IMMUNOLOGIA A.A. 2014/2015.

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1 IMMUNOLOGIA A.A. 2014/2015

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3 Immunologia Introduzione Per immunità si intende uno stato di protezione nei confronti di malattie infettive, che è conferito da un insieme di cellule e di molecole di organi e di tessuti che nel loro insieme costituiscono il sistema immunitario. Per risposta immunitaria si intende una sequenza coordinata di reazioni che il sistema immunitario mette in atto una volta che è venuto a contatto con gli agenti infettivi. Gli agenti infettivi, che vengono anche detti patogeni (cioè che causa malattia) sono di quattro principali categorie: virus, batterî, funghi e parassiti. I virus sono dei parassiti intracellulari obbligati perché sono costituiti esclusivamente da genoma virale, DNA o RNA, contenuto in una capsula proteica (capside) e mancano di tutti gli organelli e degli enzimi biosintetici, per cui per riprodursi, cioè per generare nuove particelle virali, hanno bisogno di infettare una cellula e di sopravvivere all interno della cellula stessa. Da quanto detto risulta chiaro che il ruolo del sistema immunitario è quello di difenderci dalle malattie infettive, cioè di difenderci dai patogeni. Tuttavia, alcune cellule del sistema immunitario si attivano anche nei confronti di sostanze di natura non infettiva; inoltre, le funzioni del sistema immunitario vanno anche un po al di fuori delle malattie infettive; infatti gli stessi meccanismi che il sistema immunitario mette in atto per difenderci nei confronti degli agenti infettivi, possono anche causare danni tissutali e malattie, in particolare quando la risposta immunitaria non è ben regolata (quando ad esempio è esagerata, come nel caso dell ipersensibilità) oppure quando i meccanismi di difesa che in condizioni fisiologiche sarebbero diretti verso i patogeni, sono invece diretti verso i costituenti del nostro organismo (malattie autoimmuni). Il sistema immunitario rappresenta anche un ostacolo nei confronti dei trapianti, nei quali il sistema immunitario, riconoscendo come estranei i tessuti trapiantati, mette in moto delle risposte che sono le stesse delle quali si serve per difenderci dai patogeni e che portano alla distruzione (rigetto) del tessuto trapiantato. Il sistema immunitario ha anche un ruolo nella difesa verso i tumori. I meccanismi mediante i quali il sistema immunitario ci difende dalle infezioni sono principalmente due: meccanismi dell immunità innata e meccanismi dell immunità specifica. L immunità innata rappresenta la prima linea di difesa verso le infezioni, quella che interviene rapidamente nel giro di pochi minuti; questo perché è basata su meccanismi che già esistono prima dell infezione e che, o sono sempre operativi o che si attivano in brevissimo tempo. I componenti dell immunità innata sono: le barriere fisiche, come la cute o gli epiteli che rivestono le mucose a livello delle quali i patogeni possono penetrare. Infatti, le principali vie di accesso ai patogeni sono la cute, l epitelio che riveste il tratto respiratorio, urogenitale, gastrointestinale e il circolo sanguigno; se i patogeni riescono ad oltrepassare queste barriere invadendo i tessuti, ci sono

4 altri componenti importanti dell immunità innata che tendono a contenere l infezione, cioè a limitare la replicazione dei patogeni e sono sia componenti cellulari, sia componenti solubili. Tra i componenti cellulari, un ruolo fondamentale è svolto dalle cellule fagocitiche, cioè cellule che inglobano e distruggono corpi estranei. Queste cellule, la cui funzione fondamentale è la fagocitosi (cioè l inglobamento all interno di vescicole e l uccisione del patogeno), non solo internalizzano i patogeni all interno di vescicole ma li uccidono all interno di queste vescicole grazie alla presenza di enzimi e di sostanze tossiche che vengono riversate all interno delle vescicole stesse. Le cellule fagocitiche si dividono in due classi: fagociti mononucleati e fagociti polimorfonucleati. I primi sono rappresentati dai monociti, cellule circolanti che ritroviamo nel sangue, mentre la controparte tissutale dei monociti è rappresentata dai macrofagi, cioè la forma differenziata dei monociti che sono migrati dal sangue ai tessuti. I secondi sono rappresentati dai granulociti neutrofili che si trovano esclusivamente nel sangue. In una risposta immunitaria, sia nell ambito dell immunità innata che di quella specifica, le cellule del sistema immunitario per indurre una determinata azione verso un patogeno, devono prima di tutto devono riconoscere il patogeno, e questo avviene mediante recettori di membrana. Tuttavia, il riconoscimento di un patogeno da parte delle cellule dell immunità innata e da parte di quelle dell immunità specifica è estremamente diverso e segna una delle grandi differenze tra l immunità innata e quella specifica. Prendendo come esempio il macrofago, questo esprime sulla propria membrana molti recettori diversi, ciascuno in grado di riconoscere strutture che sono condivise da diverse classi di microrganismi; ad esempio, ogni macrofago del nostro sistema immunitario, presenta il recettore del lipopolisaccaride, una struttura espressa sulla parete di una classe di batterî che vengono detti gram-negativi, ed il lipopolisaccaride è espresso esclusivamente sulle pareti delle cellule batteriche. Un altro esempio è che alcuni macrofagi esprimono il recettore per alcuni carboidrati come il mannosio e il glucano, che sono anche questi presenti solo e soltanto in alcune classi di patogeni e non nelle nostre cellule. Da quanto detto risultano due cose importanti: innanzitutto, il riconoscimento di un patogeno da parte di un macrofago non è specifico, nel senso che un macrofago mediante tanti recettori diversi può riconoscere tanti patogeni diversi; inoltre, soltanto gli estranei vanno eliminati e l immunità innata tramite i recettori riesce a discriminare quello che è self da quello che non è self, poiché avendo dei recettori che riconoscono soltanto strutture proprie di patogeni si attiverà soltanto nei confronti di questi ultimi. Altre cellule dell immunità innata, sono cellule che vengono dette natural killer (NK), cioè cellule ad attività citotossica naturale, la cui funzione è quella di uccidere le cellule self infettate dai virus. Pertanto non hanno un azione diretta sul patogeno, ma vanno proprio ad eliminare il serbatoio dell infezione, e sono cellule dell immunità innata che intervengono nelle primissime ore dell infezione, anche perché già possiedono tutti i meccanismi necessari per poter uccidere la cellula infettata dal virus; infatti presentano costitutivamente nel citoplasma dei granuli che contengono sostanze che 2

5 una volta riversate sono in grado di uccidere la cellula self infettata dal virus, o anche da altri patogeni intracellulari che risiedono nel citosol. L immunità innata ha anche dei componenti solubili, tra cui uno importantissimo è rappresentato da un insieme di proteine plasmatiche che costituiscono il sistema del complemento, un importante meccanismo di difesa verso patogeni extracellulari, cioè quei patogeni che si replicano all esterno delle cellule. Altri componenti solubili importanti dell immunità innata sono le citochine, delle glicoproteine a basso peso molecolare, che vengono prodotte e secrete dalle cellule del S.I. dopo che queste sono state attivate dall infezione. Queste citochine vengono riversate all esterno e possono agire o sulle stesse cellule che l hanno prodotte, ma anche su cellule vicine o possono agire anche a distanza (come fanno gli ormoni) condizionando l attività delle cellule sulle quali vanno ad agire, cioè cellule che sono responsive alle citochine grazie alla presenza di recettori specifici. Un esempio dell importanza delle citochine: in presenza del patogeno, il macrofago internalizza il patogeno in delle vescicole per ucciderli; l infezione però stimola il macrofago a produrre e a riversare all esterno delle citochine, cioè dei fattori solubili che hanno la funzione di richiamare dal sangue altre cellule ad attività fagocitica, che sono prima i granulociti neutrofili (che rappresentano il 50-60% delle cellule bianche del sangue) e poi i monociti; questo è un aspetto di quella che viene definita risposta infiammatoria locale, cioè un reclutamento di cellule fagocitiche dal sangue nei tessuti. Questa risposta infiammatoria locale ha un significato importantissimo in queste prime fasi della risposta innata perché cerca di contenere l infezione, poiché i patogeni sono in grado di replicarsi di continuo; chiaramente questa risposta infiammatoria locale è accompagnata da vasodilatazione e da aumento della permeabilità vascolare, grazie alla produzione di sostanze vasoattive che producono questi effetti. L immunità innata non sempre riesce a combattere l infezione, anzi nella maggior parte dei casi non ce la fa e quindi deve essere indotta l immunità specifica; in pratica l immunità innata serve per contenere l infezione, ma per eliminare definitivamente il patogeno occorre l immunità specifica. Pertanto tra i due tipi di immunità c è una stretta collaborazione, in quanto l immunità innata è indispensabile per l avvio delle risposte specifiche, e le risposte specifiche molto spesso usano come meccanismi per eliminare i patogeni, i meccanismi dell immunità innata. L immunità specifica serve quindi per eliminare l infezione e, affinché i meccanismi dell immunità specifica vengano messi in moto, occorrono dai 4 ai 7 giorni, quindi l immunità specifica rappresenta una fase più tardiva della risposta immunitaria ma è una fase molto molto più efficace rispetto all immunità innata. L immunità specifica viene anche detta acquisita, poiché i meccanismi che la mediano che servono per eliminare il patogeno, impiegano più tempo per poter agire. L immunità specifica è mediata da due classi principali di linfociti B e i linfociti T. 3

6 Differenze tra l immunità innata e quella specifica La prima grande differenza riguarda il riconoscimento; ciascun linfocita, sia B che T, esprime sulla propria membrana un unico recettore in grado di riconoscere un unico patogeno, o meglio ciascun linfocita esprime sulla propria membrana numerose copie di un unico recettore (fino a 100mila copie) perché quel linfocita è in grado di riconoscere un unico determinato patogeno. È per questo che un determinato patogeno andrà a stimolare il linfocita che possiede il determinato recettore in grado di riconoscerlo. Un altra grande differenza, è che i linfociti B e T possono anche attivarsi nei confronti di sostanze estranee di natura non infettiva; possiamo quindi introdurre il concetto di antigene, cioè qualunque sostanza in grado di essere riconosciuta e di attivare i linfociti T o B e di indurre una risposta immunitaria specifica della quale la sostanza diventa poi il bersaglio. Linfociti T e B Linfociti B I linfociti B, dopo aver riconosciuto in modo specifico l antigene, si attivano in plasmacellule la cui funzione è quella di secernere anticorpi circolanti. Questi ultimi li ritroviamo nel circolo sanguigno e nelle secrezioni mucose e sono le molecole effettrici che mediano un immunità che viene detta umorale, che rappresenta un importante meccanismo di difesa verso i patogeni extracellulari, cioè che si replicano al di fuori delle cellule. Gli anticorpi eliminano i patogeni mediante diversi meccanismi effettori. Linfociti T I linfociti T mediano un altro tipo di immunità che viene detta cellulo-mediata (o cellulare). Ci sono due grandi classi di linfociti T che mediano funzioni diverse, e che dipendono dai patogeni in maniera diversa, i CD4 + (diventeranno linfociti T-helper) e i CD8 + (diventeranno linfociti T- citotossici). Per comprendere meglio questo aspetto, torniamo al discorso del macrofago: quest ultimo, nell ambito dell immunità innata internalizza i patogeni all interno delle vescicole nelle quali i microrganismi vengono uccisi; in alcuni casi però il macrofago, con i meccanismi dell immunità innata, non ce la fa ad uccidere i patogeni che ha internalizzato nelle vescicole; infatti non sempre l immunità innata è in grado di eliminare l infezione, e in questi casi viene indotta l immunità specifica; in particolare, dal macrofago, viene stimolata una classe di linfociti T che vengono detti linfociti T-helper (T H) la cui funzione è quella di produrre citochine che vanno a potenziare l attività microbicida del macrofago (e quindi ad esempio potenziano la sintesi di sostanze tossiche da riversare all interno delle vescicole necessarie per l uccisione del patogeno). Questo è quindi un esempio di come l immunità specifica usa i meccanismi dell immunità innata per eliminare il patogeno; infatti, il linfocita T- helper, non va ad eliminare direttamente il patogeno, ma va a potenziare una funzione dell immunità innata che è la fagocitosi del patogeno intracellulare. 4

7 L immunità specifica cellulo mediata è mediata anche da un altra classe di linfociti T che invece, una volta che hanno incontrato l antigene, si attivano e si differenziano in linfociti T-citotossici (CTL). La loro funzione fondamentale è quella di uccidere cellule dell organismo che sono infettate da patogeni intracellulari che risiedono nel citoplasma, tra cui anche i virus. La stessa funzione dei CTL è svolta dai NK, con diverse differenze però: innanzitutto le NK hanno i granuli e quindi i meccanismi per uccidere la cellula infettata dal virus, li possiedono già costitutivamente, mentre i CTL per acquisire i granuli contenenti enzimi utili ad uccidere la cellula infettata, devono essere attivati dall antigene e deve passare minimo una settimana per poter indurre la risposta specifica; altre differenze riguardano il riconoscimento della cellula infettata, che nel caso dei CTL è un riconoscimento specifico, mentre nel caso dei NK è un altro tipo di riconoscimento. Da quanto detto emerge il concetto che i patogeni all interno delle cellule possono occupare due distretti particolari: o si trovano all interno di vescicole, oppure si trovano nel citosol; in realtà, non c è una distinzione netta tra questi due distretti, infatti alcuni batterî inizialmente internalizzati dall esterno e racchiusi nelle vescicole, possono anche passare nel citosol come semplice meccanismo di strategia del patogeno stesso per evadere la risposta immunitaria. Caratteristiche fondamentali delle risposte immunitarie specifiche 1) Specificità: garantisce che microbi diversi evochino risposte specifiche; pertanto ciascun patogeno è in grado di essere riconosciuto e di attivare un determinato linfocita che è quello che ha il recettore specifico per quel determinato patogeno. Il recettore dei linfociti in realtà non riconosce tutto il microrganismo (tutto il patogeno), ma un piccolo componente del patogeno (che può essere un componente proteico, un carboidrato, etc.) che viene definito determinante antigenico o epitopo. 2) Diversificazione: è una caratteristica che consente al S.l. di rispondere ad una vastissima gamma di microbi. Infatti, ciascun microbo viene riconosciuto e attiva un determinato linfocita; questo discorso implica che ciascuno di noi deve possedere un numero elevatissimo di linfociti, o meglio di cloni di linfociti, ciascuno dotato di uno stesso recettore per un determinato patogeno. Il numero di cloni linfocitari si aggira attorno al numero di svariati milioni o miliardi ( ). Tutti questi cloni, sia B che T, formano quello che viene detto repertorio linfocitario. A tal proposito è stata formulata una teoria che è l ipotesi della selezione clonale; questa teoria si basa su due presupposti: Il primo presupposto è che noi abbiamo già preformati tantissimi cloni di linfociti ciascuno dotato di un recettore diverso per l antigene; questi diversi cloni di linfociti si generano durante un processo che viene detto di maturazione linfocitaria che avviene o nel midollo osseo (linfociti B) o nel timo (linfociti T). Quando penetra l antigene, in base alla teoria della selezione clonale, questo non fa altro che selezionare ed attivare quel clone di linfociti che ha il recettore in grado di riconoscere questo antigene, dopo di che il clone si attiva e ad esempio nel caso dei linfociti B, si ha la differenziazione nelle Plasmacellule secernenti anticorpi. 5

8 Per meglio dire sono i linfociti che aspettano, circolando attivamente negli organi linfoidi, di incontrare l antigene specifico, perché appena l incontrano, cioè appena si crea l interazione tra l antigene e il linfocita, quest ultimo comincia ad attivarsi e dar luogo ai meccanismi predisposti per eliminare l infezione. Pertanto il secondo presupposto, si basa sul fatto che una volta che i linfociti sono maturi e quindi funzionalmente competenti, vanno alla ricerca dell antigene, nei linfonodi (che sono gli organi linfoidi secondari) dove il linfocita vergine (o naïve) si attiva. 3) Memoria (caratteristica esclusiva dei linfociti B e T): un altra caratteristica fondamentale dell immunità specifica è la memoria immunologica, caratteristica che non riguarda le cellule dell immunità innata; il macrofago infatti non ricorda se ha già incontrato l antigene, mentre i linfociti B e T invece sì. Prendendo come esempio due cloni di linfociti B maturi naïve (che non hanno mai incontrato l antigene) che sono alla ricerca dell antigene, uno specifico per l antigene x e l altro specifico per l antigene y. durante una risposta primaria, cioè quando i linfociti incontrano per la prima volta l antigene, servono circa 5 giorni affinché i linfociti B si differenzino in plasmacellule secernenti anticorpi; durante la risposta primaria, i linfociti B oltre a generare i meccanismi effettori in grado di eliminare la risposta (e cioè generare anticorpi), danno anche origine a dei linfociti B che vengono detti linfociti B della memoria i quali entrano in uno stato quiescente e continuano a circolare nell organismo aspettando che arrivi lo stesso antigene; quando i linfociti B della memoria rincontrano lo stesso antigene, succede che i linfociti B della memoria inducono una produzione anticorpale e quindi una risposta immunitaria, che è molto più potente della risposta primaria e che è anche molto più veloce (avviene in pochissimo tempo). Questo meccanismo è importantissimo perché anche dopo anni, quando queste cellule incontrano lo stesso antigene, danno una risposta secondaria molto più potente, efficace e veloce. 4) Specializzazione: è una caratteristica che consente la generazione di risposte immunitarie per contrastare i diversi tipi di agenti patogeni. Ad esempio, gli anticorpi sono importanti per i patogeni extracellulari, i linfociti T-helper sono importanti per i patogeni intracellulari localizzati nelle vescicole, mentre i linfociti T citotossici sono efficaci per i patogeni intracellulari che si trovano nel citosol. In questo sta la specializzazione delle risposte specifiche. 5) Le risposte immunitarie specifiche sono anche autolimitate: significa che una volta che l antigene è stato eliminato e quindi l infezione è stata eliminata, la risposta immunitaria subisce un declino e il sistema immunitario torna in uno stato di riposo, di omeostasi. Questo avviene sia nel caso di una risposta primaria che secondaria. 6) Non reattività verso il self: i linfociti sia T che B, sono in grado di attivarsi nei confronti di antigeni estranei, sia di natura infettiva che non infettiva, ma non si attivano nei confronti dei nostri costituenti. Questa mancata responsività nei confronti delle molecole self, viene detta tolleranza immunologica (al self). Questa è importante perché previene il danneggiamento dell ospite nel corso delle risposte contro i microbi. La tolleranza immunologica impedisce anche le risposte autoimmuni. 6

9 Fasi di una risposta immunitaria specifica La prima fase è quella di riconoscimento dell antigene; il linfociti B e T riconosco l antigene negli organi linfoidi secondari. I linfociti B maturano nel midollo osseo, i T nel timo; una volta completata la maturazione, quando cioè sono diventati cellule immunocompetenti, iniziano a circolare per poter incontrare l antigene; l incontro con l antigene e l avvio delle risposte immunitarie avviene negli organi linfoidi secondari, la milza e i linfonodi. Ma che tipo di antigeni riconoscono i linfociti B e i linfociti T? Linfociti B: il linfocita B vergine ha un recettore per l antigene che può riconoscere sia molecole di natura proteica che non proteica (carboidrati, lipidi, etc.), molecole che o possono essere espresse sulla parete dei batterî, oppure possono anche essere molecole solubili, come ad esempio alcuni batterî che riversano in circolo dei prodotti che vengono detti tossine, mediante le quali causano malattia e i linfociti B possono riconoscerle, attivarsi e produrre anticorpi verso questi antigeni solubili. Linfociti T: è piuttosto complesso. I linfociti T con il loro recettore riconoscono soltanto antigeni di natura proteica. Non riescono però a riconoscere la proteina nella sua struttura terziaria (tridimensionale); la proteina (cioè l antigene) per poter essere riconosciuta dai linfociti T deve essere ridotta in peptidi e quindi processata, degradata. Inoltre, questi peptidi non devono essere in forma solubile ma devono essere presentati al linfocita T da altre cellule del sistema immunitario che hanno la funzione di presentare l antigene ai linfociti T, tanto che vengono dette APC (cellule presentanti l antigene). Tra le APC vi è anche il macrofago. Pertanto, succede che il macrofago nell ambito dell immunità innata internalizza il patogeno nelle vescicole; lo scopo della fagocitosi è quello di uccidere e degradare il patogeno all interno delle vescicole; raramente il macrofago però riesce ad uccidere il patogeno e quindi ha bisogno che i meccanismi microbicidi vengano potenziati e quindi che venga indotta l immunità specifica, in particolare i linfociti T-helper. Nell ambito dell immunità innata comunque, anche se il macrofago non ce la fa ad uccidere il patogeno, inizia a degradare le varie strutture microbiche e all interno delle vescicole avviene anche una processazione delle proteine microbiche che porta alla formazione di tanti peptidi microbici; all interno della cellula APC (in questo caso il macrofago), questi peptidi antigenici (microbici) si associano a delle molecole self che sono le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) che si stanno generando nel RE, per formare dei complessi che verranno esposti sulla superficie dell APC e che verranno riconosciuti dal recettore per l antigene dei linfociti T; il riconoscimento dell antigene da parte dei linfociti T è piuttosto complesso e viene detto riconoscimento ristretto, poiché il linfocita T riconosce il peptide estraneo soltanto quando questo peptide è stato associato all interno dell APC con queste molecole del complesso maggiore di istocompatibilità. In seguito al riconoscimento, parte la seconda fase, cioè quella di attivazione; il primo ed uno degli eventi fondamentali della fase di attivazione è l espansione clonale, cioè la proliferazione. Quando i patogeni oltrepassano le nostre barriere, si replicano in numero molto elevato, quindi è necessario, affinché la risposta immunitaria sia efficace, che anche quel clone specifico di linfociti vada incontro ad un espansione clonale (aumento del numero delle cellule effettrici) per dar luogo a 7

10 meccanismi di difesa più efficaci. La fase di attivazione di una risposta immunitaria specifica prevede due eventi importanti: la fase effettrice, cioè la messa in atto dei meccanismi effettori in grado di eliminare il patogeno (ad esempio nel caso di un attivazione dei linfociti B si avrà generazione di anticorpi circolanti); la generazione di cellule della memoria, che entrano in uno stato quiescente per poi rispondere allo stesso antigene anche dopo molto tempo. Una volta che i meccanismi effettori stanno lavorando, l antigene verrà distrutto diminuendo di numero e i linfociti o B o T che erano stati attivati dall antigene muoiono, andando incontro ad apoptosi ed è così che il S.I. ritorna in uno stato di omeostasi e la risposta immunitaria declina. Apoptosi È la morte programmata della cellula che avviene in determinati momenti e in determinate situazioni che sono già state decise e quindi non è un evento casuale come la necrosi, cioè un evento che avviene quando una cellula riceve un insulto (ustione, forte infiammazione, etc.) in cui la cellula all inizio si rigonfia, poi subisce dei danni a livello della membrana plasmatica e va incontro a lisi osmotica riversando all esterno tutti gli enzimi litici portando a processi infiammatori. La cellula che invece va incontro a processi apoptotici, poiché è un evento geneticamente controllato, ha tutte altre caratteristiche morfologiche e biochimiche; innanzitutto si rimpiccolisce di dimensioni, la sua membrana plasmatica non subisce danni ma viene mantenuta la sua integrità e dà luogo a delle gemmazioni, grazie a cambiamenti del citoscheletro della cellula, che fanno sì che la cellula apoptotica si riduca in corpi apoptotici che mantengono integra la membrana; questi corpi apoptotici vengono quindi internalizzati dai macrofagi, poiché sulla membrana dei corpi apoptotici vengono esposti dei residui di fosfatidilserina, che vengono riconosciuti da recettori presenti sulle cellule dei macrofagi. 8

11 Anatomia degli organi linfoidi Gli organi linfoidi, cioè gli organi linfoidi del S.I. dove si concentrano le cellule del S.I. sono di due tipi: organi linfoidi primari e organi linfoidi secondari. Gli organi linfoidi primari sono il midollo osseo e timo, i secondari sono la milza, i linfonodi e il tessuto linfoide associato alle mucose, il cui classico esempio è dato dalle placche del Peyer, un sistema immunitario altamente specializzato ed importante che si trova nella sede di accesso dei patogeni. A livello delle placche del Peyer è molto importante infatti la produzione di anticorpi, i quali una volta che vengono riversati nelle secrezioni mucose, impediscono al patogeno di oltrepassare gli epiteli. Midollo osseo È l organo in cui nei mammiferi adulti avviene l emopoiesi (che avviene principalmente nelle ossa piatte come sterno, ossa iliache e coste). Questa è il processo mediante il quale a partire da una cellula staminale del midollo emopoietico, si generano tutti i tipi di cellule presenti nel sangue, cioè i globuli rossi (o eritrociti o emazie), i globuli bianchi (o leucociti) e le piastrine (o trombociti). I globuli rossi trasportano l ossigeno dai polmoni ai tessuti, le piastrine sono importanti per la coagulazione del sangue e per le risposte infiammatorie. I leucociti comprendono granulociti, che comprendono neutrofili (50-60%, sono le cellule più rappresentate), eosinofili (3-4%) e basofili (<1 %), linfociti (20-30%), divisi in B e T, e monociti (6-7%) che sono la forma meno differenziata dei macrofagi. In sezione trasversale il midollo osseo, è formato da due compartimenti, un compartimento vascolare ed uno emopoietico. Il primo è formato è formato da una fitta rete di seni vascolari che convergono in una vena centrale che fa fuoriuscire le cellule dal midollo osseo; il secondo è formato dai vari tipi di cellule che si stanno maturando. Oltre ai vari precursori troviamo anche delle cellule stromali (dette anche cellule avventiziali), importanti perché forniscono il microambiente adatto per l emopoiesi producendo dei fattori solubili, in particolare una famiglia di citochine che vengono detti fattori stimolanti la crescita delle colonie [e.g. eritropoietina (EPO), granulocitopoietine (GM-CSF e G-CSF), fattore stimolante i macrofagi (M-CSF) e interleuchina 3 (IL-3)], che provvedono alla maturazione di queste cellule a partire dai vari progenitori. All interno del midollo osseo troviamo anche dei grossi adipociti, la cui funzione è meccanica; servono infatti a sostenere la struttura reticolare del midollo osseo e hanno anche una funzione energetica. La cellula staminale è una cellula autorinnovantesi, cioè che sta in un basso ritmo di divisione cellulare che fa sì che questo pool si mantenga; dalla cellula staminale pluripotente si originano due precursori differenziati, un precursore mieloide ed un progenitore linfoide. Dal progenitore linfoide si originano i linfociti B, che completano la loro maturazione nel midollo osseo, i linfociti T, i cui precursori dal midollo osseo migrano nel timo per continuare la maturazione, e cellule NK. 9

12 Dal precursore mieloide si originano gli eritroci (cellule della linea eritrociataria), le piastrine (cellule della linea megacariocitica), le cellule della linea granulocitaria (basofili, eosinofili, neutrofili), e le cellule della linea monocito-macrofagica (monociti e macrofagi). La differenziazione dai progenitori verso un determinato tipo cellulare, è dovuta principalmente alla concentrazione e al tipo di fattori di crescita (fattori solubili) che non sono altro che una famiglia di citochine (fattori di crescita per le colonie) che inducono lo sviluppo verso un determinato tipo cellulare o verso un altro. Questi fattori di crescita, che vengono detti CSF (fattori di crescita stimolanti le colonie), vengono prodotti all interno del midollo osseo da particolari cellule che vengono dette "cellule stromali"(o avventiziati) che sono molto importanti per creare il microambiente adatto per la differenziazione dei vari tipi cellulari. Segnali per la differenziazione (per il commissionamento) verso un determinato tipo cellulare arrivano al midollo osseo anche dall esterno, per esempio in seguito ad un infezione; infatti durante la risposta immunitaria sia specifica che non, vi è un consumo di cellule del sistema immunitario e quindi è l organismo che, mediante sempre la produzione di fattori solubili, segnala al midollo osseo che c è bisogno di un determinato tipo cellulare. Questo tipo di emopoiesi viene detta empoiesi inducibile e questi fattori che la stimolano possono essere forniti da varie cellule come monociti o linfociti, cioè del tipo cellulare del quale si ha bisogno, anche perché l emopoiesi è un processo continuo importante per mantenere uno stadio di uguaglianza tra il numero di cellule che vengono generate e il numero di cellule che vengono perse. Tipi di cellule Dalla linea mieloide si originano gli eritrociti, che hanno la funzione di trasportare l ossigeno nel sangue, e le piastrine, importanti per il processo di coagulazione e per le risposte infiammatorie locali perché una volta attivate possono produrre dei fattori chemiotattici che reclutano altri cellule nel luogo dell infezione. Ci sono poi le cellule della linea granulocita, cioè gli eosinofili, i basofili, e i neutrofili. I neutrofili sono le cellule bianche più rappresentate nel sangue, ed hanno la funzione di fagocitare ed uccidere sia batterî che funghi. Presentano un nucleo plurilobato e nel citoplasma tanti granuli che contengono enzimi proteolitici, quali l elastasi, idrolasi, nucleasi, pepsine e lisoenzima. Gli eosinofili (2-4%), aumentano durante le risposte verso i parassiti (elminti) e nei casi di ipersensibilità di 1 tipo. Presentano un nucleo bilobato e nel citoplasma tanti granuli che contengono sostanze estremamente forti necessarie a distruggere il robusto tegumento che riveste gli elminti, che non potrebbero essere uccisi per fagocitosi da parte del macrofago-neutrofilo perché troppo grandi. I granuli degli eosinofili contengono la proteina basica maggiore, la proteina cationica, e la perossidasi eosinofilica. I basofili presentano un nucleo lobale, presentano dei granuli contenenti eparina, istamina, e proteasi neutre. I basofili sono presenti nel sangue in una bassissima percentuale (meno dell 1%) e la loro concentrazione aumenta anche in questo caso nelle parassitosi e nelle reazioni allergiche. Ci sono poi le cellule della linea monocito macrofagica. 10

13 I monociti presentano un nucleo a ferro di cavallo e rappresentano la forma che ancora non ha portato a termine la sua differenziazione; la porterà a termine quando migrerà nei tessuti per diventare macrofago. La funzione fondamentale dei monociti e dei macrofagi è la fagocitosi e la presentazione dell antigene. Hanno infatti la capacità di degradare le proteine in peptidi per poi esporli sulla membrana in modo che il patogeno degradato nelle vescicole possa essere riconosciuto dal linfocita T specifico. I precursori linfoidi danno origine ai linfociti B, che dopo attivazione antigenica si differenziano in plasmacellule secernenti anticorpi, e ai linfociti T, che dopo l incontro con l antigene si possono differenziare in 2 tipi: i linfociti T-helper, i quali mediante la produzione di citochine aiutano altre linee cellulari a svolgere le loro funzioni, e i linfociti T-citotossici, che uccidono le cellule infettate da patogeni intracellulari che risiedono nel citoplasma, tra cui i virus; le cellule NK, che pur essendo cellule dell immunità innata hanno la stessa funzione dei CTL. Oltre questi tipi cellulari, dal progenitore mieloide nel midollo osseo si genera un altro tipo di cellula, che però non ritroviamo nel sangue ma esclusivamente nei tessuti, che sono i mastociti, che hanno un ruolo nelle reazioni allergiche. Sono localizzati prevalentemente nei tessuti connettivi e nelle mucose (sono cellule esclusivamente tissutali). Presentano costituivamente dei granuli che hanno lo stesso contenuto dei basofili, e cioè istamina, eparina e proteasi neutre, ed in seguito all attivazione antigenica il mastocita degranula ed emette istamina aumentando la permeabilità vascolare, secerne prostaglandine, leucotrieni, ed in una fase tardiva dell attivazione del mastocita quest ultimo produce anche citochine, che reclutano nel tessuto dove è penetrato l antigene gli eosinofili e i basofili; nel caso ad esempio dell asma, i danni che si hanno a livello polmonare sono causati soprattutto dalla degradazione degli eosinofili, richiamati dai mastociti. Un altro tipo di cellula che deriva sempre dal midollo osseo, è la cellula dendritica, che presenta molte ramificazioni. Essa può derivare da diversi precursori, come ad esempio dal precursore mieloide, ma anche dal linfoide e dai monociti. La sua funzione fondamentale è quella di presentare l antigene ai linfociti T; essa è infatti la cellula APC per eccellenza ed è fondamentale per l attivazione dei linfociti T vergini. Pertanto essa non è deputata alla eliminazione del patogeno, ma la sua funzione è quella di internalizzare il patogeno e di degradare le proteine del patogeno in modo da poterle presentare ai linfociti T vergini attivandoli. Nel sangue le cellule dendritiche rappresentano intorno allo 0,1% e sono localizzate principalmente negli organi linfoidi secondari, dove avviene proprio l attivazione dei linfociti T, e nelle mucose delle vie di accesso ai patogeni, dove si trovano come delle sentinelle in modo che quando arriva un antigene lo captano e lo iniziano a processare e tramite il sistema linfatico spostano l antigene al linfonodo. Un tipo di cellula dendritica molto conosciuta è rappresentato dalle cellule del Langherans, che si trovano nell epidermide. Organi linfoidi secondari Linfonodi Sono dei piccoli aggregati di tessuto linfoide altamente organizzati, disposti strategicamente lungo il percorso dei vasi del circolo linfatico, la cui funzione è quella di raccogliere la linfa a livello dei tessuti per poi riversarla nel sangue. La linfa è un fluido extracellulare che si forma a livello dei 11

14 tessuti periferici per la continua filtrazione del sangue. Ha un aspetto molto simile al plasma ma ha u n contenuto proteico più basso del plasma ed ha la funzione di scambio di sostanze tra il sangue e le cellule dei tessuti. A livello dei tessuti periferici, la linfa viene drenata (raccolta) da una fitta rete di capillari linfatici, i quali convergono in vasi linfatici di calibro maggiori i quali a loro volta convergono in un vaso linfatico afferente che porta la linfa all interno del linfonodo. In questo modo la linfa attraversa tutto lo stroma linfonodale, ed entra anche in contatto con le cellule del sistema immunitario che stanno all interno del linfonodo. Una volta che la linfa ha attraversato tutto il linfonodo, esce dal linfonodo attraverso i vasi linfatici efferenti, i quali si riversano nel dotto toracico, che poi converge nel circolo sanguigno. In questo modo la linfa, una volta che è stata purificata a livello del linfonodo, viene riversata nel sangue. Appare evidente che se a livello periferico c è un antigene, questo se è solubile verrà veicolato dalla linfa nel linfonodo, e se nel linfonodo incontra il linfocita specifico avverrà la risposta immunitaria. I linfonodi pertanto rappresentano un importante organo di filtro per la linfa, che viene "ispezionata" a livello dei linfonodi per la presenza di antigeni estranei. L antigene però può arrivare al linfonodo anche con le cellule dendritiche; ad esempio a livello dell epidermide le cellule di Langherans captano l antigene, ed all interno delle vescicole iniziano a processarlo, dopo di che entrano nei capillari linfatici e tramite il vaso linfatico afferente arrivano al linfonodo; durante questo tragitto la cellula dendritica subisce delle trasformazioni che la fanno diventare un APC professionale, cioè possedente tutti i requisiti per poter attivare i linfociti T vergini. Struttura di un linfonodo Ciascun linfonodo è rivestito è rivestito da una capsula fibrosa che si addentra all interno dello stroma linfonodale mediante delle trabecole; lo stroma linfonodale (il parenchima) è costituito da una fitta rete di fibre reticolare e di cellule stromali. Il linfonodo, procedendo dall esterno all interno, presenta 3 regioni: 1) una regione più esterna detta corticale, 2) una regione intermedia detta paracorticale, 3) una regione più interna detta midollare. La corticale viene definita anche area B, poiché vi ritroviamo i linfociti B, i quali sono organizzati a formare dei follicoli, cioè sono aggregati insieme. Questi follicoli possono essere o primari o secondari. Si parla di follicolo linfatico primario, quando è formato da linfociti B vergini che stanno ricircolando per incontrare l antigene; i follicoli secondari, detti anche centri germinativi, sono costituiti invece da linfociti B che hanno incontrato l antigene e che quindi si stanno attivando differenziandosi in plasmacellule secernenti anticorpi. I follicoli sia primari che secondari, oltre che dai linfociti B, sono formati anche da un altro tipo di cellula che si chiama Cellula Follicolare Dendritica, che ha un ruolo importante nell attivazione dei linfociti T, ma che non ha niente a che vedere con la cellula dendritica APC, tanto che non origina nemmeno da precursori nel midollo osseo. Nell area invece paracorticale, troviamo linfociti T, tanto che viene detta anche area T, cellule dendritiche e macrofagi. Nell area midollare, che è organizzata in cordoni, troviamo Plasmacellule secernenti anticorpi, e qualche macrofago. 12

15 All interno del linfonodo, linfociti T e B hanno quindi due diverse localizzazioni; questa diversa localizzazione dipende dal fatto che le cellule stromali di queste due diverse regioni del linfonodo producono delle citochine, in particolare un gruppo di citochine dette chemochine, che hanno la funzione di dirigere selettivamente un determinato tipo cellulare in quella determinata regione dove viene prodotta la chemochina stessa; ad esempio è stato visto che le cellule stromali a livello del follicoli linfatici producono una chemochina che si chiama CXCL13, che ha la funzione di reclutare selettivamente in quella zona i linfociti B e questo è dovuto al fatto che soltanto i linfociti B, e non i T o le cellule dendritiche, presentano un recettore specifico per quella determinata chemochina, mediante il quale la chemochina può impartire il segnale per far muovere queste cellule verso quella determinata regione. Invece le cellule stromali dell area paracorticale producono altri due tipi diversi di chemochine, la CCL19 e la CCL21 che hanno la capacità di reclutare selettivamente i linfociti T e le cellule dendritiche nell area paracorticale, poiché soltanto queste cellule possiedono il recettore specifico per queste chemochine. Le cellule che rispondono alla chemochina si muovono seguendo un gradiente di concentrazione, quindi saranno attratte dal punto in cui la chemochina viene prodotta (cioè il punto in cui la concentrazione della chemochina è maggiore). Questo processo, che fa sì che determinati tipi di cellule migrino in determinati organi, oppure si localizzino in aree diverse all interno di uno stesso organo, viene detto homing linfocitario o accasamento linfocitario. Ma in che modo i linfociti sia B che T arrivano all interno del linfonodo? I linfociti sia B che T entrano all interno del linfonodo attraverso l arteria dell ilo, la quale si dirama in tante arteriole che vengono dette "venule ad endotelio alto", per il caratteristico aspetto rigonfio che hanno le cellule endoteliali di questi vasi, ed è proprio oltrepassando queste cellule endoteliali che i linfociti passano dal sangue all interno dello stroma del linfonodo. L entrata dei linfociti vergini all interno del linfonodo avviene per un processo di diapedesi, che prevede 3 fasi: una prima fase In cui il linfocita che scorre all interno del vaso, stabilisce delle interazioni molto blande con le cellule endoteliali dei vasi, che fanno sì che il linfocita è come se rotolasse al di sopra di queste cellule endoteliali; una seconda fase prevede una interazione molto più salda tra il linfocita che sta scorrendo all interno del vaso e la cellula endoteliale; una terza fase prevede che il linfocita si addentri tra le giunzioni delle cellule endoteliali per oltrepassarle e passare cosi all interno dello stroma endoteliale. Tutte queste fasi sono mediate da particolari molecole di adesione dei linfociti che interagiscono con i loro rispettivi ligandi espressi sulle cellule endoteliali. Una volta che il linfocita è entrato nel linfonodo, possono accadere due cose: o incontra l antigene o non lo incontra, anche perché il linfocita è entrato nel linfonodo proprio con lo scopo di incontrare l antigene. Nel caso in cui il linfocita sia B che T non incontri l antigene, esce dal vaso linfatico efferente, viene riversato nel dotto toracico, e da qui nel circolo sanguigno per poi rientrare in un altro linfonodo attraverso il vaso linfatico afferente per ispezionare un altro linfonodo. Per compiere questo ciclo di ricircolazione, un linfocita impiega circa un ora, e quindi in un intera giornata ciascun linfocita può attraversare tanti linfonodi diversi ed anche lo stesso linfonodo più volte; questo continuo transito permette quindi un continuo ispezionamento, per la presenza di antigeni estranei, dei linfonodi da parte dei linfociti. 13

16 Nel caso invece in cui il linfocita sia B che T incontrano l antigene specifico si attivano; ad esempio, il patogeno entrato a livello delle mucose, una volta entrato viene catturato dalla cellula dendritica; a questo punto, l antigene in forma solubile o la cellula dendritica, prendono la via linfatica per andare al linfonodo, dove il linfocita sia B che T incontrano l antigene specifico. Per quanto riguarda i linfociti T, questi dopo aver incontrato l antigene presentato dalle APC, si attivano in Linfociti T Effettori e in cellule della memoria; i linfociti T della memoria andranno in circolo per ricircolare a livello dei tessuti periferici, nel linfonodo stesso e anche a livello delle vie di penetrazione dei patogeni e nel sangue stesso; in questo modo viene garantita una memoria sistemica, in quanto i linfociti della memoria vengono a trovarsi in tutti quei posti in cui una volta che lo stesso antigene rientra, loro prontamente si attivano; i linfociti T effettori invece, fuoriescono dal linfonodo attraverso il vaso linfatico efferente, dotto toracico, sangue, e arrivano nel tessuto periferico dove è presente l infezione perché è lì che c è bisogno di loro per debellare l infezione stessa, e nel caso in cui si tratti di un linfocita T-helper, questo deve nuovamente reincontrare l antigene presentato dal macrofago, che nell ambito dell immunità innata non era stato in grado di uccidere quel patogeno, e i linfociti T-H produrranno citochine che attiveranno ulteriormente il macrofago. Nel caso si tratti di un CTL, questo migra ugualmente dal linfonodo al sito periferico, dove incontrerà la cellula infettata dal virus che gli presenterà l antigene e quindi riverserà i suoi meccanismi citotossici verso questa cellula del sangue. Nel caso invece dei linfociti B, durante una risposta primaria va incontro al suo differenziamento in plasmacellule secernenti anticorpi e cellule della memoria. Queste ultime effettuano lo stesso tragitto visto per le cellule della memoria T, mentre gli anticorpi vengono riversati nel circolo sanguigno e raggiungono il tessuto periferico sede dell infezione per poter riconoscere l antigene e poter mettere in atto i vari meccanismi effettori. Le plasmacellule invece restano nell area midollare del linfonodo. Milza È l organo linfoide secondario dove avvengono le risposte immunitarie verso i patogeni trasportati dal sangue. È un organo che pesa circa 150 grammi e si trova dietro allo stomaco nel lato sinistro dell addome. Ha due importanti funzioni: è un organo di filtro per il sangue, ed è un organo emocateretico, in quanto la sua funzione è quella di distruggere gli eritrociti invecchiati, ma anche le piastrine. Nella milza gli antigeni e i linfociti arrivano entrambi con il sangue, ed entrambi entrano nella milza attraverso l arteria dell ilo, la quale si dirama in tante arteriole le quali a loro volta si diramano in una fitta rete di capillari che hanno morfologia sinusoidale, ovvero le cellule endoteliali dei vasi presentano degli spazi attraverso i quali il sangue e quindi anche le cellule del sangue e gli antigeni, possono fluire all interno del parenchima. Questi capillari sfociano in dei seni venosi, i quali convogliano il sangue in delle venule che si riversano nella vena splenica che a sua volta riversa il sangue all esterno dell organo. La milza è formata da due compartimenti, la polpa bianca (circa il 25%) e la polpa rossa (75%). La polpa bianca è la parte immunologica dell organo, cioè è la parte della milza in cui avvengono le risposte immunitarie specifiche; è organizzata in un tessuto linfoide ricco di linfociti T e di cellule 14

17 dendritiche, che formano dei manicotti periarteriolari, i quali vengono detti PALZ. I PALZ stanno in stretta connessione con i follicoli, che sono costituiti da linfociti B e dalla cellula follicolare dendritica. La polpa bianca è delimitata da una zona detta zona marginale della milza, in cui è presente una sottoclasse di linfociti B, che sono diversi rispetto ai linfociti B convenzionali, in quanto presentano un repertorio meno diversificato e rispondono prevalentemente ad antigeni di natura polisaccaridica. La polpa bianca è immersa nella polpa rossa, che è formata da una fitta rete di capillari sinusoidali che sono circondati da manicotti di macrofagi, che si trovano lì per fagocitare e distruggere o gli eritrociti invecchiati che fuoriescono tramite l endotelio fenestrato, o gli antigeni stessi che sono fluiti dal sangue nel parenchima. Tessuti linfoidi associati alle mucose delle vie d accesso dei patogeni In queste sedi sono presenti delle strutture ben organizzate e sono possibili risposte immunitarie molto importanti, in quanto prevengono l ingresso del patogeno non andando incontro a malattia. Questo sistema immunitario associato alle mucose viene denominato con il termine generale di MALT (tessuto linfoide associato alle mucose). Quello di cui si hanno le maggiori conoscenze è il tessuto linfoide associato al tratto gastrointestinale, rappresentato dalle Placche del Peyer, le quali sono delle vere e proprie strutture immunologiche che si trovano nella lamina propria dell intestino tenue, al di sotto dell epitelio mucoso. Struttura di una placca del Peyer All interno presentano un follicolo linfatico in cui ritroviamo prevalentemente linfociti B; vi ritroviamo anche le cellule T, che sono localizzate o ai lati del follicolo o nella parte sovrastante il follicolo che viene detta cupola. In quest area troviamo sia linfociti T che cellule dendritiche. Inoltre sono presenti cellule ad endotelio alto e vasi linfatici diretti verso il dotto intestinale. Pertanto anche nella placca del Peyer sono presenti tutti gli elementi utili ad indurre una risposta immunitaria specifica. Quest ultima è una risposta anticorpale, poiché gli anticorpi prodotti all interno di questi follicoli verranno riversati nel lume intestinale per impedire ai patogeni di oltrepassare l epitelio e quindi di infettare il tessuto. Il patogeno che si trova nel lume intestinale, per oltrepassare l epitelio mucoso formato da enterociti tenuti insieme da giunzioni serrate, viene trasportato attraverso particolari cellule intercalate tra gli enterociti che vengono dette cellule M (membranose), che presentano una membrana pieghettata. Gli antigeni oltrepassano queste cellule M, mediante un processo che viene definito di transcitosi. La cellula M, oltre ad essere specializzata in questo trasporto, ha anche la caratteristica di presentare nella membrana baso-laterale una tasca in cui sono presenti linfociti, macrofagi e cellule dendritiche, per cui quando l antigene viene internalizzato dalla cellula M, viene subito catturato dalle APC e dai linfociti le quali poi si riversano al di sotto della mucosa a livello della placca del Peyer. 15

18 Pertanto le cellule M mediante il processo di transcitosi fanno passare il patogeno dal lume, all interno del tessuto. Anticorpi Gli anticorpi vengono anche detti immunoglobuline, e da un punto di vista biochimico sono glicoproteine che ritroviamo nel circolo sanguigno, nelle secrezioni mucose e anche negli spazi extracellulari dei tessuti. Mediano un immunità di tipo umorale specifica, che rappresenta il principale meccanismo di difesa verso i patogeni che si replicano al di fuori delle cellule (anche il virus, che è un patogeno intracellulare obbligato, quando viene intercettato nella fase extracellulare, cioè quando sta per penetrare nella cellula da infettare, ha bisogno degli anticorpi per poter essere eliminato). Gli anticorpi vengono secreti dai linfociti B, che riconoscono l antigene in modo specifico tramite un recettore di membrana. Il recettore di membrana per l antigene dei linfociti B è rappresentato da un anticorpo ancorato alla membrana dei linfociti, detto BCR (B-cell receptor). I linfociti B dopo aver riconosciuto l antigene in modo specifico tramite un anticorpo di membrana, si differenziano in plasmacellule secernenti anticorpi circolanti che hanno la stessa specificità del recettore, cioè che sono in grado di riconoscere lo stesso antigene che aveva innescato la risposta, e che quindi era stato riconosciuto dal BCR. Pertanto gli anticorpi esistono in due forme: una forma di membrana, che rappresenta il recettore per l antigene dei linfociti B, ed una forma circolante, che invece media il meccanismo che ci protegge dalle infezioni. Struttura degli anticorpi Ciascuna molecola anticorpale è costituita da 4 catene polipeptidiche disposte a formare una struttura a forma di Y. Di queste quattro catene (chains), due sono più brevi e vengono dette leggere (L, ossia light), che sono identiche fra di loro, mentre le altre due catene sono più lunghe e vengono dette pesanti (H, ossia heavy), le quali sono sempre identiche fra di loro. Ciascuna catena leggera è tenuta insieme alla catena pesante mediante un ponte disolfuro e le due catene pesanti sono tenute insieme a livello della regione a cerniera da due ponti disolfuro. A partire dall estremità ammino-terminale, ciascuna catena presenta delle strutture globulari compatte che si ripetono e che hanno una struttura terziaria simile e che vengono dette domini di tipo immunoglobulinico. Ciascun dominio è lungo circa 110 AA, ed è formato da due foglietti β planari, costituiti da nastri (catene) polipeptidici il cui numero può variare da 3 a 5 e che sono disposti in direzione antiparallela; questi foglietti β planari, che rappresentano l impalcatura del dominio immuoglobulinico, terminano con delle anse che sporgono sul bordo esterno del dominio. I domini immunoglobulinici non si trovano soltanto nella molecola anticorpale, ma anche in tante altre molecole tra cui proteine di membrana che sono deputate al riconoscimento; inoltre sono presenti anche nel complesso maggiore di istocompatibilità, ma sono anche presenti nel recettore per l antigene dei linfociti T. 16