TB MDR e XDR S. De Lorenzo. UO Pneumologia Sondalo. Brescia

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2 TB MDR e XDR S. De Lorenzo UO Pneumologia Sondalo Brescia

3 OUTLINE Definizioni ed Epidemiologia Diagnosi (valore e limiti dell ABG) Problemi di trattamento Problemi etici ed economici negli immigrati

4 TB farmacoresistente: Definizioni Farmaco-resistenza iniziale: riscontro di ceppo resistente di MT in un paziente nuovo caso che non ha mai ricevuto farmaci antitb o è stato trattato per meno di 30 giorni. Farmaco-resistenza acquisita: riscontro di ceppo resistente di MT in paziente già trattato (storia di assunzione dei farmaci antitubercolari per più di un mese). Multidrug-resistant TB (TB-MDR) è causata da un ceppo di M.tuberculosis resistente ad almeno isoniazide e rifampicina. Extensively resistant TB (XDR-TB) causata da un ceppo non solo MDR, ma anche resistente ai FQ e almeno a un aminoglicoside iniettabile

5 GENESI DELLA RESISTENZA MICOBATTERICA La resistenza ai farmaci antitubercolari è il risultato di spontanee mutazioni del genoma del MT e non consegue al trasferimento orizzontale di un gene. Sono state identificate le mutazioni responsabili della resistenza E nota la frequenza con cui tali mutazioni avvengono.

6 PATOGENESI DELLA MULTIRESISTENZA E necessario che si verifichi una pressione selettiva da parte della terapia antibiotica, perché un una sottopopolazione di ceppi resistenti divenga dominante. Il fenomeno della resistenza è quindi un MAN MADE phenomenon

7 FATTORI FAVORENTI LO SVILUPPO DI MDR Fallimenti terapeutici e recidive mostrano una stretta correlazione con la presenza di una iniziale resistenza: Incidenza di resistenza acquisita con ceppo inizialmente suscettibile = 0.8% (0.5-1 IC) Incidenza di resistenza acquisita con ceppo inizialmente monoresistente = 6% (4-8 IC) Incidenza di resistenza acquisita con ceppo inizialmente poliresistente = 14% (9-20 IC) Lew Ann Intern Med 2008

8 COME SI DIVENTA MDR Cause di trattamento inadeguato e conseguente sviluppo di ceppi di Mt farmacoresistente Operatore sanitario: regime prescritto inadeguato Farmaci: rifornimento/qualità inadeguata Paziente: assunzione scorretta Linee guida scorrette Cattiva qualità Scarsa aderenza ( ) Non compliance alle linee guida vigenti Rotture di stock Mancata educazione sanitaria Assenza di linee guida Cattiva conservazione Effetti collaterali Formazione scadente Dose o combinazioni errate Barriere sociali Monitoraggio del trattamento assente Programmi di controllo mal organizzati o senza risorse Malassorbimento

9 RELAZIONE RICCHEZZA - SALUTE Rapporto esponenziale sino Speranza di vita ad un limite, oltre al quale può invertirsi. Con l aumento del PIL si accrescono le morti per tumori, disturbi cardiocircolatori e per cause esterne (incidenti, suicidi) Morti causate dalla ricchezza (alimentazione, alcool, tabacco, droghe); una volta raggiunta una certa soglia di sviluppo economico in un sistema sociale, la sua popolazione, la sua base biopsichica, nel suo insieme non gode più di nessun beneficio in termini di salute. P.I.L.

10 LA TB E FIGLIA DELLA POVERTA, MA ANCHE SUA MADRE Relazione tra Prodotto Nazionale Lordo pro capite (GDP; Wold Bank data, 2005) e tassi per 100,000 di incidenza della TB

11 IMPATTO NEGATIVO DELLA TB SUI SISTEMI SANITARI Il costo di un trattamento antitubercolare rappresenta un impegno gravoso per numerosi Paesi in via di sviluppo Il trattamento della MDR-TB è finanziariamente insostenibile per molti Paesi Per molti sistemi sanitari l'infrastruttura necessaria per il trattamento di TB rappresenta la maggior parte dei costi circa 4 miliardi di dollari all'anno

12 TB E CRISI SOCIO-ECONOMICHE La riduzione delle risorse assegnate al sistema sanitario facilita il risorgere di molte malattie compresa la TB. Nei paesi industrializzati il controllo della TB è diretto a gruppi marginali e socialmente svantaggiati, scarsamente rappresentati dal punto di vista politico Durante le crisi finanziarie è alto il rischio di riduzione dei servizi per queste popolazioni

13 Rates * 100,000 EFFETTO DELLE CRISI POLITICO/FINANZIARIE New York Former Soviet Union, Romania and Bulgaria Fallimento del municipio

14 TUBERCULOSIS MDR-TB E XDR-TB 2010 REPORT MDR-TB rappresenta il 3.6% circa dei casi incidenti di tubercolosi a livello globale. 440 mila casi stimati e 150 mila deceduti nel Il 50% dei casi si concentra tra India e Cina, seguite da ex URSS (9%)

15 EPIDEMIOLOGIA TB MDR 2011 The best estimates suggest that levels of MDR- TB among new TB patients are relatively stable at global level and the Region of the Americas, falling in the Eastern Mediterranean, South- East Asia and Western Pacifi c regions, and increasing in the African and European Regions. However, there is considerable uncertainty.

16 TB-MDR EPIDEMIOLOGIA Colture e DST si eseguono routinariamente solo nel 22% dei Paesi, sporadicamente nel 37%, nel restante 41% non si eseguono Solo il 7% dei casi stimati (CI ) sono riportati dal WHO Solo 1-2% dei casi sono trattati secondo le linee guida del WHO I dati raccolti non sono sufficienti a definire il trend della TB-MDR WHO. Global tuberculosis control 2009

17 WHO EUROPEAN REGION (EUR) 53 countries 25 EU countries 18 high priority countries for TB 1. Armenia 10. Lithuania 2. Azerbaijan 11. Moldova 3. Belarus 12. Romania 4. Bulgaria 13. Russian Fed. 5. Estonia 14. Tajikistan 6. Georgia 15. Turkey 7. Kazakhstan 16. Turkmenistan 8. Kyrgyzstan 17. Ukraine 9. Latvia 18. Uzbekistan 17

18 Table 1 - Total first-line DST results and resistant cases, by previous anti-tb treatment status Please complete only the white cells (yellow and light blue cells are calculated automatically). Should correspond to Q11c) Note: Resistance to H and R should be recorded, at a minimum. Resistance to E and S may be recorded at the NTP's discretion. Surveillance of resistance to E among MDR-TB cases is recommended. Previous anti-tb treatment status New Previously treated [B] Unknown Total N % N % N % N % Total patients with DST results (H+R) [A] % % % 2597 I [C] Any resistance to isoniazid (H) 84 10,0% 50 17,9% 146 9,9% ,8% Any resistance to rifampicin (R) 31 3,7% 31 11,1% 49 3,3% 111 4,3% Any resistance to ethambutol (E) 18 2,2% 22 7,9% 36 2,4% 76 2,9% Any resistance to streptomycin (S) 76 9,1% 34 12,2% 124 8,4% 234 9,0% II Resistance to H only 40 4,8% 14 5,0% 61 4,1% 115 4,4% Resistance to R only 4 0,5% 0 0,0% 3 0,2% 7 0,3% Resistance to E only 1 0,1% 1 0,4% 7 0,5% 9 0,3% Resistance to S only 34 4,1% 9 3,2% 56 3,8% 99 3,8% Total mono-resistance 79 9,4% 24 8,6% 127 8,6% 230 8,9% III H + R 2 0,2% 7 2,5% 4 0,3% 13 0,5% H + R + E 0 0,0% 3 1,1% 2 0,1% 5 0,2% H + R + S 8 1,0% 3 1,1% 13 0,9% 24 0,9% H + R + E + S 13 1,6% 16 5,7% 16 1,1% 45 1,7% Total Multi-Drug Resistance (MDR) [D] 23 2,8% 29 10,4% 35 2,4% 87 3,4%

19 EPIDEMIOLOGIA SONDALO 117 ricoveri: distribuzione per nazionalita pazienti: distribuzione 71 per nazionalita 32 Stranieri Italiani TB primaria/acqu isita Italiani Sudamerica Africa Asia Est-europa Stranieri

20 FATTORI DI RISCHIO PER MDR-TB Nel soggetto italiano: storia di precedenti trattamenti Nell immigrato: Paese di provenienza

21 RUOLO DEL LABORATORIO E fondamentale nella diagnosi della TB-MDR nel suo follow-up E necessario che sia rapido nella refertazione (uso terreni liquidi) Affidabile: un DST del quale il clinico non è certo è un DST inutile. Deve far capo ad un Centro di Riferimento per l esecuzione dei test sui farmaci di II linea

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23 I NUOVI TEST PER LA DETERMINAZIONE DEL DST Ne è raccomandato l uso estensivo in quanto costo efficace nei Paesi con prevalenza di MDR > 1% o Isoniazide resistenza > 2% Si consigliano metodiche in grado di rilevare, la resistenza sia alla rifampicina che all isoniazide. Ridotta specificità nel rilievo di resistenze agli iniettabili Evidenza bassa (simulazioni), raccomandazione condizionale

24 VANTAGGI DST RAPIDI Iniziare precocemente un trattamento mirato: il riscontro di resistenza alla R può essere sufficiente ad indirizzare il trattamento verso un regime di II linea. (0,5% di resistenza isolata alla R ISS dati 2010) Riduzione del numero di resistenze indotte Un aumento delle percentuali di guarigione, riduzione di mortalità.

25 STRATEGIA OMS La nuova strategia (linee guida OMS del 2008) sottolinea come la diagnosi ed il trattamento di tutte le forme di TB, incluse quelle farmaco resistenti dovrebbero essere integrate nei programmi nazionali di controllo della TB Maggiore enfasi sulla disponibilità e l impiego del DST per una pronta diagnosi dei casi di TB MDR Sull impiego di misure preventive per limitare la trasmissione Sull approccio integrale centrato sul paziente (supporto sociale, nutrizionale e diritti umani)

26 COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI TRATTAMENTO PER TB -MDR Informazione/formazione adeguata del paziente Completa e accurata raccolta anamnestica Quali farmaci usare Quanti farmaci usare Per quanto tempo Dove trattare il paziente

27 Any practitioner treating a patient for tuberculosis is assuming an important public health responsibility. To fulfill this responsibility the practitioner must not only prescribe an appropriate regimen but, also, be capable of assessing the adherence of the patient to the regimen and addressing poor adherence when it occurs. By so doing, the provider will be able to ensure adherence to the regimen until treatment is completed.

28 COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI TRATTAMENTO PER TB -MDR Informazione/formazione adeguata del paziente Completa e accurata raccolta anamnestica Quali farmaci usare Quanti farmaci usare Per quanto tempo Dove trattare il paziente

29 L IMPOSTAZIONE DELLA TERAPIA Il management di un paziente con TB-MDR necessita di 3 condizioni: La disponibilità di un laboratorio in grado di fornire un antibiogramma affidabile; Il disegno di un regime terapeutico appropriato per il singolo paziente; la costante disponibilità dei farmaci;

30 AFFIDABILITÀ DEL DST AI FARMACI DI II Il DST ai farmaci di II può essere relativamente affidabile anche nei laboratori esperti In genere un esito di sensibilità è più affidabile di un esito di resistenza (più facilmente incidenti possibilità di errore) Riproducibilità per EMB, PZA, ETH 80% Il DST in BACTEC per la CS e il PAS non è affidabile meglio i terreni solidi: riproducibilità 50-60%

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32 STEPS NEL TRATTAMENTO DELLA TB-MDR 1. Disegno di un regime appropriato 2. Aggiunta progressiva dei farmaci per migliorare la tollerabilità 3. Monitoraggio degli effetti avversi 4. Monitoraggio microbiologico 5. Monitoraggio della compliance

33 CLASSIFICAZIONE RAZIONALE DEI FARMACI AMB NELLA TB MDR Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3 Z, (EMB), Moxifloxacina, Levofloxacina Kana, AK, CM Etionamide/protionamide, cicloserina/terizidone, PAS Gruppo 4 Linezolid, clofazimina, amoxacillina/clavulanato, carbapenemi, alte dosi di isoniazide, metronidazolo, trimetoprimsulfametossazolo

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35 GERARCHIE DEL TRATTAMENTO UPDATE 2011 Target: utilizzare 4 farmaci disponibili in un ordine gerarchico: 1. Usare un FQ di ultima generazione (moxi o levofloxa) 2. Aggiungere 1 del Il gruppo tra gli iniettabili (AK, CM, KM,) (non vi sono gerarchie interne). 3. Inserire in ordine etionamide cicloserina PAS (sino a raggiungere il numero di 4-5 farmaci utili) 4. Aggiungere la Pirazinamide (indipendentemente dall esito del DST) 5. Solo se il regime terapeutico così impostato non raggiunge il numero di 4 farmaci, considerare l impiego di farmaci del gruppo 4 (?)

36 GERARCHIE DEL TRATTAMENTO II La gerarchia di scelta ha, nelle linee guida, valore solo in positivo: (ceppo S a Z,E,FQ,AK,ETH a outcome diverso da ceppo S a AK, ETH, TZ, PAS) L uso della Z indipendentemente dall esito del DST è consigliato con basso grado di evidenza (valutazione costo/beneficio)

37 USO DEI FARMACI DI GRUPPO 4 Linezolid Meropenem + Clavulanato Clofazimina, Isoniazide ad alte dosi Amoxacillina/clavulanato Claritromicina Metronidazolo Trimetoprim-sulafametossazolo

38 LINEZOLID Dosaggio non standardizzato: valutazione efficacia/eventi avversi, tendenza all uso di 300 mg per 2 v/die Metanalisi 121 paz.: colture neg 93%, in gg. Eventi avversi nel 58.9% di questi il 68.4 % maggiori (anemia 38, neuropatia 47, GI 16, neurite ottica 13, trombocitopenia 11) Migliori, De Lorenzo Eur Respir J Apr 10, 2012

39 LINEZOLID EFFICACIA Studio randomizzato su pazienti non responder al trattamento standard: Gruppo trattato con linezolid 600mg/die: conversione batteriologica nel 79% Gruppo che ha continuato terapia standard per 2 mesi: conversione nel 35% A conversione avvenuta II randomizzazione: 600 mg o 300 mg die Lee M N. Engl J Med oct 18

40 LINEZOLID EFFICACIA 31 dei 38 paz (82%) mostrato eventi avversi, determinanti sospensione in 3, più frequenti nel gruppo 600. Nel gruppo 300 mg: 4 casi di resistenza secondaria. Lee M N. Engl J Med oct 18

41 MEROPENEM/CLAVULANATO MC 3 gr in aggiunta ad un regime tailored versus gruppo senza MC. Smear-negative 87% versus 56% Colture-negative 83.3% versus 62.5 Differenza statisticamente significativa malgrado il gruppo di controllo avesse un minor numero di resistenze De Lorenzo Eur Repir J sep 20

42 MEROPENEM/CLAVULANATO 1 solo paziente ha sospeso il trattamento per incremento delle transaminasi > 5 volte. In valutazione ertapenem per il vantaggio di somministrazione quotidiana De Lorenzo Eur Repir J sep 20

43 TMC 207 BEDAQUILINE Meccanismo d azione unico (inibizione dell ATPA sintetasi in combination with a five-drug second-line regimen, had an acceptable side-effect profile; reduced the time to sputum culture conversion and significantly increased the proportion of patients with negative sputum cultures after 8 weeks. Andreas H. N. Eng. J. Med 2009

44 TMC 207 BEDAQUILINE Il follow-up dello stesso gruppo di pazienti a 2 anni non è valutabile per l elevato numero di persi al trattamento Diacon AH Antimicrob Agents Chemother 2012

45 DELAMANID (OPC-67683) 481 pazienti randomizzati a ricevere 100 o 200 mg per 2v/die o placebo per 2 mesi, in combinazione con un regime standard. A 2 mesi: 29.6% nel gruppo placebo 45.4 nel gruppo 100/2v 41.9 nel gruppo 200/2v Non si sono registrati eventi avversi significativi Gler MT N. Engl. J Med 2012

46 MONITORAGGIO E MENAGEMENT DEGLI EFFETTI AVVERSI Assicurare disponibilità costante di una valutazione basale/in itinere (es. biochimici, sierologici, test audiometrici, controlli oculistici) Rassicurare e incoraggiare il paziente a tollerare gli effetti avversi di minore entità Riconoscere prontamente gli effetti avversi gravi e il farmaco che ne è responsabile Alto numero di default in corso di terapia (dal 13% al 39%)

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48 IL RUOLO DELLA CHIRURGIA Selezione accurata del paziente Valutazione del tempo ottimale dell intervento (collaborazione clinico-chirurgo, esperienza dell equipe) Disponibilità a gestire il post-chirurgico anche per tempi prolungati (drenaggi, OW) Compliance del paziente

49 CURVE DI KM SOPRAVVIVENZA/TRATTAMENTO Chan E. et Al. 2004

50 RUOLO DELLA CHIRURGIA Trattamento della TB attiva localizzata Prevenzione delle recidive in pazienti guariti da TB-MDR

51 AVAILABILITY OF ANTI-TUBERCULOSIS DRUGS IN EUROPE Situazione Italiana tra le peggiori in Europa occidentale: Farmaci da importare dall estero Diversi comportamenti delle ASL tra regione e regione, ma anche nella stessa regiione Mancanza di un controllo e supporto domiciliare Sotgiu De Lorenzo Eur Respir J 2012 Aug 40

52 MONITORAGGIO MICROBIOLOGICO Esame diretto e colturale almeno a scadenza mensile (il solo esame microscopico sottostima i fallimenti) Valutare positivamente o negativamente il variare dei tempi di crescita del MT in coltura La grande maggioranza delle conversioni avviene tra il 3 e il 6 mese di terapia Nessuno dei nostri pazienti sputo positivi al 5 mese ha presentato una conversione in tempi successivi? Cosa fare dei pazienti persistentemente positivi?

53 DURATA DEL TRATTAMENTO UPDATE 2011 Fase intensiva di 8 mesi, durante i quali viene mantenuta la terapia iniziale. Successiva fase non precisata (varia in rapporto al numero e alla qualità dei farmaci utilizzati) Non vi sono evidenze che consentano una riduzione dei tempi di trattamento, resta invariata l indicazione ad almeno 20 mesi di trattamento (basso grado di evidenza, raccomandazione condizionata!)

54 DOVE CURARE LA TB MDR Strutture di Riferimento 1. Continuità nell approvvigionamento dei farmaci 2. Consuetudine nella gestione degli effetti collaterali 3. Atteggiamento aggressivo 4. Rapporti continuativi con Strutture periferiche ambulatoriali

55 DOVE CURARE LA TB MDR Variabili Non specialistica Specialistica P value N. Farmaci usati 3 (0-5) 5 (3-10) <0.001 T. Di negativizzazione Outcome (trattamento completato/deceduti/ fallimenti 48% 26% 26% 79% 18% 3% 0.006

56 GLI MDR SONO UNA CATEGORIA OMOGENEA?

57 NAZIONALITA Profilo di resistenza SM INI RMP ETB PZA CH ETH CICLO AK PAS ITALIA R R R R R R? R R? PERU R R R S R S R R S R PERU' R R R S R S S R R R ROMANIA R R R R R S R R S S ITALIA S R R S S S S R S R ITALIA R R R R R R S S S R CINA R R R R S S R S R S ITALIA R R R R R R S R R R ITALIA R R R R R R S R R S ALBANIA R R R R R S S R R R ITALIA S R R R R R R R S R ITALIA S R R R S R R R S R MOLDAVIA R R R R R S R R S R ROMANIA S R R S R S R R S R MOLDAVIA R R R R S R R R S R

58 OUTCOME E RESISTENZE Metanalisi 1. Solo R + I resistenza: 64% successi 2. R + I + iniettabile: 56% 3. R + I + FQ: 48% 4. R + I + FQ + iniettabile: 40% Il successo nei casi di TB XDR è più alto in protocolli che usano 6 farmaci in fase intensiva e 4 nella fase di mantenimento Falzon D Eur Respir J oct

59 TB XDR La definizione di TB XDR (MDR + resistenza a FQ + almeno un iniettabile) ha il suo corrispondente clinico, in quanto si associa ad un outcome peggiore e alla necessità di un trattamento diverso dalla TBMDR

60 RISULTATI 6: OUTCOME/RESISTENZE Outcome a seconda del tipo di resistenza: primaria VS secondaria MDR SECONDARIA 52% p Positivo Negativo MDR PRIMARIA 91% Numero pazienti

61 RISULTATI 7 OUTCOME/RESISTENZE Outcome a seconda del pattern di resistenza MDR 76% MDR+CH S 82% MDR+CH R 28% p MDR+1a linea S 83% MDR +1a linea R XDR 70% 25% p 0.02 Positivo Negativo Numero pazienti

62 RISULTATI 8: OUTCOME/TERAPIE Outcome a seconda del tipo di farmaci utilizzati 76% MDR 81% 69% Con farmaci non convenzionali 67% 85% 82% CH senza 1a linea 40% p 0.02 Positivo Negativo numero pazienti

63 Marco Polo descrive un ponte, pietra per pietra. - Ma qual è la pietra che sostiene il ponte? chiede Kublai Kan. Il ponte non è sostenuto da questa o da quella pietra, - risponde Marco, ma dalla linea dell arco che esse formano. Kublai Kan rimase silenzioso, riflettendo. Poi soggiunse:- Perché mi parli delle pietre? E solo l arco che mi importa. Polo risponde: - Senza pietra non c è arco. Italo Calvino Le città invisibili

64 GRAZIE PER L ATTENZIONE