristiche cliniche Età (anni) 11 ± 5 (2-17) Sesso (M/F) 55%/45% Peso (kg) 44 ± 21 (14-73) Altezza (cm) 155 ± 30 ( ) BSA (m 2 ) 1.4 ± 0.5 (0.6-2) Terapia 39% Losartan 39% Dose losartan (mg/die) 30 ± 24 ( ) Dose losartan (mg/kg/die) 0.6 ± 0.3 ( ) Atenololo 0% Dati ecocardiografici Seni di Valsalva (mm) 32 ± 7 (20-45) Aorta ascendente prossimale (mm) 23 ± 5 (15-36) z score Seni di Valsalva +2.5 ± 1.3 ( ) Aorta ascendente prossimale +1 ± 1 ( ) I dati sono espressi come media ± deviazione standard (min-max), salvo diversamente indicato. BSA, superficie corporea. Tabella 2. Dati clinici e strumentali al follow-up. Caratteristiche cliniche Età (anni) 15 ± 5 (5-24) Sesso (M/F) 55%/45% Peso (kg) 55 ± 20 (22-110) Altezza (cm) 170 ± 20 ( ) BSA (m 2 ) 1.6 ± 0.4 ( ) Terapia 95% Losartan 95% Dose losartan (mg/die) 42 ± 28 (12,5-100) Dose losartan (mg/kg/die) 0.7 ± 0.3 ( ) Bisoprololo 2.5% Dati ecocardiografici Seni di Valsalva (mm) 35 ± 7 (22-49) Aorta ascendente prossimale (mm) 25 ± 4 (18-36) z score Seni di Valsalva +2.6 ± 1.5 ( ) Aorta ascendente prossimale +0.9 ± 1.3 ( ) I dati sono espressi come media ± deviazione standard (min-max), salvo diversamente indicato. BSA, superficie corporea. Al follow-up nei 36 pazienti in terapia medica con losartan sono stati osservati una stabilità dello z score ed un minimo incremento dei diametri aortici assoluti compatibile con il normale accrescimento corporeo. La Tabella 3 mostra il confronto dei diametri aortici e degli z score basali con quelli al follow-up nei 36 pazienti in terapia medica. Solo 4 pazienti su 36, tutti con superficie corporea >1.9 m 2, assumevano una dose di losartan >1 mg/kg/die. La variazione media dello z score a livello dei seni di Valsalva al follow-up nei pazienti in terapia è risultata pari a +0.1 ± 0.8 (range -1.6,+2.2) ed a livello dell aorta ascendente prossimale pari a 0 ± 0.8 (range -1.8,+1.8). Data la lunghezza e la variabilità della durata del follow-up (range 2-9 anni) è stata calcolata per ciascun paziente la variazione annuale dello z score. La variazione annuale media dello z score a livello dei seni di Valsalva è risultata pari a -0.1 ± 0.4 (range -1.6,+0.7) ed a livello dell aorta ascendente prossimale è risultata pari a 0 ± 0.3 (range -0.7,+0.7). La Figura 2 mostra la progressione della dilatazione della radice aortica a livello dei seni di Valsalva nei pazienti in terapia medica e la Figura 3 mostra l andamento della dilatazione dell aorta ascendente prossimale nei pazienti in terapia medica. In merito ai 2 pazienti che non assumevano terapia al follow-up, uno presentava normali dimensioni dei seni di Valsalva e dell aorta ascendente sia alla prima valutazione che al fol- Tabella 3. Confronto dei diametri aortici e degli z score basali con quelli al follow-up dei 36 pazienti in terapia medica mediante Wilcoxon rank test. Basale Follow-up p Seni di Valsalva (mm) 32 ± 7 35 ± (20-45) (22-49) Aorta ascendente prossimale (mm) 23 ± 5 25 ± (15-36) (18-36) z score Seni di Valsalva +2.5 ± ± ( ) ( ) Aorta ascendente prossimale +1 ± 1 +1 ± ( ) ( ) I dati sono espressi come media ± deviazione standard (min-max). Si osservi la stabilità dello z score a fronte di un minimo incremento dei diametri aortici assoluti compatibile con il normale accrescimento corporeo. Figura 2. Progressione dello z score a livello dei seni di Valsalva nei pazienti in terapia medica. La linea continua mostra il valore medio dello z score, la linea tratteggiata il valore corrispondente a ±1 deviazione standard, la linea punteggiata il valore minimo e massimo. 692

4 DILATAZIONE AORTICA IN TERAPIA CON LOSARTAN media di inizio della terapia nei pazienti operati è stata 14.5 ± 2 anni (range anni) mentre è risultata 10 ± 5 anni nei non operati (range 3-16 anni) (p=0.001). Tutti i pazienti operati sulla mitrale presentavano già un insufficienza mitralica severa alla prima valutazione presso il nostro Centro e tutti i pazienti operati sull aorta presentavano già un diametro prossimo all indicazione chirurgica quando hanno iniziato la terapia, eccetto uno che è risultato non-responder. La Tabella 4 mostra alcuni dati rilevanti della storia clinica degli 8 pazienti che hanno subito un intervento cardiochirurgico. In merito alle complicanze cardiovascolari tipiche del Marfan, nessun paziente ha presentato dissezione aortica o è deceduto per cause cardiovascolari. Figura 3. Progressione dello z score a livello dell aorta ascendente prossimale nei pazienti in terapia medica. La linea continua mostra il valore medio dello z score, la linea tratteggiata il valore corrispondente a ±1 deviazione standard, la linea punteggiata il valore minimo e massimo. low-up a 2.5 anni, mentre l altro presentava una minima dilatazione dei seni di Valsalva alla prima valutazione e dopo 3 anni ha presentato un incremento dello z score di 0.4. Nella maggior parte dei pazienti in terapia si è osservata una stabilizzazione o una riduzione dello z score. Solo 3 pazienti (8%) sono risultati non-responder ed hanno presentato un incremento dello z score a livello dei seni di Valsalva o dell aorta ascendente prossimale, 2 di questi sono stati sottoposti ad intervento cardiochirurgico. La dose media di losartan assunta dai non-responder è stata di 0.6 mg/kg/die e l età media di inizio della terapia è stata di 15 anni. Otto pazienti sono stati sottoposti ad intervento cardiochirurgico: 3 di plastica mitralica (rispettivamente a 15, 17 e 18 anni) e 5 di sostituzione della radice aortica ed aorta ascendente (4 con tecnica di David ed uno di Bentall) ad un età media di 18 ± 5 anni. Un paziente, sottoposto ad intervento di sostituzione della radice aortica ed aorta ascendente secondo David all età di 22 anni, era portatore anche di valvola aortica bicuspide ed aveva iniziato la terapia medica solo 6 anni prima. Tutti i pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico sull aorta o sulla mitrale erano giunti alla diagnosi e di conseguenza avevano iniziato la terapia medica tardivamente. L età DISCUSSIONE Vari studi riportano gli effetti della terapia medica sulla progressione della dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan Tutti dimostrano l efficacia degli antagonisti dei recettori dell angiotensina II/ACE-inibitori e dei betabloccanti. Diverse sono le molecole ed i dosaggi utilizzati. Tuttavia nessuno degli studi che ha analizzato gli effetti del losartan riporta un follow-up superiore a 3 anni. Il primo studio che ha indagato gli effetti degli antagonisti recettoriali dell angiotensina II sulla patologia aortica del Marfan è stato il lavoro di Habashi et al. 1 del I ricercatori hanno studiato gli effetti di anticorpi neutralizzanti il TGF-β e del losartan su un modello murino di sindrome di Marfan ed hanno osservato la loro efficacia nel ridurre la progressione della dilatazione aortica e, quando somministrati nella cavia neonata, nel prevenire la comparsa degli aneurismi aortici. Infine hanno osservato una maggiore efficacia del losartan rispetto al propranololo. Nel 2008 Brooke et al. 2 hanno studiato l effetto di losartan ed irbesartan (quest ultimo utilizzato in un solo paziente) su 18 pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Dopo un follow-up mediano di 26 mesi gli autori hanno osservato una riduzione del tasso di crescita dello z score dei diametri della radice aortica. Il losartan era stato iniziato ad una dose di 0.6 mg/kg/die ed entro 3 settimane era stato incrementato fino ad una dose massima di 1.4 mg/kg/die. Tabella 4. Dati rilevanti della storia clinica degli 8 pazienti che hanno subito un intervento cardiochirurgico. Paziente Intervento Età Età IM SOV Delta Delta intervento inizio terapia inizio terapia inizio terapia annuale annuale (anni) (anni) (mm) SOV AAP 1 Plastica mitralica Severa Plastica mitralica Severa Bentall Lieve David a Lieve Plastica mitralica Severa David Lieve David Lieve David Lieve Si noti come tutti i pazienti che hanno subito un intervento cardiochirurgico sull aorta o sulla mitrale erano giunti alla diagnosi e di conseguenza avevano iniziato la terapia medica tardivamente: tutti i pazienti operati sulla mitrale presentavano già un insufficienza mitralica severa alla prima valutazione, tutti i pazienti operati sull aorta presentavano già un diametro prossimo all indicazione chirurgica, eccetto uno (paziente n. 6) che purtroppo è risultato non responder. Se si considera esclusivamente la variazione annuale dello z score solo 2 pazienti sono non responder. AAP, aorta ascendente prossimale; IM, insufficienza mitralica; SOV, seni di Valsalva. a paziente con valvola aortica bicuspide. 693

5 E MARIUCCI ET AL Nel 2013 Pees et al. 3 hanno studiato gli effetti del losartan su 20 pazienti pediatrici con sindrome di Marfan: ad un followup medio di 33 mesi hanno confermato l efficacia del farmaco nel ridurre la progressione della dilatazione aortica ed hanno osservato effetti benefici più marcati nei pazienti nei quali la terapia era stata iniziata più precocemente ed in quelli che l avevano assunta per un periodo più lungo. La dose media di losartan assunta dai pazienti è stata 1.2 ± 0.1 mg/kg/die. La prima dimostrazione di efficacia della terapia betabloccante nei pazienti con sindrome di Marfan risale al 1994 quando Shores et al. 4 hanno pubblicato un trial randomizzato sull uso del propranololo in un gruppo di 70 pazienti adolescenti ed adulti con sindrome di Marfan. Ad un follow-up a 10 anni il propranololo è risultato efficace nel ridurre la progressione della dilatazione aortica e la mortalità e morbilità dovuta a complicanze aortiche. Nel 2011 Gao et al. 7 hanno eseguito una revisione sistematica sull uso del betabloccante nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Hanno incluso nella loro revisione 5 studi per un totale di 224 pazienti trattati con betabloccante e 168 non in terapia, ed hanno riportato che i betabloccanti riducono il tasso di progressione della dilatazione aortica e riducono la mortalità e morbilità dovuta a complicanze aortiche. I betabloccanti utilizzati sono stati atenololo e propranololo. La dose di atenololo utilizzata è stata pari a 25 mg nei bambini e 50 mg negli adolescenti, la dose di propranololo è stata <1 mg/kg/die suddivisa in due dosi. Nel 2014 Lacro et al. 10 hanno pubblicato un trial randomizzato in cui hanno confrontato l uso dell atenololo con il losartan in una popolazione pediatrica di 608 pazienti con sindrome di Marfan. Ad un follow-up a 3 anni gli autori hanno osservato una riduzione del tasso annuale di crescita dei diametri aortici indicizzati sostanzialmente sovrapponibile per i due trattamenti. La dose media di atenololo utilizzata è stata 2.7 ± 1.1 mg/kg/die e la dose media di losartan è stata 1.3 ± 0.2 mg/kg/die. Infine l unico lavoro cha ha studiato gli effetti di una terapia di associazione è stato quello di Chiu et al. 11 del Gli autori hanno associato il losartan alla terapia betabloccante (atenololo o propranololo) su 28 pazienti con sindrome di Marfan. Ad un follow-up medio di 35 mesi hanno osservato una maggiore efficacia in termini di riduzione della dilatazione aortica della terapia di combinazione rispetto all uso del solo betabloccante. Il nostro studio ha mostrato che già in età pediatrica circa il 60% dei pazienti con diagnosi di sindrome di Marfan presenta una dilatazione della radice aortica, generalmente a carico dei seni di Valsalva. Al follow-up medio di 4.5 ± 2.5 anni nei pazienti in terapia medica con losartan si è osservata una stabilità dello z score dei diametri aortici sia a livello dei seni di Valsalva che dell aorta ascendente prossimale e soltanto un minimo incremento dei diametri aortici assoluti compatibile con il normale accrescimento corporeo. Data la lunghezza e la variabilità della durata del follow-up (range 2-9 anni) è stata calcolata la variazione annuale dello z score per ciascun paziente. La variazione annuale media dello z score a livello dei seni di Valsalva è risultata pari a -0.1 ± 0.4 ed a livello dell aorta ascendente prossimale è risultata pari a 0 ± 0.3. Nella maggior parte dei pazienti in terapia medica si è osservata una stabilizzazione o una riduzione dello z score, solo 3 pazienti (8%) hanno presentato una risposta strumentale non favorevole alla terapia medica. Si tratta di pazienti giunti alla diagnosi e quindi alla terapia medica più tardivamente, già portatori di una marcata dilatazione aortica, oppure di pazienti che assumevano dosi molto basse di farmaco perché non riuscivano a tollerare dosi terapeutiche. La dose media di losartan utilizzata nei nostri pazienti è stata 0.7 ± 0.3 mg/kg/die. Nella quasi totalità dei casi il losartan è stato ben tollerato. Solo in 2 pazienti non è stato possibile mantenere la terapia, nonostante fosse stata iniziata con una dose minima, a causa della comparsa di astenia e cefalea. La dose media di losartan utilizzata nei nostri pazienti è stata decisamente più bassa rispetto ai dosaggi riportati nei trial pubblicati in letteratura. Questo riflette in parte la difficoltà a far accettare ai genitori la terapia medica nei casi in cui le dimensioni dell aorta sono normali o solo minimamente aumentate o nei casi in cui la diagnosi viene eseguita molto precocemente, dall altro la tendenza ad individualizzare la terapia, ossia essere più aggressivi nei soggetti con malattia aortica più severa ed accontentarsi di dosi basse di farmaco nei casi di interessamento aortico più lieve e di buona risposta clinica e strumentale. Sarebbe stato interessante confrontare la variazione annuale media dello z score fra i pazienti che avevano iniziato ad assumere la terapia prima del compimento dei 10 anni e quelli che avevano iniziato il farmaco dopo i 10 anni, e poter confrontare la variazione annuale media dello z score fra i pazienti che assumevano basse dosi di losartan e quelli che assumevano dosi più alte di farmaco. Purtroppo la numerosità del nostro campione non è stata sufficiente per eseguire un analisi dei sottogruppi. Nonostante questo limite dai dati del nostro studio emerge chiaramente che i pazienti che hanno presentato complicanze cardiovascolari sono quelli che a causa di una diagnosi tardiva non hanno potuto iniziare la terapia medica prima dell adolescenza. Analogamente i pazienti non-responder sono quelli che hanno iniziato la terapia medica più tardivamente o assumevano dosi più basse di farmaco al follow-up. Limiti dello studio La scarsa numerosità del campione di pazienti e la natura retrospettiva dello studio costituiscono i limiti principali del nostro studio. Trattandosi di una malattia rara sarebbe necessaria una collaborazione multicentrica per poter standardizzare i protocolli di trattamento e la gestione dei pazienti e raccogliere dei dati più solidi. Conclusioni Il nostro studio ha lo scopo di riportare l esperienza del Centro Marfan del Policlinico S. Orsola-Malpighi dell Università di Bologna ed i risultati ottenuti con la terapia medica con losartan ad un follow-up a medio-lungo termine nella realtà della pratica clinica quotidiana in un contesto ben diverso da quello del trial randomizzato. Nonostante i limiti di una valutazione retrospettiva, basata su un campione non ampio e con un protocollo di trattamento non standardizzato, abbiamo osservato un effetto benefico a medio-lungo termine del losartan nel contrastare la progressione della dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Nessuno dei lavori che hanno studiato gli effetti del losartan in età pediatrica ha utilizzato dosi <1 mg/kg/die. Dal nostro studio sembra emergere che i pazienti che hanno assunto una dose media di losartan 0.7 mg/kg/die hanno presentato un beneficio clinico e strumentale. Infine, la risposta alla terapia sembra essere influenzata in maniera significativa dalla precocità con cui questa viene ini- 694

6 DILATAZIONE AORTICA IN TERAPIA CON LOSARTAN ziata e dalla dose raggiunta. Fondamentale è riuscire ad iniziare la terapia prima dell adolescenza, quando la maggior parte dei pazienti presenta una malattia aortica e/o mitralica già avanzata. Successivamente la terapia ha comunque un valore allo scopo di tentare di procrastinare l intervento cardiochirurgico. Pertanto, in linea con i dati della letteratura, il nostro lavoro ribadisce l importanza della diagnosi precoce della malattia e di iniziare la terapia medica il prima possibile in quanto i benefici clinici sono maggiori se questa è iniziata in età pediatrica. RIASSUNTO Razionale. Vari studi dimostrano l efficacia della terapia con antagonisti recettoriali dell angiotensina II/inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina e/o betabloccanti nel contrastare la dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Nessun lavoro riporta gli effetti del losartan ad un follow-up superiore a 3 anni. Scopo dello studio è stato valutare gli effetti a medio-lungo termine del losartan sulla progressione della dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. Materiali e metodi. Abbiamo condotto un analisi retrospettiva su 38 pazienti pediatrici con sindrome di Marfan seguiti presso il Centro Marfan del Policlinico S. Orsola-Malpighi dell Università di Bologna. Le dimensioni aortiche sono state valutate con esame ecocardiografico a livello dei seni di Valsalva e dell aorta ascendente prossimale. Risultati. Ad un follow-up medio di 4.5 ± 2.5 anni (range 2-9 anni) abbiamo osservato una stabilità dello z score dei seni di Valsalva e dell aorta ascendente prossimale. La variazione annuale media dello z score è risultata -0.1 ± 0.4 a livello dei seni di Valsalva e 0 ± 0.3 a livello dell aorta ascendente prossimale. La dose media di losartan assunta è stata 0.7 ± 0.3 mg/kg/die. Tre pazienti sono risultati non-responder, questi avevano iniziato tardivamente la terapia o assumevano dosi basse di farmaco. Otto pazienti hanno subito un intervento cardiochirurgico (sostituzione dell aorta ascendente in 5 e plastica mitralica in 3), tutti avevano iniziato tardivamente la terapia. Conclusioni. Nonostante i limiti di una valutazione retrospettiva e basata su un campione non ampio, abbiamo osservato un effetto benefico a medio-lungo termine del losartan nel contrastare la progressione della dilatazione aortica nei pazienti pediatrici con sindrome di Marfan. L inizio tardivo della terapia e dosi basse di losartan comportano una risposta clinica e strumentale non favorevole alla terapia medica. Parole chiave. Dilatazione aortica; Losartan; Pazienti pediatrici; Sindrome di Marfan. RINGRAZIAMENTI Un sentito ringraziamento a tutto il personale del Centro Marfan del Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna coinvolto nel trattamento dei pazienti (medici, infermieri, assistenti sanitarie, volontari). Un ringraziamento a tutti gli specialisti coinvolti nel trattamento dei pazienti ed ai medici e al personale non medico dei centri spoke la cui collaborazione è fondamentale per il corretto inquadramento e la gestione del singolo paziente. BIBLIOGRAFIA 1. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science 2006;312: Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC 3rd. Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan s syndrome. N Engl J Med 2008;358: Pees C, Laccone F, Hagl M, Debrauwer V, Moser E, Michel-Behnke I. Usefulness of losartan on the size of the ascending aorta in an unselected cohort of children, adolescents, and young adults with Marfan syndrome. Am J Cardiol 2013;112: Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE. 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