Il color-doppler nella malattia ischemica cronica del rene. Color Doppler sonography in the study of chronic ischemic nephropathy

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1 Il color-doppler nella malattia ischemica cronica del rene Color Doppler sonography in the study of chronic ischemic nephropathy M. Meola, I. Petrucci* Ricercatore Scuola Superiore degli Studi Universitari e di Perfezionamento S. Anna. Pisa *U.O. Nefrologia Universitaria - Dipartimento di Medicina Interna - Pisa Autore per corrispondenza. Mario MEOLA, MD, Nephrology and Dialysis Unit - Department of Internal Medicine, University of Pisa, Via Roma 67, Pisa (Italy) mmeola@int.med.unipi.it Sommario Nei paesi occidentali il rischio di malattie cardiovascolari è notevolmente aumentato negli ultimi decenni. Di pari passo, il miglioramento prognostico delle malattie cardiovascolari, l invecchiamento e l aumento della vita media della popolazione generale stanno rivelando un crescente numero di casi di malattia renale cronica d origine vascolare. E del tutto plausibile pensare che nei prossimi anni il numero di pazienti anziani con malattia vascolare aterosclerotica che sarà inserito nei programmi di dialisi cronica aumenterà rapidamente. Questo farà lievitare in modo drammatico i costi sociali ed economici della dialisi configurando una vera emergenza clinica. In questo scenario epidemiologico, la diagnosi precoce della malattia ischemica cronica del rene e la definizione di nuove strategie terapeutiche rappresenterà uno dei target più importanti della nefrologia di questo secolo. Il color-doppler (CD) per le sue caratteristiche di sensibilità, specificità, per il valore predittivo positivo e negativo può essere considerato il test di screening della malattia ischemica cronica del rene. Lo screening ecografico deve avere un duplice obiettivo: 1) individuare nella popolazione a rischio i casi di stenosi dell arteria principale da indirizzare alle indagini di secondo livello ed all angioplastica con stenting; 2) individuare e caratterizzare, in assenza di stenosi dell arteria principale, i casi di malattia ischemica cronica da nefroangiosclerosi e/o ateroembolia da avviare alla terapia conservativa. Lo screening deve essere guidato dalla preselezione clinica e deve essere preferibilmente rivolto a soggetti adulti ed anziani con vasculopatia aterosclerotica polidistrettuale ed insufficienza renale cronica di media gravità in assenza di storia clinica di nefropatia. In questi pazienti l ipertensione può essere sia una manifestazione secondaria sia un sintomo associato alla malattia ischemica cronica del rene.

2 I segni diretti, in altre parole l aumento della velocità di picco sistolico (VPS) e della velocità telediastolica (VD), la dispersione spettrale ed un indice reno-aortico alterato sono i parametri più indicativi per la diagnosi di stenosi. La determinazione di questi parametri impone il campionamento dell arteria renale in tutto il suo tragitto ed espone alle maggiori difficoltà pratiche. Un triplice campionamento delle VPS nel tratto ostiale, mediale ed ilare in entrambe le arterie ed una valutazione bilaterale degli indici di resistenza parenchimale sono sufficienti per escludere o confermare una stenosi ed avviare il paziente all indagine di secondo livello. Alla presenza di stenosi un rapporto reno-aortico >3.5, la scomparsa del picco sistolico precoce nei vasi segmentari, la lateralizzazione degli indici di resistenza ( >0.05) e la determinazione degli indici d accelerazione (AT ed AI) possono migliorare il giudizio diagnostico sulla severità della stenosi. Il ricorso a tecniche morfologiche di secondo livello come l angio-tc o l angio-mri è in ogni caso indispensabile per definire esattamente la sede, l estensione della stenosi e la strategia terapeutica durante l angiografia. In assenza di segni diretti o indiretti di stenosi dell arteria principale, l incremento degli indici di resistenza intraparenchimali (IR > ; IP >1.50) associato a malattia aterosclerotica sistemica indica che il danno morfologico interessa prevalentemente il microcircolo ed è espressione di nefroangiosclerosi o ateroembolia. Parole chiave: Color Doppler renale; Malattia renovascolare; Stenosi arteria renale; Nefroangiosclerosi; Nefropatia ischemica cronica Abstract In western countries, the risk of cardiovascular disease has increased considerably in recent decades. This trend has been paralleled by an increase in cases of atherosclerotic renal disease, which is related to the improved prognosis of cardiovascular diseases, aging, and the increasing mean age of the general population. It is reasonable to expect that in the near future, there will be a sharp increase in the number of elderly patients with atherosclerotic vascular disease in chronic dialysis programs. The result will be a dramatic rise in the social and economic costs of dialysis that could constitute a true clinical emergency. In this epidemiologic scenario, one of the most important targets of 21 st century nephrology will be the early diagnosis of chronic ischemic nephropathy and the development of new and more effective strategies for its treatment. Color-Doppler (CD) ultrasonography has displayed high sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values in the diagnosis of this disease in selected population, making it an ideal tool for use in screening programs. Eligibility for screening should be based on clinical criteria. For the most part, it will be aimed at adults (especially those who are elderly) with atherosclerotic vascular disease involving multiple districts and chronic kidney disease (CKD), stage 2-3, in the absence of a documented history of renal disease. In these patients, hypertension may be a secondary manifestation or a symptom of the ischemic nephropathy itself. The objectives of sonographic screening should be 1) to identify subjects in the population at risk who are affected by stenosis of the main renal artery (RAS); 2) to identify and characterize patients without RAS who have chronic ischemic nephropathy caused by nephroangiosclerosis and/or atheroembolic disease. The former group will require second-level diagnostic studies or angioplasty with stenting; the latter can be managed conservatively. The most important CD parameters in the workup of suspected RAS are those that are direct signs, i.e., increases in peak systolic velocity (PSV) and diastolic velocity (DV), spectral broadening, and an altered renal: aortic ratio (RAR). Their assessment requires full-length sampling of the renal artery and is associated with greater practical/technical difficulties. Measurement in triplicate of the PSV in the ostial, medial, and hilar segments of both arteries and bilateral measurement of parenchymal resistance indices are usually sufficient to detect the presence of stenosis and refer the patient for second-level studies. Important parameters for estimating the severity of a stenosis include the renal: aortic ratio ( >3.5), disappearance of the early

3 systolic peak in segmental vessels, lateralization of the resistance index ( RI >0.05), and the evaluation of the acceleration index (AI) and acceleration time (AT). Second-level imaging studies (CT angiography, MR angiography) are still indispensable for precise definition of the location and extension of the stenosis and the therapeutic approach during digital subtraction angiography (DSA). In the absence of direct or indirect signs of RAS, increases in the intraparenchymal resistance indices (RI > ; PI >1.50) associated with systemic atherosclerotic disease are indicative of microcirculatory damage related to nephroangiosclerosis or atheroembolic disease. Key words: Renal color Doppler; Renovascular disease; Renal artery stenosis; Nephroangiosclerosis; Chronic ischemic nephropathy Introduzione Il color-doppler (CD) è il test di screening della malattia renovascolare cronica o malattia ischemica cronica del rene (MRC) sia che il danno ischemico derivi dalla stenosi dell arteria principale (SAR), sia che il danno consegua al rimaneggiamento arteriosclerotico delle microarteriole parenchimali o ad ateroembolia [1,2]. Nella popolazione a rischio l esame CD si deve porre diversi obiettivi: 1) valutare la morfologia del rene, 2) individuare i pazienti con SAR, 3) selezionare i casi da sottoporre ad angioplastica ed i casi da avviare alla terapia conservativa, 4) valutare il danno aterosclerotico di altri distretti arteriosi (aorta, vasi epiaortici, arterie degli arti inferiori), 5) caratterizzare i casi di MRC da nefroangiosclerosi e/o ateroembolia [3,4]. In altri termini, il CD deve documentare o escludere una stenosi dell arteria principale e valutare la possibilità che la malattia ischemica derivi da un danno arteriosclerotico del microcircolo in assenza di una stenosi del ramo principale. Infatti, i pazienti vascolari che il nefrologo, l internista o il medico di medicina generale incontrano più frequentemente nella loro attività ambulatoriale sono anziani, sopravvissuti ad eventi cardiovascolari di varia natura, portatori di un danno arteriosclerotico polimorfo e diffuso, senza storia clinica di nefropatia e con insufficienza renale cronica di 2-3 grado. In questi pazienti, l ipertensione può essere sia una manifestazione secondaria, sia un sintomo associato alla MRC [1,2]. Definizioni Non esiste consenso unanime sul significato nosologico di nefropatia ischemica cronica o malattia ischemica cronica del rene [5,6]. Sicuro è che in letteratura molti autori usano questa definizione per indicare esclusivamente il danno ischemico progressivo che il rene subisce a causa di una SAR di natura aterosclerotica [2]. E importante ricordare che la SAR, detta anche malattia renovascolare, ha origine displastica nel 10% dei casi ed aterosclerotica nel 90% dei casi e può sostenere un quadro di ipertensione secondaria correggibile con l angioplastica e lo stenting [1,2]. La malattia aterosclerotica dell arteria renale colpisce prevalentemente l ostio ed il tratto paraostiale, insorge in un milieu aterosclerotico e può embricarsi variamente con la nefroangiosclerosi e/o l ateroembolia colesterinica. Pertanto, la MRC da un punto di vista nosologico dovrebbe comprendere e definire non solo la malattia ischemica da SAR, ma anche l ischemia parenchimale cronica conseguente a rimaneggiamento del microcircolo (nefroangiosclerosi e ateroembolia) in assenza di SAR [1,2]. Considerazioni epidemiologiche Negli ultimi decenni nei paesi occidentali, con l invecchiamento della popolazione generale, l aumento della vita media ed il miglioramento prognostico delle malattie cardiovascolari, sta

4 crescendo la prevalenza di Chronic Kidney Disease (CKD) da ischemia cronica. Nei prossimi anni un numero crescente di pazienti anziani con malattie cardiovascolari sarà inserito nei programmi di dialisi cronica, configurando un emergenza clinica che farà lievitare il costo economico-sociale della dialisi. I dati epidemiologici dimostrano che la malattia vascolare, la nefropatia diabetica e la CKD da causa indefinita sono la causa più comune di ingresso in emodialisi per il paziente adulto-anziano (Fig. 1). La CKD da causa sconosciuta rappresenta spesso il risultato di un danno parenchimale glomerulare o tubulo-interstiziale di varia natura che nell età adulto-anziana è aggravato dalla malattia aterosclerotica, dal diabete e dall ipertensione. Fig. 1. Registro italiano dei trapianti del Distribuzione delle malattie renali primitive causa di entrata in dialisi in funzione dell età. La prevalenza della stenosi dell arteria renale principale (SAR) come causa di ipertensione renovascolare nella popolazione generale è solo del 2-4% [1,2]. In sottogruppi selezionati, come ad esempio i pazienti con malattia aterosclerotica sistemica mono o polidistrettuale (cardiopatia ischemica, arteriopatia obliterante cronica degli arti inferiori, steno-ostruzione dei vasi carotidei, aneurisma aterosclerotico o dissecante dell aorta, ipertensione accelerata con CKD, arterite di Takayasu), la prevalenza aumenta sino al 30-40% [1,2,7-9]. Nei pazienti anziani, fumatori, ipercolesterolemici, esiste una stretta correlazione fra il numero dei vasi periferici interessati dall arteriopatia e la prevalenza della SAR che è molto frequente nei pazienti con interessamento di più di cinque distretti arteriosi [7]. L aterosclerosi è responsabile di circa il 90% dei casi di SAR, mentre nelle donne giovani prevale la stenosi da displasia fibromuscolare. Nel registro italiano di dialisi e trapianto le malattie vascolari rappresentano in questo momento la più importante causa di CKD e di nuovi ingressi in dialisi cronica nella fascia d età >60 anni, con una prevalenza variabile dal 25% al 30% (Tabella 1). Da un punto di vista epidemiologico, una SAR mono o bilaterale non può singolarmente giustificare tutti i casi di malattia vascolare segnalati nei pazienti con CKD. In una review nordamericana del 1996, su pazienti con CKD, la SAR era causa di CKD nel 1.24% della popolazione, mentre la nefroangiosclerosi ipertensiva era causa di CKD nel 14% della popolazione di razza caucasica [10]. In una casistica più limitata, Appel et al. riportavano dati molto diversi con una prevalenza di SAR del 22% nei dializzati di età >50 anni [11]. Il Cardiovascular

5 Health Study (CHS), studio longitudinale progettato per valutare fattori di rischio, morbidità, mortalità cardiovascolare e prevalenza della stenosi nella popolazione generale d età >65 anni, ha evidenziato una prevalenza di SAR del 6.8% (6.0% monolaterale vs 0.8% bilaterale; 5.5% nelle donne vs 9.1% nei maschi) [12]. Questi dati epidemiologici dimostrano in primo luogo che la definizione clinica di malattia ischemica cronica è ancora confusa ed in secondo luogo che la SAR può giustificare solo una piccola parte dei casi che giungono in dialisi. La gran parte dei casi di malattia vascolare, infatti, è sostenuta da quadri polimorfi di malattia aterosclerotica sistemica che interessano estesamente il microcircolo più che l arteria principale. La letteratura degli ultimi 15 anni è effettivamente ricca di lavori sulla diagnosi, sulla terapia, sulle tecniche di rivascolarizzazione e sul follow-up clinico della SAR, mentre è veramente povera sugli aspetti clinici ed epidemiologici della MRVC. Pochi lavori segnalano che un ipoperfusione cronica del rene può essere causata non solo da una SAR ma anche dal rimodellamento aterosclerotico del microcircolo arterioso in assenza di stenosi. In questo caso, il danno ischemico cronico e progressivo si realizza perché vari fattori (come il rimodellamento dei vasi, il succedersi d episodi di ateroembolia colesterinica, la riduzione dell area sezionale del microcircolo) embricandosi concorrono ad aumentare l impedenza vascolare parenchimale ostacolando una normale perfusione. Variazioni emodinamiche causate da una stenosi Stenosi critica. Prima di considerare le variazioni emodinamiche causate da una stenosi arteriosa è importante definire il significato morfologico e funzionale di una stenosi arteriosa critica. I dati sperimentali dimostrano che la stenosi di un arteria è il risultato di un processo patologico di parete che acquista un significato emodinamico se l area di sezione ostruita è >75-85% [13]. L arteriografia, pur gravata dai limiti propri dell imaging radiologico bidimensionale (difficoltà nella definizione dei margini vascolari e della misura del diametro di riferimento) considera critica una stenosi che causa un restringimento del lume vasale >50%. Peraltro, la rilevanza di una stenosi angiografica varia in base alla lunghezza, all irregolarità, alle caratteristiche del letto vascolare distale ed alla presenza/assenza di un circolo collaterale efficiente [7]. Il color-doppler non è in grado di fornire una valutazione geometrica della stenosi come l arteriografia. Nelle condizioni operative con cui viene eseguito l esame delle arterie renali, ossia con trasduttori convex e frequenze di MHz, la risoluzione spaziale non è assolutamente comparabile a quella delle sonde ad alta risoluzione ( MHz) usate nello studio dei vasi superficiali [14]. Il CD svela la presenza di SAR campionando esclusivamente gli effetti emodinamici, ossia le variazioni di velocità che il sangue mostra a livello della stenosi. Questo spiega le enormi difficoltà che emergono quando si tenta di comparare i dati morfologici dell angiografia con quelli funzionali o emodinamici rilevati con il CD. Stenosi emodinamica. Da un punto di vista emodinamico, in condizioni normali una riduzione graduale della pressione di perfusione sino al 40% non modifica in modo sostanziale il filtrato glomerulare (GFR) e la portata ematica renale (RBF), per i meccanismi di autoregolazione del circolo intrarenale. Una caduta della pressione di perfusione >40% comporta, invece, una rapida caduta del GFR. In genere, l autoregolazione intrarenale diventa inefficace quando la caduta della pressione di perfusione è >40% e la pressione sistolica <70-80 mmhg [8]. Sperimentalmente, una stenosi arteriosa >75% determina una caduta della pressione di perfusione pari al 40% [8,9]. In queste condizioni l ischemia attiva il sistema renina-angiotensina-aldosterone e scatena un ipertensione secondaria dapprima renino-dipendente e, quindi, volume-dipendente per la comparsa di iperaldosteronismo secondario. Ricordiamo che l iperincrezione di renina stimola la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenalica causando ritenzione idrosalina ed aumento della volemia. Pertanto, una stenosi delle arterie renali è emodinamicamente significativa se causa una caduta della perfusione in grado di attivare il sistema renina-angiotensina-aldosterone [8,9,14].

6 Geometria vascolare delle arterie renali e stenosi ostiale. Le arterie renali originano dall aorta a livello di L 2, a circa 1,5-2 cm dall origine dell arteria mesenterica superiore. L arteria renale destra origina dal profilo anterolaterale, descrive subito una curva a convessità anteriore e quindi si dirige verso l ilo renale dopo aver incrociato posteriormente la vena cava inferiore. L arteria renale sinistra origina dal profilo postero-laterale dell aorta e decorre obliquamente, a ridosso della vena omolaterale, verso la fossa lombare sinistra. Nel soggetto normale, sul piano trasversale o assiale, l angolo medio di biforcazione fra aorta ed arteria renale è di 24±15 (range da -26 a 70 ) a destra e di 5±16 (range da -75 a 38 ) a sinistra [16]. Sul piano sagittale e coronale, invece, gli angoli di biforcazione dell arteria renale sono rispettivamente di 65±39 (range da 30 a 120 ) e 76±36 (range da 20 a 120 ) a destra e 18±23 (range da 20 a 70 ) e 173±28 (range da ) a sinistra [17]. Non esistono studi di simulazione di flusso o modelli idraulici sperimentali capaci di riprodurre fedelmente la geometria dell origine delle arterie renali dall aorta. Sebbene la diramazione delle arterie renali non sia disposta esattamente a 90, il modello sperimentale di flusso che più si avvicina alle condizioni emodinamiche delle arterie renali è la derivazione a T [18,19]. Gli studi sperimentali eseguiti su questo modello hanno dimostrato che all origine del ramo collaterale la ripartizione delle linee di flusso genera dei movimenti stazionari e dei vortici spiraliformi su entrambi i versanti contrapposti allo sperone di divisione, sia nel condotto principale sia nel condotto collaterale (Fig. 2) [18,19]. In altri termini, lo sperone divisorio fra aorta ed arteria renale genera flussi di separazione che alterano il livello medio di shear-stess parietale giustificando di per sé la comparsa di placche ateromasiche in sede ostiale e paraostiale. Il milieu aterosclerotico, il diabete, l età e forse, nei singoli individui, anche il maggior o minor grado d apertura dell angolo di biforcazione accelerano il processo di aterosclerosi e la malattia ostiale. Fig. 2. Variazioni di flusso in una derivazione a T. Le linee di flusso rappresentate nel diagramma sono state videoregistrate su un modello sperimentale in vetro con una soluzione acquosa di glicerolo contenente microsfere di polistirene di 50 μm di diametro. La linea tratteggiata disegna il flusso di separazione fra il vaso principale e la derivazione. Lo sperone divisorio genera un flusso stazionario di ricircolo sul versante opposto del ramo di divisione e sul versante opposto del ramo principale. Nel diagramma sono indicati i punti di parete dove lo shear stress è aumentato o ridotto. (Riprodotto e modificato da Karino T; Motomiya M, e Goldsmith HL. J Biomech 1990; 23: 537). Effetti emodinamici diretti. Gli effetti emodinamici diretti della stenosi variano in rapporto alla gravità ed alle caratteristiche geometriche dell ostruzione. Le variazioni di flusso sono state calcolate su modelli sperimentali e simulazioni su computer (Fig. 2) [20,21]. Se la quantità di sangue che fluisce attraverso la stenosi nel segmento a valle è la stessa del tratto prestenotico

7 (stenosi non critica), per il principio della continuità di flusso di Leonardo, la velocità di scorrimento del sangue nel tratto stenotico deve necessariamente aumentare (effetto Venturi). Pertanto, se la portata a monte è Q, le velocità medie spaziali nel tratto prestenotico e stenotico sono rispettivamente V 0 e V s, e l area di sezione trasversa del vaso corrispondente ai due segmenti è A 0 e A s, allora, per il principio di continuità di flusso, la portata nei due settori sarà: Q = V 0 A 0 = V s A s. Di conseguenza (V s / V 0 = A 0 / A s ), in altri termini, il rapporto fra le velocità medie spaziali nella stenosi e nel tratto prestenotico del vaso è uguale al reciproco del rapporto fra le aree di sezione. Le variazioni di velocità sono il presupposto su cui il Doppler basa le sue capacità di identificare la sede della stenosi. Osservando il diagramma di flusso rappresentato in (Fig. 3) emerge una seconda considerazione: se il sangue deve superare il tratto stenotico accelerando bruscamente, le linee di flusso tendono necessariamente a convergere nel tratto prestenotico. La convergenza delle linee di flusso rappresenta una causa di disturbo e di dispersione della velocità dei globuli rossi, ma principalmente cambia anche l angolo d incidenza Doppler rispetto all asse di scorrimento del sangue è può causare una sottostima delle variazioni di velocità e della severità della stenosi [14, 21]. A valle della stenosi il comportamento delle linee di flusso è esattamente opposto in quanto il sangue è costretto a fluire da un segmento vascolare ristretto ad un segmento di maggior calibro. Questo determina la comparsa di flussi stazionari o di ricircolo a ridosso della parete del vaso. L aumento della tensione transmurale favorisce, per la legge di Laplace, un progressivo sfiancamento del vaso e la comparsa di un ectasia poststenotica. D altro canto, la marcata riduzione dello shear-stress parietale legato al flusso stazionario facilita i fenomeni di trombosi ed il peggioramento progressivo della stenosi verso la steno-ostruzione completa. A valle, le linee di flusso riacquistano il profilo parabolico a distanza di 2-3 cm dalla stenosi. Tutte le variazioni emodinamiche descritte sono ben rappresentate nella curva spettrale Doppler dove un accelerazione violenta delle velocità sistodiastoliche nel tratto stenotico si associa a dispersione spettrale causata dalle turbolenze e dai flussi stazionari nella stenosi ed a valle della stessa (Fig. 4). Gli effetti della stenosi sulla portata dipendono non solo dalla gravità dell ostruzione, ma anche dalle caratteristiche del letto vascolare prossimale e distale rispetto al punto di stenosi. In ogni caso, il flusso medio arterioso a riposo viene compromesso solo quando la riduzione del lume arterioso è >75-80% del calibro. Questo dato ha dato il via a vari tentativi di caratterizzare con il Doppler le variazioni di velocità nel punto di stenosi per risalire, in base alla morfologia dell onda spettrale, al grado di stenosi. In verità, tutti i tentativi di stadiazione della stenosi in base alla morfologia della curva spettrale sono mal riusciti e sono stati abbandonati a favore di criteri più semplici e grossolani, ma facilmente ripetibili e gravati da una percentuale d errore molto più contenuta. Le variazioni di pressione che si realizzano a cavallo della stenosi, sono veramente complesse e vanno di là dello scopo di questa rassegna. In generale, la caduta di pressione a livello di una stenosi è quantificata da tre diversi fattori, secondo la relazione: ΔP = ΔP s + ΔP c + ΔP e, ove ΔP s, è la caduta di pressione causata dalla stenosi come resistenza in serie e calcolata in base alla legge di Poiseuille, ΔP c, rappresenta la perdita di energia cinetica legata alla compressione del flusso e ΔP e, rappresenta la caduta di pressione causata dall ectasia post-stenotica [22]. La grandezza relativa di questi tre termini dipende dalla geometria della stenosi. In caso di stenosi valvolare cardiaca l unico termine rilevante dell equazione è ΔP e. La valutazione della caduta di pressione trans-stenotica non ha alcuna ricaduta pratica, invece, nello studio della SAR mentre assume particolare importanza nelle stenosi valvolari cardiache in quanto consente sulla base della velocitometria Doppler di derivare una stima della caduta di pressione transvalvolare. Le variazioni trans-stenotiche della pressione sistolica nell arteria renale principale rilevate in corso di angiografia sono state usate per validare i parametri velocitometrici diretti ed indiretti comunemente usati nella diagnosi di SAR [23]. Una

8 VPS >200 cm/s, ed un RAR >2.5 correlano significativamente con un gradiente trans-stenotico sistolico di 24 mmhg. Fig. 3. Effetti emodinamici diretti di una stenosi. Gli effetti emodinamici della stenosi variano in rapporto alla gravità dell ostruzione ed alle sue caratteristiche geometriche. Il diagramma rappresenta le variazioni che il flusso laminare continuo, tipo Poiseuille, subisce a livello di una stenosi arteriosa semplice, simmetrica, con margini regolari Se il volume di flusso a monte è Q, le velocità medie spaziali nel tratto prestenotico e stenotico rispettivamente V 0 e V s, e l area di sezione trasversa del vaso corrispondente ai due segmenti A 0 e A s, allora, per il principio di continuità di flusso, la portata nei due settori sarà: Q = V 0 A 0 = V s A s ; di conseguenza (V s /V 0 = A 0 / A s ). La velocità di scorrimento del sangue nel tratto stenotico deve necessariamente aumentare (effetto Venturi). Fig. 4. Effetti emodinamici diretti della stenosi. La stenosi causa una marcata e violenta accelerazione del flusso. I numeri di Reynolds nel tratto stenotico sono molto elevati e di conseguenza il flusso da laminare diventa disturbato, vorticoso. Questi fenomeni, ben conosciuti in idrodinamica, vengono ben rappresentati dall analisi spettrale Doppler. La curva spettrale in sede di stenosi mostra una violenta accelerazione sisto-diastolica associata a marcata dispersione spettrale. A monte il tracciato è normale, anche se nelle stenosi serrate si riduce in ampiezza. Subito a valle, l accelerazione tende a ridursi. Nella zona di separazione, il flusso stazionario di ricircolo facilita l insorgenza di trombosi e la formazione di una dilatazione post-stenotica (aumento della pressione transmurale). Il ritorno del flusso laminare a valle si realizza a 1-2 cm di distanza dalla stenosi. Effetti emodinamici dell aumento delle resistenze periferiche. La curva spettrale che si registra in un arteria renale normale è una curva a bassa resistenza che mostra un fronte sistolico rapido seguito da una decelerazione dolce e progressiva segnata da rapide modulazioni. La velocità di picco sistolico (VPS) normale in arteria renale è 100±20 cm/s, mentre la velocità telediastolica (VD) è di cm/s [3,4,7]. Il flusso telediastolico è sostenuto e lo spettro non raggiunge la linea zero (ascissa). L area sottesa alla curva, compresa fra la linea zero-flow che unisce la base delle onde sistoliche e l ascissa, rappresenta il flusso continuo sisto-diastolico, in altre parole il flusso indispensabile per assicurare la funzione d organo (Fig. 5).

9 Fig. 5. Curva spettrale monofasica. Il circolo terminale del rene è un territorio arterioso a bassa resistenza. La curva spettrale è caratteristica in quanto una brusca accelerazione sistolica viene seguita da una dolce decelerazione diastolica segnata da varie incisure. Il fronte di ascesa dell onda successiva non parte dalla linea zero (asse delle ascisse) ma si iscrive su un flusso telediastolico ancora importante e sostenuto. La linea teorica che unisce la base dei singoli complessi prende il nome di zero teorica o linea zero flow. L area sottesa alla curva sisto-diastolica, compresa cioè fra la linea zero vera e la linea zero flow, rappresenta il flusso continuo indispensabile per garantire il fabbisogno di sangue per la funzione d organo. Fig. 6. Impedenza circolatoria. L impedenza circolatoria totale è la somma delle resistenze, ossia della resistenza idraulica, della compliance di parete (capacitanza) e dell inerzia e viscosità del sangue (induttanza). La curva spettrale Doppler registra le variazioni di velocità che la colonna ematica subisce in funzione delle variazioni pressorie sostenute dall azione discontinua del cuore. Pertanto, la morfologia della curva è strettamente legata all azione cardiaca, ma varia anche in funzione dell impedenza circolatoria totale. Ricordiamo brevemente che quando le forze che si oppongono al flusso non sono costanti, ma si adattano ad un azione dinamica intermittente, più che di resistenza bisogna concettualmente parlare d impedenza in analogia con i circuiti elettrici. Se la frequenza cardiaca e la forza di eiezione sistolica del ventricolo sinistro sono stabili, l impedenza circolatoria totale (in analogia con le resistenze di un circuito elettrico complesso) è la somma delle resistenze, ossia della resistenza idraulica, della compliance di parete (capacitanza elettrica) e dell inerzia e viscosità del sangue (induttanza elettrica) (Fig. 6). Poiché nello stesso individuo l inerzia e la viscosità del sangue sono costanti, l impedenza totale è rappresentata dalla somma della resistenza idraulica e della compliance arteriosa. In analogia con la legge di Ohm, la resistenza idraulica si ricava dalla legge di Poiseuille ed è definita dalla relazione R = 8Lη/ πr 4, ove R, è la resistenza che si oppone al flusso, L la lunghezza del condotto, η la viscosità del sangue e r il raggio del condotto [24]. Se l inerzia della massa sanguigna e la lunghezza del sistema sono costanti, il valore della resistenza idraulica è legato in gran parte alla vasomotilità arteriolare ed allo stato delle pareti delle arteriole. Infatti, in base all equazione di Poiseuille, a parità di gradiente di pressione se il raggio del condotto si dimezza la portata, che è inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio, diminuisce di un fattore di 16! [24]. In altri termini, la portata ed il gradiente di pressione richiesto per mantenere una determinata portata sono fortemente influenzati da variazioni anche minime del diametro dei vasi.

10 La resistenza vascolare totale del rene normale, calcolata su una pressione arteriosa media di 100 mmhg, è di 100 mmhg/600 ml/min, ossia 0.17 Unità di Resistenza Periferica, un valore di ben 8.5 volte superiore al valore di resistenza periferica dell intero circolo sistemico [25]. Non deve sorprendere che un singolo rene (1% del peso corporeo totale) abbia una resistenza periferica totale enormemente superiore a quella dell intero sistema circolatorio in quanto, a differenza del rene che è irrorato da un circolo terminale, il circolo sistemico possiede una miriade di vie alternative e collaterali. In condizioni normali, il livello di resistenza offerto dal microcircolo intrarenale consente un flusso ematico molto elevato (circa 600 ml/min per rene) e la curva spettrale Doppler presenta un elevata componente di flusso continuo. Nel giovane sano, le arterie segmentali, interlobari ed arcuate mostrano un tracciato smussato con un picco sistolico prolungato e meno acuminato ed un indice di resistenza molto basso (IR <0.60) [26]. L invecchiamento, l ipertensione, il diabete, ma principalmente la malattia arterosclerotica determinano un progressivo indurimento della tunica media [10-12,26]. Nell animale da esperimento e nell uomo con ipertensione stabilizzata le alterazioni del microcircolo arterioso (arterie di compreso fra μm ed arteriole di <100 μm) consistono in un aumento dello spessore della parete con riduzione del lume [27]. Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato che le modificazioni della struttura delle piccole arterie conseguono ad un duplice processo, il primo di rimodellamento ed il secondo di crescita cellulare. Entrambi portano ad un aumento dello spessore della media e del rapporto tonaca media/lume. L aumento del rapporto tonaca media/lume non è necessariamente sinonimo di aumento dello spessore parietale, ma può rappresentare il risultato di un ri-arrangiamento dello strato elasto-muscolare su un lume più piccolo. Questo processo è stato definito rimodellamento eutrofico. Il risultato finale del rimodellamento eutrofico o dell aumento di spessore della tunica media è un marcato aumento della rigidità di parete o stiffness e la riduzione dell area di sezione delle arteriole con conseguente caduta della portata [27,28]. La capacità delle arterie di adattarsi al volume di sangue contenuto dipende dalle proprietà viscoelastiche di parete. La compliance definisce la variazione di volume legata alle variazioni di pressione arteriosa, ossia: C = ΔV/ ΔP, ove C è la compliance, ΔV è la variazione di volume del vaso e ΔP, sono le variazioni di pressione. La distensibilità è definita, invece, come la variazione di volume (ΔV) legata alle variazioni di pressione (ΔP) in funzione del volume iniziale del vaso, ossia: D = ΔV/ ΔPV, ove D è la distensibilità, ΔV è la variazione di volume del vaso e ΔPV, è la variazione di pressione in funzione del volume iniziale. La Stiffness è il valore reciproco della distensibilità, ovvero S = 1/D. Tutti questi parametri sono dipendenti dai valori della pressione arteriosa. L aumento della rigidità di parete e la riduzione dell area sezionale del microcircolo sono alla base del danno ischemico cronico sostenuto dalla nefroangiosclerosi e dalla malattia ateroembolica in assenza di una SAR. Ricordiamo che la portata o flusso distrettuale Q, è quantificata dalla relazione: Q = A V m, ove A, è l area di sezione del vaso e V m, la velocità media di scorrimento del sangue. Dalla relazione risulta che la portata è direttamente proporzionale all area di sezione, per cui si riduce proporzionalmente con quest ultima. Se viceversa il flusso è costante, in base alla relazione, A, e V m, varieranno in modo inversamente proporzionale fra loro [24]. In altri termini l indurimento delle arteriole riduce la compliance del sistema, mentre il rimodellamento delle microarteriole aumenta la resistenza idraulica totale [29] ed entrambe contribuiscono ad aumentare l impedenza totale. Nel rene queste variazioni morfologiche portano ad una riduzione della perfusione distrettuale, come accade nella nefroangiosclerosi benigna e maligna, e ad un marcato aumento della velocità differenziale fra sistole e diastole. Il salto di velocità fra sistole e diastole non è altro che un espressione dell aumento della pressione differenziale o pulse pressure e della pulse wave velocity, ossia della velocità di propagazione dell onda di parete. Le variazioni di velocità vengono rivelate al CD da un aumento spiccato degli indici di resistività per caduta del flusso diastolico.

11 Fig. 7. Scansione assiale sull arteria renale sinistra. La scansione assiale consente di individuare il peduncolo d origine dell arteria, i rapporti anatomici con la vena omolaterale e, seppur con una certa difficoltà, la presenza di eventuali arterie accessorie. In questa scansione, l angolo d insonazione del tratto ostiale dell arteria renale destra è sfavorevole (50-60 ), mentre quello dell arteria sinistra è ideale (<30-45 ). Fig. 8. Scansione assiale sull arteria renale destra. K = ilo renale, Ao = aorta, IVC = vena cava inferiore, RRa = arteria renale destra. Tecnica di esame dei vasi renali Preparazione del paziente. Una preparazione ottimale prevede il digiuno protratto per almeno 8 ore ed una dieta povera di fibre nei giorni antecedenti. Se le condizioni generali non consentono il digiuno protratto, ad esempio nei diabetici, la somministrazione di insulina andrebbe associata preferibilmente ad alimenti liquidi. L uso di farmaci antimeteorici in un paziente con stasi fecale nel colon è di scarsa utilità. Il CD delle arterie renali richiede una strategia di esame per ridurre gli insuccessi tecnici. Nonostante tutto, il campionamento non sempre risulta completo ed agevole nei pazienti obesi, non collaboranti e nei pazienti difficili per scompenso cardiaco cronico (NYHA 2-3) o per patologie respiratorie croniche. La difficoltà dell esame deriva in parte dalla profondità e dal decorso delle arterie renali, in parte dalla frequenza dei vasi sovrannumerari (20-25%) ed in parte dalla necessità di dover esplorare l intero tragitto delle arterie in condizioni di apnea. Infatti, se la stenosi aterosclerotica interessa comunemente il tratto ostiale e paraostiale del ramo principale, la fibrodisplasia (intimale, mediointimale ed avventiziale) interessa di norma il tratto medio-distale e peri-ilare dell'arteria. Oltremodo, le variazioni emodinamiche di una stenosi tendono ad esaurirsi nello spazio di 1-2 cm, per questo un errato campionamento del vaso può portare a sottovalutare o misconoscere una stenosi critica. Nella pratica quotidiana, la durata dell esame CD delle arterie renali varia in base alla qualità di formazione dell operatore, all esperienza, al tipo di apparecchiatura ed al numero di esami che questi esegue quotidianamente. In genere, un buon ecografista impiega non più di 15 minuti (range 5-20 minuti) per lo studio completo delle arterie e degli indici di resistenza intraparenchimali. Questo tempo rappresenta il limite oltre il quale è opportuno ripetere l esame eventualmente dopo una buona toilette intestinale ed una preparazione più adeguata. Infatti, il livello di concentrazione e la pazienza tendono a ridursi rapidamente nei casi difficili ed in particolar modo di fronte ad un paziente difficile, ma mal preparato o a digiuno non protratto. Tecnica di esame e scansioni nel rene nativo. L arteria renale può essere studiata con varie scansioni: 1) scansioni trasversali o assiali in sede epi-mesogastrica; 2) scansioni sottocostali ascendenti, con paziente in decubito laterale destro o sinistro; 3) scansioni coronali sull aorta, con paziente in decubito laterale sinistro; 4) scansioni coronali sul rene e sull ilo, con paziente in decubito laterale. Una scansione utile in un paziente può dimostrarsi infruttuosa in un altro, per cui è indispensabile che l operatore acquisisca con l attività quotidiana un esperienza pratica che gli consenta di campionare comunque l arteria. Parafrasando un celebre detto, nella pratica clinica il fine (l insonazione omogenea del vaso con angolo idoneo) giustifica i mezzi, cioè giustifica

12 qualsiasi scansione che permetta di registrare il segnale Doppler in quel momento, in relazione alle condizioni del paziente. Questo lato artigianale della professionalità spiega perché i risultati dell esame dipendono ancora dall abilità e dalle conoscenze cliniche dell operatore. La scansione assiale consente di individuare il peduncolo d origine dell arteria, i rapporti anatomici con la vena omolaterale e, seppur con una certa difficoltà, la presenza di eventuali arterie accessorie. In questa scansione, l angolo d insonazione del tratto ostiale dell arteria renale destra è sfavorevole (50-60 ), mentre quello dell arteria sinistra è ideale (<30-45 ) (Fig. 7). Nelle scansioni sottocostali ascendenti, in decubito semilaterale destro e sinistro, l arteria renale destra e sinistra si dispiegano in tutta la loro lunghezza e possono essere campionate con angoli idonei (<20-30 a destra, >40 a sinistra) (Fig. 8). La scansione coronale sull aorta con il paziente in decubito laterale sinistro è sicuramente una delle scansioni più spettacolari: consente di individuare l ostio di entrambe le arterie, eventuali rami soprannumerari (Fig. 9) ed i rapporti che l aorta ed i vasi renali contraggono con i pilastri mediali del diaframma. I vantaggi di questa scansione sono rappresentati dalla possibilità di campionare l ostio delle arterie con angoli d insonazione veramente bassi (<20-25 ), sebbene nel brachitipo e nel paziente obeso le basse frequenze (2.5 MHz) non consentano di ottenere sempre delle immagini di qualità. La scansione coronale sul rene destro e sinistro sulla linea ascellare medio-posteriore, con paziente in decubito laterale destro o sinistro, offre una visione panoramica dei vasi segmentari (Fig. 10a, b), dell arteria e della vena all ilo. In questa scansione, il flusso arterioso ha una direzione centrifuga ed il flusso venoso una direzione centripeta rispetto alla sonda per cui le arterie si colorano in rosso e le vene in blu. Le scansioni coronali creano spesso immagini spettacolari: muovendo dolcemente la sonda sul versante mediale diventa possibile seguire l intero tragitto dell arteria sino alla sua origine dall aorta. Non sempre la definizione del peduncolo e del tratto iniziale dell arteria è ottimale, anche se il rene fa da finestra acustica. La profondità di campo richiede spesso l uso di basse frequenze e questo riduce la qualità delle immagini. Il vantaggio principale di questa scansione, invece, è la possibilità di campionare rapidamente le arterie interlobari a ridosso della colonna mesorenale e di calcolare gli indici di resistenza intraparenchimali. Tutte le scansioni descritte richiedono l uso alternato o combinato del B-Mode, del CD/PowerDoppler e del Doppler spettrale. In genere, lo studio del tratto ostiale e paraostiale dell arteria svela gran parte delle stenosi aterosclerotiche. Lo studio del tratto mediodistale è, invece, indispensabile per evidenziare le stenosi fibrodisplastiche o le forme aterosclerotiche distali. Fig. 9. Scansione sottocostale destra con paziente in decubito semilaterale sinistro. Arteria e vena renale destra. Stenosi dell arteria renale nel trapianto. La stenosi dell arteria renale nel trapianto è relativamente frequente (1-23% nelle varie casistiche) ed interessa comunemente il segmento anastomotico. Si manifesta da 3 mesi a due anni dopo il trapianto e consegue ad una stenosi cicatriziale di origine iatrogena legata alla fase di espianto, al clampaggio del vaso o alla confezione dell anastomosi terminolaterale con l arteria iliaca comune. Più raramente, la stenosi può interessare diversi tratti segmentari o l intera arteria. In questo caso la SAR consegue ai traumatismi dell intima da incannulazione dell arteria durante la fase di ischemia fredda, ma può derivare anche

13 da una torsione o un kinking dell arteria dopo l impianto chirurgico [30]. Clinicamente la SAR regge un ipertensione secondaria correggibile con PTRA nel 1-5% dei pazienti con ipertensione grave, ma può anche causare disfunzione e perdita del trapianto. In conformità a questi dati clinici, lo studio dell arteria renale nel trapianto dovrebbe interessare l intero tragitto del vaso. La sensibilità del CD al riguardo può essere fortemente inficiata dallo stiramento chirurgico del vaso o dalla presenza di kinking. In entrambi i casi il Doppler rivela accelerazioni non sempre indicative di stenosi critica. Oltretutto va considerato che un ischemia del rene trapiantato può conseguire ad una stenosi postchirurgica dell arteria iliaca comune causata da una lesione intimale in corso di clampaggio. Fig. 10a. Fig. 10b. Fig. 10a, b. Scansione coronale sull aorta con paziente in decubito laterale sinistro. Ao = aorta, IVC = vena cava inferiore, frecce bianche = ostio delle arterie renali (doppio distretto bilaterale). Metodo di esame CD. Per ridurre al minimo gli insuccessi tecnici è consigliabile acquisire un metodo di lavoro. La prima tappa dell esame è rivolta all individuazione in B-Mode della finestra anatomica, dei rami collaterali dell aorta e dei vasi venosi della regione sovramesocolica. L emergenza dell arteria mesenterica superiore rappresenta un punto di repere importante per due motivi: in primo luogo è il punto in cui la vena renale sinistra nel suo tragitto supera la pinza aortomesenterica per riversarsi verso la vena cava inferiore; in secondo luogo è situata a cm dal peduncolo di origine delle arterie renali. L apertura del box-colore è la seconda tappa dell esame. L estensione del box deve essere contenuta per facilitare l analisi Doppler e migliorare la sensibilità ed il frame rate. L operatore deve a questo punto regolare accuratamente le funzioni CD: la frequenza di ripetizione degli impulsi (Pulse Repetition Frequency, PRF) deve essere impostata a KHz; la frequenza di trasmissione a MHz, il filtro di parete a 100 Hz ed il guadagno colore e la profondità di campo variate in funzione del morfotipo [3,4]. Se l impostazione delle funzioni è corretta, l immagine CD sarà pulita e mostrerà una mappa colorimetrica rosso o blu, uniforme, priva di aliasing e di sbavature di colore (diffusione del colore ai tessuti perivasali) [14]. E chiaro che il movimento della sonda, il respiro del paziente ed il movimento delle anse intestinali possono introdurre nell immagine CD grossolani artefatti da movimento (flash artifacts) [14]. Il passaggio successivo è quello di attivare il modulo di analisi spettrale che consente di disporre un volume campione nel lume dell arteria renale e registrare la curva spettrale velocità/tempo (V/t). Le dimensioni del volume campione o porta di campionamento devono essere tali da insonare in modo omogeneo il vaso (2-4 mm) ed evitare fenomeni artefattuali di sovra e sottocampionamento. Anche in questo caso bisogna regolare attentamente le funzioni del Doppler spettrale: PRF (3-6 KHz),

14 frequenza doppler (4-8 KHz), guadagno, profondità di campo, filtro di parete. Nel caso in cui la mappa colorimetrica è normale e la curva velocitometrica segna in arteria VPS <100 cm/s, basta eseguire un calcolo comparativo degli IR intraparenchimali per escludere una lateralizzazione delle resistenze vascolari e l esame può considerarsi concluso. Se nel tratto ostiale o medio-ilare del vaso si evidenzia aliasing o bruit colore perivasale [3,4], diventa indispensabile campionare il segmento interessato con il Doppler spettrale. La curva V/t andrà registrata più volte e con angoli di insonazione ottimali (<60 ) poiché la diagnosi di stenosi è basata esclusivamente sui valori assoluti di velocità. La biforcazione precoce così come le anomalie di decorso (kinking dell arteria) possono causare false accelerazioni ed essere fonte di errore. La comparsa di aliasing in analisi spettrale, ovvero il ribaltamento della porzione apicale della curva V/t sul versante opposto della linea zerocrossing, può significare o una errata impostazione della PRF o un aumento della velocità di scorrimento del sangue [14]. Se la PRF è ben regolata, l aliasing è un artefatto utile ed indica semplicemente un aumento della velocità e la presenza di stenosi. L ambiguità spettrale richiede un aggiustamento dei valori di PRF o, in alternativa, lo spostamento della linea zero della curva V/t o una riduzione della profondità di campo [14]. L apertura del box-colore sul parenchima renale evidenzia una ricca trama vascolare disposta a raggiera o a ventaglio. I vasi arteriosi e venosi segmentari irradiano dall ilo verso il parenchima, dando origine ai vasi arciformi ed alle arterie interlobari. Il blushing perfusorio della corticale, particolarmente evidente al PD o al dynamic-flow, si manifesta con una trama di vasi esili e pulsanti che riproduce ritmicamente l espansione sisto-diastolica dei vasi parenchimali (Fig. 11). Ricordiamo che il blushing parenchimale è espressione della vasomotilità sistodiastolica dei vasi intrarenali, per cui tende a ridursi nell anziano o nei pazienti con rimodellamento patologico del microcircolo ed aumento spiccato della stiffness. L Indice di Resistenza (IR) e l indice di pulsatilità (IP) intraprenchimali devono essere determinati preferibilmente in un vaso interlobare, a ridosso della colonna mesorenale (Fig. 12). Nel soggetto giovane IR è comunemente inferiore a 0.60 ed IP <1.20. Entrambi tendono ad aumentare nell ipertensione arteriosa stabilizzata, nell anziano, nel diabete, nelle nefropatie interstiziali. I valori di cut-off di IR ed IP sono vicini rispettivamente a 0.70 e 1.20><1.50 nelle nefropatie interstiziali croniche e prossimi o superiori a 0.80 e 1.50 nelle nefropatie vascolari primitive (vasculiti), nella nefroangiosclerosi e nell ateroembolia [31]. La resistività intraparenchimale viene più comunemente espressa con IR che con IP. Infatti, il primo indice viene considerato un indicatore più preciso delle resistenze circolatorie a valle del punto di misurazione, mentre il secondo è più indicativo delle variazioni del polso di parete nei vari distretti arteriosi e quindi della stiffness vascolare. In sintesi, il CD semplifica lo studio dei vasi renali riducendo il tempo necessario per acquisire la curva spettrale nei vasi segmenti dell arteria principale. Nelle apparecchiature digitali la possibilità di regolare separatamente le funzioni CD e quelle del Doppler spettrale (in particolare PRF, frequenza, guadagno) ha migliorato la sensibilità Doppler. La mappa dinamica colorimetrica offre solo informazioni semiquantitative sul flusso, ma disegna il decorso del vaso e stabilisce con immediatezza la pervietà e la direzione del flusso. La comparsa di aliasing con sovrasaturazione dei colori fondamentali e viraggio anomalo e non progressivo dei colori fondamentali (rosso verso il giallo, verso il blu ed il blu chiaro) indicano la presenza di accelerazioni anomale e vorticose del sangue. Questi segni, pur tipici di una stenosi critica, sono aspecifici in quanto danno solo informazioni semiquantitative (variazioni della velocità media). La registrazione della curva spettrale nei punti critici indicati dal CD fornirà invece una misura quantitativa e ripetibile della velocità sistolica e diastolica indispensabile per la diagnosi. L esplorazione del ramo principale in tutta la sua lunghezza ed il campionamento dei vasi interlobari per il calcolo degli indici di resistività concludono tecnicamente l esame del circolo arterioso renale [14].

15 Fig. 11. Scansione coronale sul rene sinistro. Vasi segmentari, interlobari ed interlobulari. Il blushing perfusorio della corticale, particolarmente evidente al PD o al dynamic-flow, si manifesta con una trama di vasi esili e pulsanti che riproduce l espansione ritmica sisto-diastolica dei vasi parenchimali. Fig. 12. Calcolo dell indice di Resistenza e dell indice di pulsatilità. La curva spettrale è stata registrata su un arteria interlobare a ridosso della colonna mesorenale di Bertin. Gli indici di resistenza (i valori sono indicati dagli asterischi), sono stati calcolati con la formula IR = (S-D)/S; IP = (S-D)/ V mean. Semeiotica CD della MRC da stenosi dell arteria principale Un test di screening ideale dovrebbe essere non invasivo, ripetibile, poco costoso ed avere un elevato valore predittivo negativo [32]. Il CD ha gran parte di questi pregi. In primo luogo è un indagine a basso costo, senza rischi, ben tollerata, in grado di fornire informazioni che limitano e finalizzano il ricorso alle tecniche di secondo livello. In secondo luogo, ha una sensibilità e specificità molto elevate. Nelle casistiche più recenti, se eseguito in una fascia di popolazione con prevalenza di malattia >20%, mostra una sensibilità e specificità del 90-95% e valori di predittività negativa > 95% [33]. Per questo, lo screening CD sta suscitando sempre maggiori consensi nella diagnosi di MRVC. Nelle casistiche degli anni 90, la sensibilità e specificità del Doppler erano molto discordanti. Questo ha favorito a lungo l opinione secondo cui il CD è una tecnica poco attendibile e fortemente operatore-dipendente. In realtà, la grande variabilità dei risultati pubblicati in quegli anni può essere giustificata anche in altro modo come, ad esempio, dalla mancanza di consenso sui parametri Doppler, dalla mancanza di validazione intra- ed extra-osservatore, dal livello tecnico delle apparecchiature utilizzate, dalla diversa prevalenza della SAR nella popolazione studiata ed, infine, dal tipo, sede e grado di stenosi [34]. Anche la scintigrafia renale con test al captopril è da più parti considerata un test di screening della SAR sebbene più indaginosa, costosa e meno tollerata dal paziente. La scintigrafia richiede una preparazione adeguata con wash-out farmacologico, la scelta del radionuclide (Tc-MAG 3, Tc- DTPA o I 131 -OIH), la standardizzazione del dosaggio e della modalità di somministrazione dell ACE-i [35]. Pertanto, sebbene alcuni autori sostengano che il metodo possa rivestire un ruolo di screening in popolazioni selezionate [35,36], la scintigrafia riveste in realtà un ruolo limitato per la complessità dei protocolli di studio e la mancanza di standardizzazione dei criteri diagnostici. Sicuramente a tutt oggi essa ha un ruolo fondamentale nella diagnosi funzionale di ipertensione renovascolare. Da un punto di vista pratico, perché lo screening della SAR sia corretto bisogna che il CD delle arterie renali non sia eseguito in modo indiscriminato in tutti i pazienti ipertesi, ma venga praticato solo nei pazienti con un sospetto clinico fondato di malattia [37]. La selezione dei pazienti da sottoporre a screening deve essere operata secondo i criteri clinici stabiliti in letteratura (Tab. 2) [37].

16 Tabella 1. Criteri clinici di selezione dei pazienti da sottoporre a screening per MRVC (modificata da Mann e Pickering). 1. IN PRESENZA DI IPERTENSIONE (IA) Donne giovani (età <50 aa), non storia familiare di IA IA recente, poco trattabile con politerapia, età giovanile IA grave, recente. Sesso maschile, età >50 aa. Segni o storia di malattia aterosclerotica mono o polidistrettuale o o o o o cardiopatia ischemica arteriopatia cronica periferica steno-ostruzione vasi epiaortici aneurisma aorta, dissezione fattori di rischio cardiovascolare tradizionali (diabete, fumo, dislipidemia etc ) IA maligna o accelerata 2. IN PRESENZA DI ANOMALIE URINARIE incremento scr, non giustificabile e non riconducibile a nefropatia medica, età > 50 aa, storia di malattia aterosclerotica mono o polidistrettuale incremento significativo e rapido scr o IRA dopo uso ACE-i con o senza diuretici dell ansa per IA recente asimmetria renale o rene terminale monolaterale, ipopotassiemia associata ad ipertensione, 3. IN PRESENZA DI SEGNI CLINICI SUGGESTIVI soffio addominale paraombelicale o al fianco retinopatia severa cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica o dei vasi epiaortici, insufficienza cardiaca congestizia acuta inspiegabile o episodi ripetuti di edema polmonare acuto (edema polmonare a flash) Riscontro occasionale di aneurisma dell aorta addominale.

17 Figura 13. Curva V/t nella stenosi emodinamicamente significativa. Da un punto di vista emodinamico, nel tratto stenotico e subito a valle di una stenosi si verificano variazioni emodinamiche che alterano la morfologia della normale curva V/t. Nella sede di stenosi si realizza un rilevante incremento delle VPS e VD ed il flusso da laminare diventa vorticoso con conseguente dispersione dello spettro Doppler con scomparsa della finestra sistolica. Il caso riportato si riferisce ad una stenosi fibrodisplastica del tratto distale dell arteria renale dx. Tabella 2. Criteri di stenosi adottati da Zierler e Strandness (Am J Hypertens, 1996). % STENOSI (RIDUZIONE VPS RAR LIBERO ARTERIA RENALE)) NORMALE* <180 cm/sec < 3.5 <60% >180 cm/sec <3.5 >60% >180 cm/sec >3.5 OCCLUSIONE assenza segnale indeterminabile *VPS nel rene normale = 100 ± 20 cm/sec Nel bilancio morfofunzionale della SAR, l ecografia B-Mode non ha un ruolo di primo piano [38]. L esame B-Mode può svelare un asimmetria renale significativa (differenza di diametro coronale >1.5 cm), una perdita di massa renale (riduzione dello spessore parenchimale), un appiattimento della colonna mesorenale, che sono comunque tutti segni aspecifici di ischemia cronica [38]. L ecogenicità del rene ischemico varia da una diffusa ed uniforme ipoecogenicità ad una fine e diffusa iperecogenicità. Nelle forme di nefropatia ischemica in cui prevale l impegno del microcircolo, il diametro coronale è quasi normale ( cm), la riduzione dello spessore parenchimale è modesta, mentre prevale una diffusa e disomogenea iperecogenicità della corticale e della midollare, spesso associata a sclerolipomatosi del seno e a cisti semplici. In altri casi, la morfologia del rene è pressoché normale e l impegno del microcircolo è svelato solo dal marcato aumento degli indici di resistenza intraparenchimali. Occasionalmente, lo studio morfologico può evidenziare placche iperecogene o miste nel tratto ostiale o paraostiale, anomalie di decorso dell arteria (kinking, biforcazione precoce) e, raramente, un aneurisma o irregolarità parietali del tratto medio dell arteria riferibili a fibrodisplasia. Spesso, un peduncolo di diametro < 4 mm si associa ad un doppio distretto arterioso. Lo studio morfologico dell aorta può evidenziare

18 un ateromasia lieve, moderata o grave che altera la regolarità dei profili parietali, una sclerectasia o un aneurisma vero di forma (sacciforme, fusiforme) e volume variabili. Sebbene lo studio morfologico della loggia surrenalica sia difficoltoso, esso, in mani esperte, può rivelare la presenza di una massa surrenalica funzionante (feocromocitoma, adenoma) e rappresenta un momento fondamentale nella diagnosi differenziale della SAR. Da un punto di vista emodinamico, nel tratto stenotico e subito a valle di una stenosi si verificano variazioni emodinamiche che alterano la morfologia della normale curva V/t. Nella sede di stenosi si realizza un rilevante incremento delle velocità di picco sisto-diastoliche ed il flusso da laminare diventa vorticoso con conseguente dispersione delle velocità dei globuli rossi nello spettro Doppler (dispersione spettrale e scomparsa della finestra sistolica) (Fig. 13) [34]. A valle della stenosi prevalgono i fenomeni di vorticosità e di dispersione spettrale. Le condizioni emodinamiche si ripristinano a breve distanza dalla stenosi. La progressione della stenosi è segnata da un accentuazione dei fenomeni descritti, con ulteriore aumento dei picchi di velocità sistolica (jet sistolico). Tutto questo si verifica sino ad un limite empirico definito dalla legge di Reynolds: al di là di questo limite l'energia pressoria a monte non riesce a vincere la resistenza della stenosi ormai serrata e viene dispersa in energia termica per i vortici ed i mulinelli, cioè i movimenti erratici e casuali del sangue. In queste condizioni, sia nel tratto stenotico sia a valle, si registrano complessi velocitometrici di tipo terminale, post-stenotici, con netta riduzione dell escursione sisto-diastolica [14]. Nell ostruzione completa, infine, il flusso ortodromico scompare quasi completamente ed il CD può evidenziare solo esili coni di eiezione. In tutte le apparecchiature, il segnale Doppler viene rappresentato non solo con l analisi spettrale delle velocità o la mappatura colorimetrica. Il Doppler-shift (δf), cioè la variazione di frequenza che gli ultrasuoni subiscono incontrando la colonna ematica in movimento, varia in funzione della velocità e della direzione di scorrimento del sangue e rientra nell ordine dei KHz. In altri termini, rientra nell ordine delle frequenze udibili, quindi può essere opportunamente amplificato e riprodotto come un suono caratteristico (soffio) che diventa sempre più aspro, rude ed intenso quanto maggiore è il grado della stenosi. L abitudine e l esperienza danno a questo segno un enorme importanza perchè risveglia immediatamente l attenzione dell operatore ed innalza il livello di attenzione nel campionamento delle arterie renali. I parametri Doppler usati per definire una stenosi critica sono ormai ben standardizzati nella letteratura internazionale, sebbene richiedano una validazione personale ed interpersonale in ciascun laboratorio di diagnostica Doppler. I criteri di stenosi possono essere suddivisi in maggiori o diretti e minori o indiretti o anche in parametri intrarenali ed extrarenali [33]. I criteri maggiori o diretti poggiano sulla dimostrazione delle variazioni di velocità che la stenosi determina nel tratto ostiale/paraostiale o medio-ilare del vaso principale. Poiché i valori assoluti di VPS e VD variano con l angolo di incidenza, l analisi quantitativa della curva V/t non può definire con esattezza la gravità o grado della stenosi, mentre distingue agevolmente le forme emodinamicamente critiche (quelle che causano ischemia ed innescano la cascata renina-angiotensina) da quelle non significative. Il valore di cut-off segnalato in letteratura corrisponde ad un grado di stenosi >60% ed è stato calcolato comparando i parametri velocitometrici con stenosi angiografiche >50%. Indicativamente, valori di VPS >180 cm/s e VD >90 cm/s, con angoli di campionamento fra 20 e 60, indicano la presenza di una stenosi significativa [39]. Il numero dei falsi positivi si riduce in modo drastico se questi valori velocitometrici vengono registrati con angoli di insonazione inferiori a 30. La Tabella 2 riporta i criteri di stenosi adottati da Zierler e Strandness e pubblicati sull American Journal of Hypertension nel 1996 [40]. Se la VPS è >180 cm/s ed il RAR <3.5, la stenosi è <60%; se viceversa la VPS >180 cm/s ed il RAR >3.5, la stenosi viene considerata >60% [40]. I risultati di questo lavoro sono assolutamente condivisibili. Nel nostro laboratorio di CD, dopo validazione versus l angio MRI, consideriamo criteri diretti di stenosi una VPS > cm/s, una VD >90 cm/s, e criteri indiretti la dispersione spettrale della curva V/t ed un RAR >3.5. L uso dei MdC e l analisi delle curve perfusionali hanno scarso significato nella diagnosi di SAR.

19 L ecografia perfusionale parametrica, sebbene non esistano dati in proposito, potrebbe invece aprire con gli studi di misurazione della portata ematica distrettuale nuove prospettive nel bilancio clinico, nelle indicazioni alla rivascolarizzazione e nel follow-up dei pazienti con SAR [41, 42]. La diagnosi di steno-ostruzione totale a volte è molto difficile e si basa sull assenza completa di segnale Doppler. La presenza di un esile cono di eiezione con curva V/t demodulata (segnale sistolico ridotto di ampiezza, assenza di segnale diastolico), terminale, è indicativa di una stenosi preocclusiva. Se questi reperti si associano a perdita di massa renale (riduzione dello spessore corticomidollare, Ø longitudinale del rene <9 cm), le possibilità di recupero del rene e di successo della rivascolarizzazione sono marginali. La perdita di volume renale in una stenosi progressiva è stata stimata di circa 1 cm di diametro longitudinale/anno. La steno-ostruzione acuta da trombosi primitiva o secondaria dell arteria principale determina distruzione completa del rene in 3-4 settimane [40]. La ricerca dei segni diretti impone il campionamento completo del vaso in tutto il tragitto e la registrazione del velocitogramma nei vari settori. In epoca predigitale, quando le apparecchiature non erano molto sensibili, non sempre era possibile campionare l arteria in tutto il suo tragitto e l esame risultava spesso indaginoso e molto lungo. Nel tentativo di semplificare la diagnosi di SAR, molti autori si sono impegnati nella ricerca di parametri semiquantitativi, angolo-indipendenti, più facilmente calcolabili. Uno dei più importanti segni indiretti extrarenali, ormai di uso comune, è la valutazione del rapporto velocitometrico fra arteria renale ed aorta, impropriamente detto rapporto aorto-renale (RAR) [34]. Il calcolo del RAR si ottiene rapportando la VPS campionata in arteria renale principale con la VPS registrata in aorta subito dopo l emergenza dell arteria mesenterica superiore. Il decorso dell aorta in questa sede è obliquo in senso postero-anteriore per la lordosi lombare, e la curva V/t è di tipo resistivo con una piccola onda reverse. Il campionamento deve essere ottenuto con angoli di insonazione fra i 45 e i 55 e con un volume campione sufficientemente ampio per rappresentare la modesta dispersione delle velocità in aorta. Chiaramente, la VPS in aorta è inferiore rispetto a quella registrata nelle arterie renali per la differenza di calibro. Il RAR nel soggetto normale è compreso fra 1 e 1.5 e tende ad aumentare con l età e con l aumento della stiffness. Se la VPS in arteria renale non supera il valore di 180 cm/s ed il rapporto aorto-renale è 3, la diagnosi di SAR diventa difficile e la significatività della stenosi va documentata con l Angio-MRI o angio-tc, o con il follow-up CD. Nelle stenosi da fibrodisplasia, il RAR non sempre segue i criteri codificati nella SAR aterosclerotica a causa della maggiore elasticità e compliance dei vasi. Il campionamento del circolo ilare nei casi di stenosi serrata (>75-80%) mostra un caratteristico appiattimento del picco sistolico precoce (early systolic peak) ed un prolungamento del plateau sistolico che configura l aspetto del polso piccolo e tardo [43]. Il segno del parvus-tardus non è costante ed è espressione della complessa interazione tra compliance e "resistenze vascolari" a valle della stenosi. Nei casi in cui è presente ed associato a marcata lateralizzazione delle resistenze, oltre che rappresentare un indice indiretto molto sensibile di stenosi indica che il rene ischemico è protetto da una marcata vasodilatazione, modulata dai meccanismi di autoregolazione intrarenale [44]. In questi casi, anche se la stenosi è serrata, le probabilità di successo di una rivascolarizzazione sono molto buone. Usando scansioni translombari, Handa et al. hanno analizzato il tempo di ascesa sistolica (Time Acceleration, AT) e l'indice di accelerazione sistolica (Acceleration Index, AI) e l Acceleration- Time Ratio (ATR) nella curva V/t registrata in arteria principale [45]. Con questa tecnica, hanno riportato una percentuale di successo molto elevata e pari al 98% dei casi di SAR, con una sensibilità del 100% ed una specificità del 93%. Gli elevati valori di sensibilità e specificità ottenuti da Handa sono stati in parte confermati da altri lavori clinici e sperimentali più recenti [46]. Nonostante tutto, il calcolo di AT ed AI non ha avuto una larga diffusione, presumibilmente perché l'approccio posteriore translombare, a paziente prono, rende molto difficile lo studio delle arterie

20 renali nei brachitipi e negli obesi e non permette di conoscere con esattezza l'angolo di incidenza Doppler. a b c Fig. 14. SAR aterosclerotica ed indici di resistenza intraparenchimali. La determinazione degli indici di resistenza è l unico parametro Doppler in grado di fornire notizie sulla vasomotilità e sull impedenza vascolare totale del circolo parenchimale. Un rene senza marcata compromissione del microcircolo, nelle fasi precoci dell ischemia mostra resistenze molto basse (IR <0.60). Nel caso riportato (donna di 78 aa con rene sx grinzo, terminale e Clcr 53 ml/min), l arteria renale dx mostra una stenosi del tratto iniziale con VPS cm/s e VD <90 cm/s (a). Il dato depone per una stenosi stabilizzata e non progressiva ai limiti della criticità. Nell immagine B-Mode (b) il rene ha un aspetto normale. Gli IR intraparenchimali sono bassi (0.64) a causa di una vasodilatazione reattiva che protegge il rene dall ischemia (c). La SAR rappresenta una resistenza accessoria, disposta in serie, in un circolo di tipo terminale come quello renale. Teoricamente, a valle di una stenosi serrata si dovrebbe assistere ad una riduzione dei parametri semiquantitativi più conosciuti dell analisi Doppler, vale a dire l Indice di Resistenza (IR), di Planiol e Pourcelot e l'indice di Pulsatilità (IP), di Gosling. In realtà, nonostante la caduta della pressione di perfusione, nel territorio parenchimale a valle non si registra sempre una chiara caduta delle resistività. Infatti, le resistenze del microcircolo parenchimale sono influenzate da molteplici fattori come l età, i farmaci antiipertensivi, il danno parenchimale preesistente, il rimodellamento del microcircolo (malattia aterosclerotica, ipertensione e diabete), la frequenza e la portata cardiaca. Per questo, la risposta vasomotoria non sempre coincide con il comportamento teorico derivato dai principi di emodinamica. Gli indici di resistenza dovrebbero essere calcolati come media di tre misurazioni ottenute a livello delle arterie interlobari, in tre punti diversi del parenchima. Una lateralizzazione di IR >0.12 è stata considerata un parametro di stenosi monolaterale [39,47]. In ogni caso, la determinazione degli indici di resistenza è in questo momento l unico parametro Doppler in grado di fornire notizie sulla vasomotilità e sull impedenza vascolare totale del circolo parenchimale. Un rene senza marcata compromissione del microcircolo, nelle fasi precoci dell ischemia mostra resistenze molto basse (IR <0.60). Impropriamente, si dice che il rene ischemico è un rene protetto dall adattamento emodinamico del circolo intrarenale (Fig. 14 a-c). Queste sono le condizioni ideali per procedere ad una rivascolarizzazione. Se l ipoperfusione si stabilizza e diventa cronica, la massa renale si riduce progressivamente per il danno parenchimointerstiziale e vascolare ed, inevitabilmente, le resistenze aumentano in modo progressivo. Pertanto, il riscontro di IR elevati (> ), in particolar modo se il diametro coronale del rene è <9 cm, dovrebbe essere una controindicazione quasi assoluta alla rivascolarizzazione. La coesistenza di MRV e di danno aterosclerotico del microcircolo, documentata da un significativo aumento di IR (>0.80), è anch essa una situazione poco ideale per la rivascolarizzazione [39,48]. Allo stato attuale, l analisi critica delle casistiche pubblicate non fornisce alcuna certezza sui risultati a lungo termine della rivascolarizzazione (funzione renale, FR, e pressione arteriosa). Per questo, è opinione degli esperti che la criticità di una stenosi debba essere definita anche in base alla risposta alla politerapia antiipertensiva, all andamento della FR ed alla qualità di vita del paziente. Quindi, più che i soli criteri morfologici ed emodinamici, è l insieme di questi e dei criteri clinici che dovrebbe guidare la decisione di rivascolarizzare una stenosi emodinamicamente significativa. Il beneficio di un trattamento delle stenosi preocclusive è ancora meno chiaro e controverso come la