Il Test con Ovomucoide Non E Superiore a Quello con Il Bianco d Uovo nel Predire la Tolleranza all Uovo Cotto al Forno.

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1 Il Test con Ovomucoide Non E Superiore a Quello con Il Bianco d Uovo nel Predire la Tolleranza all Uovo Cotto al Forno. Lisa M.Bartnikas, William J. Sheehan, Katherine S. Larabee, Carter Petty, Linda C. Schneider, and Wanda Phipatanakul. Ovomucoid Is Not Superior to Egg White Testing in Predicting Tolerance to Baked Egg. J Allergy Clin Immunol: In Practice 2013; Article in Press, Published on line 29 May Introduzione Recenti evidenze suggeriscono che: 1) Dal 70 all 80% dei Bambini con Allergia all Uovo tollerano prodotti da Forno contenenti Uovo. 2) La tolleranza all Uovo in Prodotti da Forno può essere acquisita più rapidamente di quella nei confronti dell Uovo Normale. 3) Bambini con Allergia all Uovo che consumano regolarmente prodotti da Forno con Uovo possono superare la loro Allergia prima di quelli che evitano rigorosamente l alimento. 4) Modificazioni Immunologiche nei bambini che inseriscono i Prodotti da Forno nella loro Dieta sono rappresentate da Riduzione delle IgE Specifiche (sige) nei confronti dell Uovo e del Diametro del Pomfo degli Skin Prick Test (SPT) e dall aumento dei livelli delle Ig G4 specifiche per le Proteine dell Uovo. L Albume dell Uovo contiene più di 20 Glicoproteine: l Ovomucoide, l Ovoalbumina, l Ovotransferrina e il Lisozima rappresentano quelle con maggiore potere allergizzante. Sebbene l Ovoalbumina rappresenti la Proteina più abbondante nel Bianco dell Uovo, l Ovomucoide rappresenta l Allergene Dominante. L esposizione ad alte temperature tramite la cottura in forno riduce l allergenicità attraverso la distruzione degli Epitopi Conformazionali. Inoltre l allergenicità può essere ridotta bloccando l accesso agli Epitopi tramite l interazione con altre proteine degli alimenti come può avvenire in una matrice di grano dei prodotti da forno. Alcuni studi hanno riportato l importanza del dosaggio delle sige nei confronti dell Ovomucoide (proteina resistente al calore e alla digestione delle proteinasi gastro-intestinali) nel predire la Tolleranza all uovo in prodotti da forno; nel presente Studio gli Autori si sono prefissi di determinare se le sige nei confronti dell Ovomucoide sia un parametro migliore di altri nel predire la tolleranza nei confronti di tali alimenti. Metodi Si tratta di uno Studio Retrospettivo in cui gli Autori cercarono i dati registrati di tutti i Pazienti che avevano effettuato un prelievo di sangue per il dosaggio delle sige nei confronti dell Ovomucoide presso l Ospedale dei Bambini di Boston nell arco di tempo che andava dall Aprile 2010 al Settembre 2011 (18 mesi). Vennero cercati e presi in considerazione i dati registrati relativi a: 1) risultato degli SPT con bianco d uovo (estratto commerciale); 2) IgE totali; 3) dosaggio sige per il bianco d uovo; 4) storia clinica; 5) caratteristiche demografiche, 6) risultato del TPO. Venne, inoltre, determinato il tipo di dieta che il bambino effettuava, riguardo all assunzione dell uovo, al momento della determinazione delle sige per l Ovomucoide (Dieta libera; Assunzione di uovo solo in prodotti da forno; Esclusione completa dell uovo in tutte le forme). Gli SPT furono eseguiti in maniera tradizionale e il test venne considerato positivo se il diametro del pomfo era almeno 3 mm. più grande del controllo negativo. Le sige vennero determinate con l ImmunoCAP (limite più basso di rilevazione= 0.35 ku/l; limite più alto=100 ku/l).

2 Il piano dello Studio fu il seguente: In pratica, furono individuati 1373 bambini che avevano effettuato il dosaggio delle sige per ovomucoide e di questi 1268 avevano informazioni scritte reperibili. Vennero scartati 82 pazienti affetti da Esofagite Eosinofila e dei rimanenti 1186 venne valutata la pratica dietetica relativamente all uovo al tempo della valutazione delle sige per ovomucoide (Età = tra 0,15 e 23,15 anni; mediana = 4,70 anni).109 pazienti (9,2%) erano a dieta libera per l uovo; 202 (17,0%) mangiavano solo l uovo in prodotti da forno e 875 (73,8%) erano a dieta di eliminazione completa per l uovo. 169 pazienti di quest ultimo gruppo vennero sottoposti a challenge con uovo in prodotti da forno, una parte (99) sotto supervisione medica e una parte a casa (70). Gli Autori ricavarono tutti i dati relativi ai pazienti che avevano effettuato il challenge, il luogo di effettuazione (in clinica o a casa) e il risultato di esso rivedendo le registrazioni scritte dei Medici preposti. Le caratteristiche dei pazienti sottoposti al challenge erano le seguenti: 1) 167 pazienti avevano una storia di precedenti reazioni all uovo (in prodotti da forno o in altre forme) oppure una sensibilizzazione all uovo determinata in base alla positività dello SPT o alla presenza di valori elevati delle IgE specifiche per l uovo.2) Una parte dei pazienti era a dieta di eliminazione per l uovo perchè affetto da Dermatite Atopica e anche questi vennero inclusi nell analisi conclusiva. 3) Vennero esclusi pazienti con storia di Anafilassi all uovo in prodotti da forno nei 2 anni precedenti o che presentassero Asma Instabile. 4) La decisione di effettuare il challenge a casa o in clinica si basò sui valori di positività dello SPT con il bianco d uovo e dei livelli delle sige per ovomucoide (a casa se il pomfo dello SPT era < 7 mm. e le sige erano < 1.00 ku/l. In clinica se erano inferiori a 35 mm. e 4.00 ku/l. rispettivamente). Il challenge fu effettuato in APERTO con Muffin o Pasticcino cotto in un piccolo contenitore di carta da forno (Cupcake) preparati a casa. La ricetta prevedeva l utilizzo di 2 uova (albume e tuorlo) e ogni muffin e ogni cupcake conteneva 1/3 di uovo e cioè circa 2,2 g di proteine. I prodotti venivano cotti a 350 F (176 C) per 30 minuti in forno. Il challenge prevedeva la somministrazione di dosi crescenti del prodotto ogni 15 min. (1/8=275mg.; 1/4=550mg.; 5/8=1375mg. di muffin o cupcake), fino a raggiungere una dose totale di 2,2 gr. di proteine dell uovo. Nei challenges effettuati in clinica il paziente veniva monitorato per tutta la

3 durata del test e per min dopo il suo completamento. Veniva interrotto alla prima comparsa di segni obiettivi di reazione e veniva instaurato un trattamento a discrezione del Medico che supervisionava il test. In quelli effettuati a casa il challenge veniva interrotto e il trattamento iniziato a discrezione dei genitori. Analisi Statistiche Pendendo come gold standard il risultato dei challenges, gli Autori calcolarono le caratteristiche di Performance del test (Sensibilità, Specificità, Valore Predittivo Positivo - PPV e Valore Predittivo Negativo - NPV). La relazione tra SPT o le sige venne analizzato con il metodo della Regressione Logistica e vennero costruite le Curve ROC relativamente alla Performance dei singoli test. Risultati 1) Correlazione tra livelli di sige per ovomucoide e sige per bianco d uovo Vennero esaminati e confrontati i risultati dei livelli delle sige per ovomucoide e per il bianco dell uovo in 1356 pazienti in cui i 2 dosaggi erano stati effettuati nello stesso tempo e fu riscontrata un alta correlazione tra i 2 livelli di sige (coefficiente di correlazione di Spearman = 0.814; P<0.001).In alcuni pazienti i livelli delle IgE per ovomucoide superavano quelli delle IgE per bianco d uovo, nonostante l ovomucoide sia una delle numerose proteine dell uovo. 2) Associazione tra i risultati dei test cutanei e di quelli ematici con il regime dietetico riguardante l uovo I livelli delle sige per il bianco d uovo, quelli delle sige per l ovomucoide e il risultato dei test cutanei risultarono altamente associati al regime dietetico al tempo dell esecuzione del test per le sige per ovomucoide.quanto più alti erano i livelli di positività di questi test, tanto minore era la probabilità che il paziente potesse tollerare ogni forma di uovo. 3) Risultati dei challenges 142 dei 169 (84%) pazienti superarono il challenge (il 92.9% di quelli che lo effetuarono a casa e il 77.8% di quelli che lo effettuarono in clinica). Vennero analizzate le caratteristiche basali in relazione al risultato del challenge: nessuna differenza venne riscontrata tra il gruppo che lo superò e quello che lo

4 fallì relativamente all età al tempo in cui venne effettuato, al sesso e alla sintomatologia riportata alla prima reazione. 86 pazienti evitavano l uovo per la presenza di Dermatite Atopica. Di questi, 81 (il 94.2%) per la presenza esclusiva della patologia e 5 per la presenza anche di reazioni cutanee immediate dopo ingestione di uovo; in 70 di 81 (86.4%) l eliminazione dell alimento era stata raccomandata dopo valutazione dell allergia all uovo nell ambito della Dermatite Atopica senza riaccensioni in seguito all ingestione di esso e in 11 per la presenza di riaccensioni presumibilmente legate all ingestione dell alimento. Nessuna differenza venne notata nei risultati del challenge tra questi ultimi 2 gruppi. Analizzando la presenza di altre condizioni atopiche, solo la presenza di Asma era significativamente associata ad un maggior rischio di fallire il challenge (P=0.047). 5 pazienti presentarono Anafilassi (il 18.5% dei challenges non superati) e 2 richiesero la somministrazione di Adrenalina i.m. (il 7.4% dei challenges non superati). 4) Capacità dei Test Ematici e di quelli Cutanei di Predire il Risultato del Challenge. Le IgE specifiche per il bianco dell uovo, quelle per Ovomucoide e il risultato degli SPT con l albume erano nettamente inferiori nei pazienti che superarono il challenge rispetto a quelli che lo fallirono. I risultati del dosaggio delle sige per l ovomucoide e per il bianco dell uovo, così come il diametro del pomfo degli SPT erano tutti significativamente associati con il risultato del challenge, però 2 pazienti

5 che presentavano valori delle IgE per ovomucoide e bianco d uovo <0.35 ku/l fallirono il challenge, ma ambedue avevano lo SPT positivo per il bianco dell uovo. Altri 7 pazienti con IgE<0.35kU/L per ovomucoide fallirono il challenge, ma avevano sige per bianco d uovo elevate e SPT positivo. Nessun paziente con SPT<3mm fallì il challenge. Gli Autori ricavarono le Curve ROC per le sige per il bianco d uovo, per l ovomucoide e per gli SPT con l albume. Le aree sotto le curve (AUCs) risultarono di 0.721; e rispettivamente con nessuna differenza statisticamente significativa. Calcolarono anche il Valore Predittivo Negativo>90% (>90%NPV) per i 3 Test, vale a dire il cut-off che prediceva una probabilità di passare il challenge >90% e trovarono questo valore pari a 6.00 ku/l per le IgE per il bianco dell uovo, a 0.35 ku/l per le IgE per l ovomucoide e a 11 mm per il pomfo dello SPT con albume. Non riuscirono, invece, a trovare un cut-off che predicesse la positività del challenge con una probabilità >90% (>90%PPV) e, di conseguenza, si limitarono a stabilire un valore che presentasse una Specificità>95%, perché altri autori avevano utilizzato questo positive decision point sopra il quale il challenge non dovrebbe essere preso in considerazione: tale valore era di 9.65 ku/l per le sige per il bianco d uovo, di 3,38 per le sige per l ovomucoide e di 25 mm per il pomfo con l albume.

6 Conclusioni Un gran numero di pazienti allergici all uovo possono tollerare lo stesso alimento cotto al forno in matrice di grano (in questo studio l 84%). Il dosaggio delle sige per l ovomucoide non è superiore a quello delle sige per il bianco d uovo e al diametro del pomfo dello SPT con albume nel predire il risultato del challenge con uovo in prodotti da forno. Non ci sono fattori clinici che possano aiutarci a predire il risultato del challenge al di fuori della presenza di Asma. Furono stabiliti i cut-off per una probabilità superiore al 90% di superare il challenge (>90%NPV) pari a 6.00 ku/l e a 0.35 ku/l rispettivamente per le sige per il bianco dell uovo e per l ovomucoide e di 11mm per il pomfo dello SPT con albume (estratto). Pazienti con sige indosabili presentarono, comunque un challenge positivo, mentre questo non si verificò mai con uno SPT negativo, per cui questo criterio potrebbe essere usato per permettere una introduzione domiciliare dell uovo in prodotti da forno. Vennero individuati valori di sige e del pomfo con una specificità >95%nella valutazione della performance dei test. Tali cutoffs che dovrebbero indicare la non opportunità di effettuare il challenge per l alta probabilità di insuccesso erano di 3.38 ku/l per le sige per ovomucoide, di 9.65 per le IgE per il bianco dell uovo e di 25 mm per il pomfo degli SPT con albume (estratto). 05/07/2013 Giovanni Cosimo Indirli Dirigente UOS di Allergologia Pediatrica Ospedale S. Giuseppe da Copertino Copertino (LE) ASL LE.