Infiammazione e Immunità Innata

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1 Infiammazione e Immunità Innata 10 luglio 2017

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3 Capitolo 1. Capitoli 2 / 11 Capitolo 1 Capitoli 1.1 Introduzione Introduzione alla risposta infiammatoria Il Microcircolo è la terminazione dell ambiente arterioso (arteriola) e consiste di una fitta rete di capillari situati fra le arteriole pre-capillari e le venule postcapillari. Le arteriole e le venule sono rivestite da monostrato di cellule endoteliali (lume basale) antiaderenti, antiaggreganti, che poggiano su una membrana basale, rivestite da un sottile strato di muscolatura liscia. I capillari hanno solo l endotelio che poggia sulla membrana basale. Le venule presentano molte più fenestrature rispetto alle arteriole. In condizioni normali tra le terminazioni non ci sono molti capillari aperti, a volte anche uno solo. In seguito all azione di un agente lesivo interno o esterno si ha una reazione della microcircolazione caratterizzata dal movimento di fluidi e leucociti dal sangue ai tessuti extravascolari. Agenti lesivi possono essere: Trauma Lesione Ustione Infezione virali, batteriche o fungine Ischemia Ipossia L andamento di un infiammazione può essere: Acuto, dovuto ad un danno di breve durata. I segni clinici dell infiammazione acuta sono: Arrossamento

4 Capitolo 1. Capitoli 3 / 11 Calore Gonfiore, Dolore Perdita funzionale. Cronico dovuto ad incapacità di eliminare il danno o ad una ripetuta o durevole esposizione Mediatori solubili dell infiammazione Sono fattori che regolano e amplificano il processo infiammatorio fin dalle primissime fasi e partecipano alla risoluzione del danno e ai processi di riparo. Possono essere suddivisi in tre classi sulla base della distribuzione anatomica e dell origine tissutale: Plasmatici Sistema del complemento: C3a, C5a, C5b-9 Sistema delle chinine: peptidici basici vasoattivi che determinano vasodilatazione, dolore, contrazione della muscolatura liscia. Inoltre stimolano il metabolismo dell acido arachidonico. Il fattore di Hageman, attivato dal contatto con la matrice extracellulare, attiva la precallicreina a callicreina, la quale a sua volta idrolizza il chininogeno (HMWK) a bradichinina. Sistema della coagulazione-fibrinolisi: il fattore di Hageman può attivare la via intrinseca della coagulazione agendo sul fattore XI. L esito della cascata della coagulazione è l attivazione della trombina e la formazione di fibrina. Preformati Istamina Serotonina Enzimi lisosomiali Di Neosintesi Citochine: Proteine a basso PM (11-20 kd) prodotte da diversi tipi cellulari (endoteli, leucociti, linfociti) in risposta a microorganismi o altri antigeni. All interno di questa grande famiglia sono state differenziate delle sottofamiglie per caratteristiche peculiari: Infiammatorie primarie (IL1, IL6, TNF) Linfochine Chemiotattiche (Chemochine): sono proteine a basso PM, molto piccole, tra gli 8 e i 10 KD.

5 Capitolo 1. Capitoli 4 / 11 Sulla base della funzione le chemochine si dividono in: Omeostatiche: costitutivamente espresse; controllano l homing cellulare. Sembra che anche nell organogenesi, nel momento in cui si formano gli organi, le chemochine siano cruciali per indirizzare il movimento delle cellule nel sito dove andranno a differenziarsi. Infiammatorie: sono indotte da stimoli infiammatori. Possono essere il prodotto secondario di altre citochine infiammatorie primarie. Sulla base della struttura chimica (si riferisce alla posizione particolare di 4 cisteine) le chemochine si dividono in: CXC: in N-terminale, inframmezzate da altri aa. CC: in N-terminale, non inframmezzate. Attraggono principalmente macrofagi. C: linfolattina, solo 2 cisteine, una in N e una in C. CX3C: fractalchina, due coppie di cisteine inframezzate da aa. Alcuni recettori per le chemochine sono condivisi. Lo stesso recettore può legare diverse citochine. Derivati dall acido arachidonico (derivazione lipidica): Prostaglandine Leucotrieni Trombossani L acido arachidonico subisce un metabolismo di tipo ossidativo. Mediante COX- 1 e COX-2 viene convertito in Prostaglandina G2 (PGG2) e successivamente in PGH2. PGH2 viene convertita in PGI2, chiamata anche prostaciclina, e in trombossano A2. La prima dà vasodilatazione, il secondo provoca vasocostrizione. Complessivamente la cascata dell acido arachidonico provoca aggregazione piastrinica. L acido arachidonico può essere altrimenti trasformato in 5- HPETE, quindi in diverse classi di Leucotrieni, che favoriscono oltre all aumento di permeabilità anche vasocostrizione e broncospasmo Mediatori cellulari dell infiammazione Leucociti (Globuli Bianchi) Hanno tutti un precursore comune, una cellula staminale emopoietica pluripotente, che genera dal midollo osseo. Esso può differenziarsi in due linee principali, mieloide e linfoide. La linea mieloide comprende: Granulociti (polimorfonucleati)

6 Capitolo 1. Capitoli 5 / 11 Neutrofili: attività fagocitaria in particolare contro infezioni batteriche e fungine. Basofili Eosinofili Monociti Macrofagi: attività fagocitica. Cellule dendritiche La linea linfoide comprende: Linfociti NK T-Cells B-Cells che si differenzia ulteriormente in plasmacellule Immunità Innata e Specifica L immunità si definisce innata perché posseduta da tutti gli organismi. Essa si è evoluta soltanto nei vertebrati in immunità Adottiva, o specifica. Quando l organismo nasce non ha ancora l immunità mediata da anticorpi e fagociti, ma la sviluppa entrando in contatto con microrganismi e sostanze estranee. L immunità adottiva è mediata dalle stesse cellule (linfociti) ma si sviluppa in modo diverso in ogni organismo. La risposta data dall immunità innata è specifica. I due sistemi comunque comunicano tra loro: ci sono cellule dell immunità innata necessarie per attivare la risposta adottiva, e ci sono delle cellule dell immunità adottiva, come le citochine, che potenziano la risposta dell immunità innata. Di solito la risposta innata contro un patogeno si può risolvere nelle prime 6 / 12 ore. Se un patogeno non fosse tenuto sotto controllo dall immunità innata mentre si sviluppa quella specifica, si rischierebbe una crescita abnorme di patogeni. L immunità innata è composta principalmente da: Cellule fagocitiche Granulociti (polimorfonucleati) Neutrofili Monociti Macrofagi Linfociti NK Fattori solubili Citochine infiammatorie Chemochine

7 Capitolo 1. Capitoli 6 / Fasi dell infiammazione acuta Eventi vascolari Vasodilatazione che provoca un aumento del flusso sanguigno. Dalle cellule danneggiate o morte si liberano sostanze che attivano i vasi circostanti e le cellule distribuite nello stroma, in particolare i mastociti tissutali, provocando degranulazione di istamina. L istamina agisce sulle cellule endoteliali dei vasi causando la sintesi di NO che diffonde attraverso la parete vasale e causa un aumento del cgmp (guanosina monofosfato ciclica), con rilasciamento della muscolatura liscia dei vasi -> Vasodilatazione. Mastociti sono la forma tissutale di cellule che derivano del midollo osseo. Contengono principalmente istamina ed eparina. Si trovano distribuiti nel connettivo a fianco di terminazioni nervose e vasi. Appena risentono di un cambiamento delle condizioni della zona dove si trovano subiscono degranulazione per esocitosi. Istamina è sintetizzata nelle cellule a partire da L-Istidina tramite L-Istidina decarbossilasi. Viene metabolizzata da CYP 450 ed eliminata attraverso le urine. Ha la capacità di legarsi a diversi tipi di recettori (H1, H2, H3). H1 si trova distribuito sulla muscolatura liscia e nell endotelio dei vasi. L interazione con il recettore provoca la formazione di IP3 e DAG a partire da PIP2. NO deriva dal metabolismo dell arginina. L enzima NO sintetasi è molto complesso ed esiste in 3 isoforme: NOS neuronale, che è un messaggero. inos (inducibile), presente nel sistema immune e cardiovascolare. L NO può essere prodotto anche da macrofagi attivati da inos. enos (endoteliale), costitutiva, viene sintetizzato maggiormente in condizioni di infiammazione. L endoteliale costitutiva bilancia gli effetti dei fattori vasocostrittivi. bnos (batterico). Formazione di edema: fuoriuscita del liquido dallo spazio basale a quello interstiziale. Di norma si verifica a causa di un trauma intenso. È prevalentemente liquido, ma con l aumentare della stimolazione diventano più ampie le giunzioni, cominciano a passare proteine plasmatiche, fibrinogeno etc. È caratterizzato da: Aumento della pressione idrostatica dovuta alla vasodilatazione, con aumento del flusso. Di solito a livello dei capillari le due pressioni equivalgono. Se ci spostiamo in una zona infiammata, la pressione idrostatica del liquido all interno dei vasi è molto più elevata di quella colloido-osmotica di recupero. Aumento della permeabilità vasale dovuta ad alcune molecole che fanno parte dei mediatori solubili dell infiammazione.

8 Capitolo 1. Capitoli 7 / 11 Eventi cellulari Migrazione di leucociti dal microcircolo e accumulo nella zona del danno Fase intravasale, che culmina con l estravasazione dei leucociti. Il movimento si distingue in diverse fasi: Marginazione: il fenomeno inizia nel lume vasale quando, per il rallentamento del flusso sanguigno dovuto a vasodilatazione, anche i leucociti rallentano il loro movimento e si posizionano ai margini del vaso, lungo la superficie endoteliale. L endotelio attivato esprime alcune proteine che si legano ad altre espresse dai leucociti. Rotolamento: questa è l ultima fase reversibile, poiché con l aumento degli stimoli chemiotattici e infiammatori l adesione e l attivazione cellulare diventano forti e stabili e il processo irreversibile. Adesione: l intervento di ulteriori proteine di adesione rende l adesione stabile, la cellula è ferma nonostante il flusso sanguigno continui. A questo punto può avvenire la migrazione. Migrazione attraverso l endotelio Chemiotassi, fase di migrazione intesa come movimento orientato di leucociti nei tessuti periferici grazie da un gradiente di fattori chemiotattici: essi si legano ai leucociti, con mobilitazione del Ca2+ citoplasmatico e stimolazione degli elementi contrattili della cellula. I fattori chemiotattici comprendono: Componenti del sistema del complemento, in particolare C5. Prodotti del metabolismo dell acido arachidonico, quali il Leucotriene B4. Chemochine infiammatorie Le famiglie di proteine coinvolte nell adesione sono 3: Selectine: prendono il nome dalla porzione N-terminale (lectina). Mediano l adesione debole, il rotolamento iniziale. Non una lesione permanente e definita. Si classificano in: E-selectina: espressa sulla superficie endoteliale. P-selectina: espressa su endotelio e piastrine. L-selectina: espressa su diversi tipi di leucociti.

9 Capitolo 1. Capitoli 8 / 11 Immunoglobuline: mediano adesione forte e riconoscono come ligandi le integrine espresse dai leucociti. Condividono con gli anticorpi il dominio immunoglobulinico di aa. Sono glicoproteine espresse preferenzialmente sulle cellule endoteliali. La loro espressione aumenta notevolmente nelle prime ore di un processo infiammatorio per lo stimolo di TNF e IL-1, e rimane elevata per almeno 48 ore. Di solito sono associate a proteine G. La famiglia comprende: ICAM-1 e ICAM-2 (Molecole di adesione intercellulare 1 e 2). Il virus del raffreddore utilizza ICAM-1, legante sull endotelio, per aderire. VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1). Integrine: eterodimeri con una catena α e una catena β. Μediano adesione forte e riconoscono le immunoglobuline. Sono presenti principalmente sulla membrana dei leucociti. Sono ingrado di legare anche laminina, fibronectina e fibrinogeno. Formazione dell essudato Il ruolo dell essudato è principalmente protettivo, perché favorisce il contatto di mediatori e cellule del sistema immune con il patogeno. Esistono diversi tipi di essudato che si distinguono per: Tessuto interessato alla reazione infiammatoria Durata e tipo di agente causale Quantità di liquido e di eritrociti che lo caratterizza Fagocitosi Lo scopo principale di migrazione e accumulo di neutrofili e macrofagi nel sito di infiammazione è l eliminazione del microrganismo o della sostanza tossica responsabile del danno e dei detriti cellulari. I fagociti neutrofili sono abbondanti nel sangue periferico, e hanno un picco di afflusso immediato nell infiammazione acuta. Una volta estravasati hanno vita breve, muoiono in loco e generano detriti. Contemporaneamente sopraggiungo i macrofagi. Essi hanno una vita più lunga, da alcuni giorni a diverse settimane. Nell infiammazione duratura o cronica i macrofagi sono le cellule prevalenti nell essudato. La presenza di neutrofili piuttosto che di macrofagi aiuta a discriminare all esame istologico la tipologia dell infiammazione, se acuta o cronica. La fagocitosi è un processo simile all autofagia che presume 4 fasi: Riconoscimento delle particelle da fagocitare mediante recettori specifici.

10 Capitolo 1. Capitoli 9 / 11 Adesione Internalizzazione avviene per estensione di pseudopodi citoplasmatici che avvolgono la particella da fagocitare e la includono in un vacuolo, detto fagosoma, la cui membrana si fonde con quella dei lisosomi. Si forma il fagolisosoma, organello a ph acido. Uccisione e/o digestione delle particelle. All interno dei lisosomi ci sono enzimi idrolitici e proteine basiche/cationiche che distruggono le membrane. I macrofagi hanno un sistema enzimatico assemblato sulla membrana del fagolisosoma. In presenza di ossigeno una ossidasi NADPH dipendente produce H2O2 a partire da O2. Questa reazione viene indicata anche come esplosione respiratoria. La produzione di radicali liberi può creare danni se l infiammazione è prolungata, in quanto essi producono stress ossidativo anche nei confronti delle cellule sane. Recettori dei fagociti Se un fagocita migra nella zona infiammata, deve avere sulla superficie dei recettori che permettano il riconoscimento e l adesione alle particelle da eliminare. I recettori principali sono: Recettore Scavenger: sono in grado di legare LDL ossidate, oltre ad una serie di microrganismi. È in grado di riconoscere i globuli rossi senescenti che esprimono fosfatidil-serina, che vengono poi distrutti nella milza dai macrofagi splenici. Recettori per il Mannosio: riconoscono il mannosio e il fucosio di glicoproteine presenti sulla parete cellulari di alcuni microrganismi (tra cui funghi). Recettori per il Complemento: Anche il complemento, insieme di proteine plasmatiche meno specifiche, ha la capacità di legare il patogeno. Sulla superficie del macrofago ci sono i recettori per il complemento, quindi un batterio legato da complemento è facilmente riconoscibile dal macrofago. Recettori per il frammento cristallizzabile degli anticorpi (Fc): gli anticorpi riconoscono il batterio attraverso la porzione variabile, e tramite la porzione pesante cristallizzabile Fc (perché è stato cristallizzato per primo) riconoscono il recettore FcR sul fagocita. Questo fenomeno è detto di Opsonizzazione. Il recettore sul fagocita riconosce l anticorpo in modo specifico. L anticorpo quindi serve a facilitare il riconoscimento del batterio da parte del macrofago. Il fenomeno di Opsonizzazione può coinvolgere contemporaneamente Anticorpo e complemento.

11 Capitolo 1. Capitoli 10 / 11 Recettori di Attivazione TLR (Toll Like Receptors) Tutti i patogeni posseggono delle classi molecolari comuni, denominate PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns). Essi sono componenti unici dei microrganismi non prodotti dall ospite. Si tratta di piccoli motivi invariati tra microrganismi della stessa classe: Lipopolisaccaride Nei batteri gram negativi, riconosciuto da TLR-4 aiutato dal co-reccettore CD14 Acido teicoico nei gram positivi. Mannosio nei funghi. DNA batterico riconosciuto da TLR-9. dsrna nei virus, riconosciuto da TLR-3. ssrna riconosciuto da TLR-7 Tutti i PAMPs vengono riconosciuti da recettori specifici, i PRR (Pattern Recognition Receptors). Fanno parte della famiglia Toll, scoperta inizialmente come controllore della differenziazione dorso-ventrale della Drosophila. Ma con il knock out di questo gene l animale si riempiva di ife fungine. Il gene TOLL quindi controllava la risposta immune antifungina nella Drosophila. Nel 97 si scoprì un omologo nell uomo. Nel 98 tutta la famiglia di recettori collegati a questo gene TOLL sono stati classificati. I recettori TLR posseggono Un dominio citoplasmatico che riconosce i PAMPS: TIR (Toll/IL- 1receptor). Il dominio è posseduto, identico, anche dal recettore per l IL-1. Il dominio intracellulare attiva una cascata di segnale che attiva il fagocita stesso. Un dominio extracellulare molto lungo con elementi ripetitivi ricchi in leucina.

12 Capitolo 2. Fonti per testo e immagini; autori; licenze 11 / 11 Capitolo 2 Fonti per testo e immagini; autori; licenze 2.1 Testo Corso:Infiammazione e Immunità Innata/Capitoli/Introduzione Fonte: wikitolearn.org/corso%3ainfiammazione_e_immunit%c3%a0_innata/capitoli/introduzione? oldid=28893 Contributori: M.bona e Move page script 2.2 Immagini 2.3 Licenza dell opera [Project:Copyright Creative Commons Attribution Share Alike 3.0 & GNU FDL] Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0