Immunodeficienza Comune Variabile: nuove modalità terapeutiche Maria Giovanna Danieli

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1 Immunodeficienza Comune Variabile: nuove modalità terapeutiche Maria Giovanna Danieli Clinica Medica Ospedali Riuniti e Università Politecnica delle Marche

2 Il sottoscritto Maria Giovanna Danieli ai sensi dell art. 76 comma 4 dell Accordo Stato-Regioni del 2 febbraio 2017 e in accordo con il Codice Etico della SIMI dichiara per l evento in oggetto l esistenza negli ultimi due anni di rapporti di natura finanziaria e lavorativa con le seguenti imprese commerciali operanti in ambito sanitario: CSL Behring Shire (Baxalta) Advisory Board, Research Grant

3 Immunodeficienza comune variabile (CVID) Deficit anticorpale sintomatico più frequente nell adulto CVID e il deficit di IgA possono manifestarsi nella stessa famiglia Difetto della produzione di anticorpi I valori di Ig iniziano a ridursi nell adolescenza, senza raggiungere i valori estremi della malattia di Bruton Incidenza: 1/ / (Park MA, Lancet 2008) Prevalenza: 4-5/ (Notarangelo L, JACI 2010)

4 CVID: una sindrome? Eterogeneità genetica Eterogeneità immunologica

5 Park MA et al., Common variable immunodeficiency: a new look at an old disease Lancet, 2008

6 Cunningham-Rundles C, Haematology 2012:301, 2012 Modalità di presentazione all esordio

7 Number of patients Ritardo diagnostico e sue conseguenze cliniche Pari a circa 7-8 anni anni in Europa Maggiore nella popolazione adulta rispetto a quella pediatrica Aumento delle complicanze e delle co-morbilità P < anni Resnick et al. Blood 2012

8 Ritardo diagnostico: impatto economico

9 Elettroforesi delle proteine sieriche Soggetto normale Gamma % Ipogammaglobulinemia Gamma 1.5% Ipergammaglobulinemia Gamma 33.1%

10 Presenza almeno di uno dei seguenti elementi: aumentata suscettibilità alle infezioni manifestazione autoimmune malattia granulomatosa disordine linfoproliferativo policlonale di incerto significato famigliarità per immunodeficienza anticorpale Associato a marcata riduzione dei livelli sierici di IgG e IgA, con o senza riduzione di IgM (almeno in due occasioni e < 2DS rispetto ai valori normali per l età); Associato ad almeno uno dei seguenti criteri: assente o ridotta risposta anticorpale alle vaccinazioni contro tetano (<0.01 UI/ml) e/o pneumococco rispetto ai valori prevaccinazione), secondo i parametri di riferimento riportati in letteratura (Antipneumococcal antibody response in normal subjects: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 1996; 98:205-15). assenti isoemoagglutinine ridotto numero di linfociti B memoria (<70% dei valori considerati normali per l età) Associato a esclusione di altre cause di ipogammaglobulinemia (Tab. 2) Associato a Età > 4 anni (in presenza di sintomi si parla di ipogammaglobulinemia dell infanzia sino alla diagnosi di certezza) In assenza di un deficit grave dei linfociti T, definito da CD4 /ml: 2-6 aa <300, 6-12 aa <250, >12 aa <200 % naïve CD4: 2-6 aa <25%, 6-16 aa <20%, >16 aa <10% assente proliferazione delle cellule T Criteri diagnostici

11 Presidi terapeutici per i pazienti con CVID Terapia sostitutiva con Immunoglobuline umane Antibioticoterapia profilattica Infezioni sinopolmonari Fluorochinolonici Macrolidi; amoxicillina -clavulanico Programma di vaccinazione/i Fisiochinesiterapia respiratoria Trattamento delle complicanze Trapianto d organo

12 Immunoglobuline umane Derivano dal plasma di migliaia di donatori Contengono più di 10 6 differenti specificità anticorpali che comprendono l intero spettro di patogeni ai quali la popolazione dei donatori è stata esposta Emil Adolf von Behring ( ) 1890: Somministrazione passiva delle Ig per la difterite Contengono inoltre anticorpi diretti contro citochine infiammatorie, recettori cellulari, antigeni HLA, anticorpi antiidiotipo, molecole solubili Paul Ehrlich ( ) 1900: "On Immunity with Special Reference to Cell Life"

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14 Terapia sostitutiva con Ig: principi generali Somministrazione di Ig alla dose mensile pari a mg/kg ogni 3-4 settimane per via e.v. ogni 1-2 settimane per via s.c. Scopo prevenire le ricorrenze infettive Quando iniziarle? valutare i livelli di IgG e la clinica Mantenere livelli di IgG sieriche almeno 500 mg/dl o «salire» in accordo alla clinica Basso contenuto di D-dimeri; di IgA (<0,05 mg/ml) per ridurre il rischio di reazione sistemica e di sodio Registrare in cartella marca, numero di lotto, dosaggio, velocità di infusione ed eventuali effetti collaterali Deane S, Selmi C Int Arch Allergy Immunol 2009 Cunningham-Rundles C. Blood,2010

15 Correlazione tra livelli pre-infusione di IgG ed incidenza di polmoniti nelle CVID Orange et al., Clin Immunol 2010 Riduzione dell incidenza di polmoniti Riduzione dell incidenza di bronchiectasie e CLD Target: IgG sieriche = mg/dl Orange et al., Clin Immunol 2010 Orange et al., Clin Exp Immunol 2012 Lucas et al. J Allergy Clin Immunol 2010

16 Quinti I. et al., J Clin Immunol 2011 IgG 400 mg/dl; IgA 7 mg/dl Assente risposta polisaccaridici B switch memory <2% CLD; enteropatia Bonagura V et al., J Allergy Clin Immunol 2010 Lucas M et al., J Allergy Clin Immunol 2010 Target:< 2-3 episodi infettivi/anno

17 Efficacia della terapia sostitutiva con immunoglobuline sulla mortalità Chapel H, Blood 2008

18 Efficacia della terapia sostitutiva con immunoglobuline sulla morbilità Minore incidenza delle infezioni batteriche Ridotto consumo di antibiotici Riduzione delle infezioni aumentando la dose di Ig Manifestazione clinica Infezioni respiratorie da Str. Pneumoniae, Haem. influenza Infezioni da Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma pneumoniae Efficacia Otiti, sinusiti + Inf. gastrointestinali da Campylobacter, Yersinia enteroolitica, Giardia lamblia ++ ± J Invest Allergol Clin Immunol 2011: 514

19 Quale impatto della terapia con Ig sulle complicanze? C u n n i n g h a m - R u n d l e s C, T h e D E F I G r o u p, J C l i n I m m u n o l

20 Alcuni prodotti attualmente disponibili in Italia Prodotto Produttore Concentrazione % (v/v) Indicazioni terapeutiche (AIFA/EMA) Venital *** Kedrion 5% PID, SID (AIDS congenito, MM, LLC, HSCT), PTI, m. Kawasaki, Guillain Barrè, CIDP Ig vena Kedrion 5% PID, SID (AIDS congenito, MM, LLC, HSCT), PTI, m. Kawasaki, Guillain Barrè, CIDP Gammagard Baxalta 10% PID, SID (AIDS congenito, MM, LLC, HSCT), PTI, m. Kawasaki, Guillain Barrè, CIDP Privigen CSL Behring 10% PID, SID (AIDS congenito, MM, LLC, HSCT), PTI, m. Kawasaki, Guillain Barrè, CIDP Flebogamma Grifols 5% - 10% PID, SID (AIDS congenito, MM, LLC, HSCT), PTI, m. Kawasaki, Guillain Barrè, CIDP Subcuvia Baxalta 16% PID, (tra cui deficit sottoclassi IgG), SID (MM, LLC) Hizentra CSL Behring 20% PID, (tra cui deficit sottoclassi IgG), SID (MM, LLC), CIDP Hyqvia Shire 10% PID, (tra cui deficit sottoclassi IgG), SID (MM, LLC), dopo HSCT

21 Immunoglobuline sottocute Somministrazione mediante pompa infusiva a domicilio Cinetica dell assorbimento per via s.c. è più fisiologica Il lento rilascio ne favorisce l assorbimento graduale Scomparsa effetto fine-dose Minori effetti collaterali

22 La cinetica di distribuzione delle IVIg determina il cosiddetto effetto fine-dose (wear-off), particolarmente evidente nei pazienti con CIDP o MMN, mentre nelle CVID è responsabile del 15% delle infezioni e del 27% delle ospedalizzazioni correlate a infezioni Intervalli (giorni dopo un infusione) Pazienti con infezioni > Ospedalizzazioni correlate a infezioni Berger M, Muscle Nerve 2015 Zbrosek A, Sussman M, Munsell M. AAAAI 2015

23 Efficacia delle SCIg al 20% nelle PID Studio USA J.B. Hagan, 2010 Studio europeo S. Jolles, 2011 Endpoint Numero di eventi o giorni Infezioni batteriche gravi (SBI) 0 0 Infezioni (n di giorni) 96 (31 pz) 124 (36 pz) Giorni persi al lavoro/scuola 71 (12 pz) 127 (19 pz) Giorni di ospedalizzazione 7 (1 pz) 23 (3 pz) Giorni di antibiotico 1688 (27 pz) 1743 (32 pz) Livelli pre-infusionali di IgG g/l 8.10 g/l 23

24 Trattamento con SCIg: nostra esperienza 41 pazienti: 27 F; 14 M Età media all esordio = 33.6 anni; alla diagnosi = 40.9 anni Valori medi Ig sieriche: IgG = 375; IgA = 19; IgM = 21 mg/dl

25 ott-04 gen-05 apr-05 lug-05 ott-05 gen-06 apr-06 lug-06 ott-06 gen-07 apr-07 lug-07 ott-07 gen-08 apr-08 lug-08 ott-08 gen-09 apr-09 lug-09 ott-09 gen-10 apr-10 IgG sieriche* (mg/dl) IgG sieriche* (mg/dl) 800 Confronto dei livelli di IgG sieriche in due pazienti sottoposti a trattamento con SCIg o con IVIg SCIg Tempo (anni) IgG sieriche Tempo (mesi)

26 Efficacia del trattamento con 20% SCIg: la nostra esperienza Livelli di IgG più stabili, e superiori, a parità di dose mensile, a quelli ottenuti con IVIg Efficacia nella prevenzione delle infezioni Assenti effetti sistemici Modesti e autolimitantesi gli effetti locali limitati al sito di infusione Possibilità di utilizzo in caso di Pazienti che non tollerano o hanno avuto reazioni alle IVIg Stato trombofilico, diabete, IR Difficoltà di accesso venoso Gravidanza ed età pediatrica Flessibilità nei dosaggi IVIg 20% SCIg

27 Flessibilità di 20% SCIg Maggior frequenza Minor frequenza Biol Ther 4 (1-2),

28 Ruolo immunomodulante delle immunoglobuline nelle PID (?) Neutralizzazione di agenti patogeni Effetti antiinfiammatori Attivazione del sistema del complemento Modulazione della componente cellulare: T, B, DC, fagociti

29 Trattamento con 20% SCIg: azione immmunomodulante? Sesso / Età Durata CVID prima delle SCIg Altre manifestazioni associate F / 41 anni 11 anni IpoPTH, Artrite F / 70 anni 2 anni Mielite ricorrente F / 52 anni 3 anni Mielite ricorrente F / 56 anni 4 anni An perniciosa, Vitiligine M / 35 anni 1 anno Morbo di Crohn M / 65 anni 1 anno PTI F/ 63 anni 12 anni PTI F/ 38 anni 9 anni PTI, MICI, Ar Psoriasica

30 Le infusioni sottocutanee sono molto più semplici da eseguire rispetto alle infusioni endovenose. Posso conciliare meglio la vita famigliare. Ciò non sarebbe mai stato possibile con il trattamento precedente. Assumere il farmaco per via sottocutanea mi permette di seguire la mia vita e i miei impegni senza sentirmi diversa dalle mie coetanee. La possibilità di eseguire l infusione sottocutanea a casa mia mi ha fatto sentire di nuovo il controllo della mia salute. Posso assumere il trattamento quando mi è comodo. Il trattamento è molto flessibile e si adatta bene alla mia vita.

31 Qualità di vita (SF-36) nei soggetti con CVID trattati con 20% SCIg

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33 B A D C

34 Indicazioni al trattamento sostitutivo con SCIg Età <12anni Scarsa tollerabilità alle IVIg: per reazioni di natura vasomotoria o anafilattoidi caratterizzate dalla comparsa, in genere entro i primi 30 minuti dall inizio dell infusione, di dolore addominale, dolore lombare, nausea e vomito, febbre, cefalea, mialgie e astenia che possono durare anche per alcune ore dopo il termine della infusione o altra sintomatologia che rende necessario il ricorso a pre-medicazione o al trattamento post-infusivo ecc. Pregressa e documentata reazione alle Ig per via endovenosa: da reazione anafilattoide sino alla franca reazione anafilattica IgE-mediata con dispnea, orticaria, vomito, collasso cardiocircolatorio e perdita di coscienza fino al vero e proprio shock. Difficoltà nell accesso venoso o necessità di mantenere un buon patrimonio venoso per chemioterapia Condizioni a rischio per sovraccarico idrico o per aumento della viscosità siero-ematica Eventi tromboembolici anamnestici o presenza di fattori di rischio trombofilico Presenza di deficit di IgA in pazienti con difetto delle sottoclassi IgG Migliore compatibilità con l attività professionale e/o scolastica del paziente Compromissione della qualità di vita del paziente e del care giver (documentata)

35 Grazie per l attenzione! Grazie per l attenzione!

36 Perché succede? Non sono solo pediatriche! Età media all ESORDIO = 16,9 anni (2-73 anni) 14anni nel 30% Età media all ESORDIO = 26,3 anni (11-90 anni) Età media alla DIAGNOSI = 26,6 anni Età media alla DIAGNOSI = 35,3 anni Quinti I et at, J Clin Immunol 2007 Chapel H et at, Blood, 2008

37 Perché succede? Le infezioni ricorrenti sono considerate parte della fisiologica normalità (e pertanto non indagate) Errata percezione che le PID riguardino esclusivamente il mondo pediatrico Sono presenti co-morbidità (es asma, BPCO, ILD) che mascherano il deficit immunitario e che il clinico non è abituato a considerare legate all immunodeficienza I livelli di consapevolezza/conoscenza della problematica sono inadeguati al di fuori del mondo immunologico

38 Come intervenire? Far uscire le CVID dal solo modo immunologico Far crescere la consapevolezza delle CVID anche al di fuori del mondo strettamente sanitario Aumentare gli spazi di collaborazione: regionali e nazionali

39 I sei campanelli d allarme che devono far sospettare un immunodeficienza in un adulto Quattro o più infezioni che hanno richiesto antibiotici nell arco di un anno (otiti, bronchiti, sinusiti, polmoniti) Infezioni ricorrenti che richiedono prolungate terapie antibiotiche per guarire Due o più severe bacterial infections (SBI: osteomielite, meningite, setticemia, cellulite) Due o più polmoniti radiologicamente provate in 3 anni Infezioni a localizzazione inusuale o da patogeni inusuali PID nell asse famigliare

40 Alcune diagnosi che devono far sospettare un immunodeficienza in un adulto Bronchiti croniche in un soggetto non fumatore Sarcoidosi resistente al trattamento Citopenia autoimmune: piastrinopenia, anemia emolitica Orticaria cronica Malattia infiammatoria cronica intestinale

41 Costi del trattamento con ig Costi legati al carico di lavoro del personale sanitario Costi di produzione Ig: Dati estremamente variabili Costo della terapia Costi legati al materiale necessario per la somministrazione Costi legati all attività lavorativa o scolastica del paziente e/o del caregiver (giorni di assenteismo) e costi legati al trasporto in ospedale Effetto Wear-off

42 Costi del trattamento con Ig: IVIg vs SCIg Sia i costi sanitari che i costi non sanitari sono significativamente minori nei pazienti trattati con SCIg, rispetto quelli trattati con IVIg così come anche i costi totali (sanitari+non sanitari), anche includendo il costo delle Ig nel calcolo totale. (Ducruet et. al, J Allergy Clin Immunol 2013) Lo switch da IVIg a SCIg ha marcatamente ridotto la perdita di produttività (del 60%) e assenteismo ospedale-correlato. L analisi dei dati relativi all assenteismo dal lavoro ha evidenziato che la terapia con SCIg riduce l onere associato alla terapia con Ig che grava su pazienti, parenti e caregiver, rispetto IVIg. (Igarashi et al., Clin Ther 2014) Il risparmio totale dello switch a SCIg, compreso il programma di formazione e supporto del paziente, sarebbe di 7490 CHF per paziente in tre anni. (Perraudin et al., Value in Health 2014) La terapia con SCIg richiede 12 ore di lavoro dell infermiere nell anno 1 (6 h di training e 6 h per le visite di follow-up) e 6 h (visite di follow-up) negli anni successivi. La terapia con IVIg richiede 57,2 ore di lavoro dell infermiere ogni anno. (Gerth et al, Allergy Asthma Clin Immunol, 2014) Si stima che il passaggio da IVIg a SCIg determini un risparmio di per paziente all anno. (Ozerovitch L, Nurs Times )

43 Ipertensione portale idiopatica non cirrotica? Diagnosi istologica bx epatica: Iperplasia nodulare rigenerativa: endotelite, iperplasia nodulare arteriosa, infiltrati infiammatori intra-sinusoidali. Idiopathic Noncirrhotic Portal Hypertension Schouten J et al, HEPATOLOGY 2011;54:

44 Quale impatto della terapia con Ig sulle «complicanze»? Malattia cronica polmonare Dose pari a0.6 g/kg/mese Antibiotico terapia profilattica con macrolidi Malattia granulomatosa / infiltrativa linfoide Oral steroids mg a day every other day may preserve lung or liver function Idrossiclorochina 200 to 400 mg/die ( mg/kg) Pulmonary granuloma: twice daily inhaled beclomethasone Malattia autoimmune Greater doses of Ig (1 g/kg body weight) given weekly for a short time Intravenous steroids (1 g of methylprednisolone) followed by moderate doses of oral steroids tapered over several weeks: ITP/AIHA Rituximab in standard doses for more refractory or recurrent ITP and/or AIHA Splenectomy is to be avoided Malattia gastrointestinale (ridotta emivita delle IgG) Trattamento speifico in base a risultati dello studio (colture, biopsia ) Dieta aglutinata? Antibiotici Nutrizione parenterale (rischio infettivo legato al CVC) Anti-TNF alfa

45 «Nuovi» effetti avversi legati alla terapia con Ig Rischio trombotico D-dimeri, PT, PTT, Fibrinogeno LAC, anti-fosfolipidi Rischio emolitico Test di Coombs, reticolociti, aptoglobina, bilirubina, LDH ANA

46 La cinetica di distribuzione delle IVIg determina il cosiddetto effetto fine-dose (wear-off), particolarmente evidente nei pazienti con CIDP o MMN

47 PROCESSO PRODUTTIVO