LA TRASFUSIONE NEL PAZIENTE CRITICO

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1 LA TRASFUSIONE NEL PAZIENTE CRITICO La trasfusione di globuli rossi concentrati (GRC) è una pratica frequente e comune sia nei pazienti critici che nei traumatizzati. La maggior parte degli studi presenti in letteratura sono stati eseguiti sui pazienti politraumatizzati; è su questi studi che si basano al momento le principali linee guida e protocolli di emotrasfusione reperibili in letteratura. La motivazione appare evidente, lo shock emorragico e l anemizzazione, sono situazioni di comune riscontro nel paziente traumatizzato, soprattutto in fase acuta. La somministrazione di GRC viene utilizzata sia per trattare l anemia in quanto tale, sia per aumentare la possibilità di rilascio di ossigeno a livello tissutale (Do2), e questa pratica è sicuramente indicata in quei pazienti che abbiano raggiunto un livello di rilascio di ossigeno critico. Indipendentemente dal meccanismo di insorgenza, lo shock emorragico rappresenta la seconda causa di mortalità precoce in assoluto nei politraumatizzati, superata solo dalle lesioni del sistema nervoso centrale (SNC). Molti autori hanno ben documentato l utilizzo di questa pratica in Nord America, Europa ecc. arrivando a conclusioni simili indicanti che circa il 40% dei pazienti critici riceve una trasfusione, con una media di 5 sacche trasfuse a paziente, ed una concentrazione media di emoglobina (Hb) pre trasfusione di 8,5 g/dl. Nel 2009 l Insitute of Medicine degli Stati Uniti ha computato una spesa di circa 2,5 miliardi di dollari per emotrasfusioni di cui, almeno un terzo, ritenute non necessarie. Il problema non è solo clinico, ma economico ed etico; il buon utilizzo del sangue, infatti, è una pratica richiesta a tutti gli ospedali.(3) L efficacia dell emotrasfusione nel paziente traumatizzato o critico emodinamicamente stabile non è stata ancora dimostrata con chiarezza; molte linee guida utilizzano un trigger per iniziare la trasfusione basato sul livello di emoglobina, ma questa pratica viene messa in dubbio a causa delle potenziali reazioni avverse alla trasfusione, come le infezioni trasfusione correlate nei pazienti immunocompromessi, l edema polmonare, e addiritttura vi sono studi che evidenziano un peggioramento dell outcome dei pazienti trasfusi e una perdita di efficacia della pratica emotrasfusionale. Al momento è generalmente accettato il fatto che un paziente critico tolleri bene livelli di emoglobina fino ad un valore di 7 g/dl, con delle eccezioni rappresentate dai pazienti con storia di sindrome coronarica acuta (SCA), malattie del SNC e polmonari. Da qui la convinzione che alcuni pazienti, come quelli affetti da ARDS, insufficienza multiorgano (MOF), sepsi, lesioni traumatiche del SNC e malattia cerebrovascolare, possano beneficiare di trasfusioni anche con livelli di Hb superiori a 7 g/dl. (1).

2 Altri studi hanno preso in considerazione e confrontato l approccio emotasfusionale liberale e quello guidato da valori di Hb, restrittivo ; il maggiore di questi studi, il FOCUS, che lasciava la possibilità di trasfondere anche con livelli di Hb superiori a 10 g/dl, non ha dimostrato una maggiore incidenza di mortalità a 180 giorni, nei pazienti trasfusi liberamente, mentre ha evidenziato un incremento di mortalità in questo gruppo di pazienti rispetto al gruppo di controllo che veniva sottoposto a trasfusioni più restrittive. Questo però, al momento, risulta l unico studio che prenda in considerazione la mortalità a lungo termine (180 giorni) (2). Molti autori si sono dunque chiesti se esista un numero magico riferito al livello di Hb che possa indicare la necessità di trasfusione o meno. I dati e le revisioni della letteratura riportati nei più importanti studi che hanno confrontato l approccio restrittivo e quello più liberale, indicano quanto segue: - studio TRICC (The transfusion requirements in critical care): nel gruppo restrittivo (Hb 7-8 g/dl) mortalità a 30 giorni non diversa dal gruppo liberale (Hb g/dl); - studio TRACS (Transfusion requirements after cardiac surgery): gruppo restrittivo basato su ematocrito > 24% e gruppo liberale su ematocrito > 30%, nessuna differenza nella mortalità a 30 giorni; - studio FOCUS, già citato, differenza di mortalità a 180 giorni; - studio UGI (upper gastrointestinal bleeding): migliore outcome nel gruppo restrittivo (Hb < 7 g/dl) rispetto al liberale (Hb < 9 g/dl). - Studio MINT (Miocardial ischemia and transfusion): gruppo restrittivo Hb < 8 g/dl e liberale Hb > 10 g/dl. In questo studio si è notato un significativo aumento di mortalità nel gruppo restrittivo, cosa che ha portato a considerare che nei pazienti con malattia coronarica, l approccio più liberale sembra essere migliore e più sicuro. Questi studi hanno anche considerato i valori medi di Hb a cui trasfondere, e la conclusione sembra essere che 7 g/dl risulti il numero magico, considerando sempre che il valore di Hb rappresentando una concentrazione e non un valore assoluto, non solo è influenzato dalle variazioni del volume plasmatico, ma spesso riflette poco fedelmente il grado di anemizzazione, come nel caso dello shock emorragico acuto (3). Parametro di riferimento Approccio restrittivo Approccio liberale Emoglobina 7 9 g/dl > 9 g/dl Ematocrito Da 24 a 30 % > 30%

3 L approccio restrittivo supportato dai dati sopra esposti, consente quindi anche un risparmio in termini di unità di sangue non trasfuse. L approccio emotrasfusionale deve anche tenere conto, soprattutto nel politrauma, di dover e poter combattere la triade killer del trauma, ovvero la coagulopatia, l acidosi e l ipotermia. Cerchiamo quindi di elencare adesso, una serie di raccomandazioni e motivazioni che possano praticamente guidare nell instaurare una adeguata terapia trasfusionale nel paziente critico. La trasfusione nel paziente critico. 1) La trasfusione di GRC è indicata nei pazienti con evidenza clinica di shock emorragico (Livello evidenza I). La decisione di iniziare la trasfusione durante la fase di rianimazione del paziente critico in shock emorragico (trauma o non trauma) non può essere basata sul livello di Hb riscontrato, ma sullo stato fisiologico del paziente. Al momento il sangue è l unico elemento che garantisca un Do2. 2) La trasfusione può essere indicata nei pazienti con evidenza di shock emorragico acuto, instabilità emodinamica e/o inadeguato Do2. (Livello evidenza I) La somministrazione di sangue è indicata nei pazienti non responsivi al fluid challenge con cristalloidi. Si ricorda che il valore dei lattati è un buon indice per valutare le variazioni del metabolismo correlate con l ipoperfusione e, a differenza dell emoglobina, ha valore anche quando effettuato precocemente. 3) L approccio trasfusionale restrittivo (Hb < 7 g/dl) è efficace tanto quanto quello più liberale (Hb < 10 g/dl) nei pazienti critici, fatta eccezione per i pazienti con SCA in corso o pregressa (Livello evidenza I). 4) L uso di un valore trigger di Hb per decidere se trasfondere o no, dovrebbe essere evitato. La decisione se trasfondere si deve basare su criteri fisiologici, evidenza dello stato di shock, pregresse condizioni cliniche.(livello evidenza II). Sebbene sia accettato il valore di 7 g/dl come una soglia di riferimento, esistono trials dove anche per 5 g/dl con paziente stabile, non si è evidenziato un Do2 critico valutando sia i lattati che il consumo periferico di ossigeno (Vo2). 5) In assenza di emorragia acuta, ma di anemia, si deve considerare una trasfusione di una singola unità di GRC (Livello evidenza II). Questi possono essere pazienti emodinamicamente stabili, ed è raccomandato un controllo Hb post trasfusione. 6) Nei pazienti critici che necessitano di essere ventilati meccanicamente (VM), è utile considerare come trigger per la trasfusione il valore di 7 g/dl di Hb. Non vi sono

4 evidenze che una strategia liberale, in questi pazienti, possa portare vantaggi significativi (Livello raccomandazione II). I pazienti che rimangono a lungo in VM teoricamente potrebbero beneficiare di emotrasfusioni che aumentino il carrier di ossigeno nel sangue. Le evidenze raccolte suggeriscono invece che questa prassi aumenta le complicanze e la mortalità in terapia intensiva. 7) Nei pazienti critici rianimati è utile considerare come trigger per la trasfusione il valore di 7 g/dl di Hb. Non vi sono evidenze che una strategia liberale, in questi pazienti, possa portare vantaggi significativi (Livello raccomandazione II). 8) Nei pazienti critici con malattia cardiovascolare stabile, è utile considerare come trigger per la trasfusione il valore di 7 g/dl di Hb. Non vi sono evidenze che una strategia liberale, in questi pazienti, possa portare vantaggi significativi (Livello raccomandazione II). L approccio più liberale può essere di beneficio ai pazienti cardiopatici con angina instabile o SCA in corso (vedi n 10). 9) La trasfusione di GRC non dovrebbe essere considerata coma una procedura che garantisca sempre un miglioramento di Vo2 nei pazienti critici (Livello evidenza II). Lo scopo della trasfusione è semmai quello di aumentare la Do2. Si ricorda che la conservazione dei GRC può condurre i globuli a modifiche biomeccaniche e biochimiche tali da ridurre le loro funzioni in particolare la capacità di rilasciare ossigeno ai tessuti. Inoltre i GRC conservati mostrano una aumentata capacità di adesione all endotelio vascolare sia in vitro che in vivo. E stato visto infine che la Do2 aumenta uniformemente dopo le trasfusioni, mentre non si è notato un corrispettivo aumento di Vo2. 10) La trasfusione di GRC può essere utile nei pazienti con SCA e anemici all ingresso in ospedale (Hb < 8 g/dl) con l eccezione dei pazienti con infarto miocardico acuto (IMA) in corso o angina instabile dove si può adottare una strategia trasfusionale più liberale (Livello evidenza III). La trasfusione nel paziente con shock settico. Per quanto riguarda il paziente con shock settico, al momento non sono ben chiare evidenze di Livello I che supportino l emotrasfusione in questi pazienti. La necessità di trasfondere deve essere valutata singolarmente di volta in volta perché, al momento, non esiste un livello trigger per la somministrazione di GRC. Come per il paziente critico senza sepsi, la trasfusione di sangue aumenta la Do2 senza aumentare la Vo2. Studi condotti sui pazienti con sepsi e livelli

5 di emoglobina < 9 g/dl hanno evidenziato che la trasfusione aumenta il livello di Hb senza un corrispettivo miglioramento dei livelli di ossigenazione tissutale. In corso di sepsi l emotrasfusione sembra indicata in due condizioni specifiche: 1) durante la fase iniziale di rianimazione e dopo che 2) l ipoperfusione tissutale sia stata risolta. Per quanto riguarda il punto 1, il suggerimento è quello che durante le prime 6 ore dall inizio della terapia rianimatoria per la sepsi, se la saturazione di ossigeno venoso centrale ScVo2 e la saturazione di ossigeno venoso misto SVo2 non raggiungono rispettivamente il 70 e il 65% mediante la somministrazione di fluidi, diventa indicata la trasfusione con GRC, fino a raggiungere un ematocrito > 30%. Per il punto 2 una volta che l ossigenazione tissutale sia stata ripristinata, in assenza di patologie come la SCA acuta, emorragia in corso, malattie cardiache con shunt destro-sinistro o acidosi lattica grave, l emotrasfusione può essere effettuata con livelli di Hb < 7 g/dl. La trasfusione nel paziente con ALI (Acute Lung Injury) o ARDS (Acute respiratory distress syndrome). Di solito queste due condizioni sono sequele ben note dopo emotrasfusione massiva. Anche se la relazione tra trasfusione, ALI e ARDS non sia del tutto ben nota, non esistono evidenze di Livello I che possano suggerire questa pratica in corso di ALI e ARDS. In questi pazienti tutti gli sforzi devono orientarsi ad evitare l emotrasfusione, in quanto molti studi hanno mostrato un peggioramento di ALI e ARDS in corso di emotrasfusione; questo dato è stato inoltre confermato anche da studi effettuati su pazienti traumatizzati con ALI e ARDS. Tale sindrome caratterizzata da ipossia acuta, edema polmonare non cardiogeno durante emotrasfusione, è stata definita TRALI (TRanfusion Acute Lunge Injury). La trasfusione nel paziente con trauma cranico o malattia neurologica acuta. Due le note su questi pazienti. La prima è che non ci sono al momento indicazioni con livelli di evidenza I che supportino tale pratica in questi casi, la seconda è che non si è notato alcun beneficio nell utilizzo della strategia liberale nei pazienti con trauma cranico medio-grave (Livello evidenza II). Sebbene molti centri sostengano la teoria che con la trasfusione si aumenta il carrier di ossigeno a disposizione di un sistema nervoso centrale lesionato, non vi sono al momento evidenze certe che supportino questa ipotesi, anzi alcuni studi hanno evidenziato che l emotrasfusione non ha dato miglioramento dell outcome in questi pazienti,

6 quindi soprattutto i traumi con lesioni del sistema nervoso centrale non dovrebbero utilizzare soglie di emotrasfusione diverse da quelle del paziente critico prima elencate (1). Protocollo di trasfusione massiva. Una volta elencale le principali indicazioni e raccomandazioni alla trasfusione, vediamo adesso di analizzarle nel dettaglio. I principali studi sulla pratica di emotrasfusione derivano da pazienti traumatizzati e la definizione di trasfusione massiva viene riservata a quei casi che necessitano di almeno 10 Unità di GRC nelle 24 ore, di un rimpiazzo completo di tutto il volume circolante nelle 24 ore, di un rimpiazzo del 50% del volume circolante in 3 ore, di trasfondere più di 4 Unità di GRC in 1 ora, una perdita costante di sangue di 150ml/hr. TRASFUSIONE MASSIVA CRITERI DI DEFINIZIONE Trasfusione di almeno 10 Unità di GRC in 24 ore Rimpiazzo di tutto il volume circolante in 24 ore Rimpiazzo del 50% del volume circolante in 3 ore Trasfusione di più di 4 Unità di GRC in 1 ora Emorragia costante di 150 ml/hr Obiettivo di questa fase della rianimazione soprattutto nel paziente traumatizzato è evitare che si instauri la triade killer composta da ipotermia, acidosi e coagulopatia. L ipotermia nel trauma può essere a genesi multifattoriale; da una prolungata esposizione all ambiente esterno, all infusione di liquidi a temperatura ambiente. Inoltre il metabolismo anaerobio che accompagna le fasi di emorragia, produce meno calore rispetto a quello aerobio, il che comporta una riduzione di calore nel corpo del paziente ed aumenta l ipotermia. L ipotermia si definisce lieve (34-36 C ), moderata (32-34 C ), e grave (< 32 C ). L ipotermia ha effetto diretto sulla coagulazione riducendo tra l altro, la produzione di trombossano e quindi riducendo, di fatto, l adesione piastrinica, e interferendo con la fibrinolisi. Questi affetti possono essere persi dal punto di vista laboratoristico a causa del riscaldamento a cui i campioni ematici vengono sottoposti durante gli esami. In sintesi l ipotermia aggrava la coagulopatia, l acidosi metabolica, i disordini elettrolitici e la funzionalità cardiaca. L acidosi deriva da una inadeguata perfusione tissutale e susseguente produzione di acido lattico derivante dal metabolismo anaerobio. L acidosi può essere aggravata da un eccessivo

7 uso di Soluzione Fisiologica che porta ad una acidosi ipercloremica. Ora, l azione di molti fattori della coagulazione è ph dipendente, e più il ph tende all acidosi, meno i fattori della coagulazione operano regolarmente. Ad esempio una riduzione del ph da 7.4 a 7 riduce l attività del Fattore VIIa di oltre il 90% e l attività del complesso Xa/Va di oltre il 70%. In pratica il valore del ph e dei lattati all ammissione di un paziente in Pronto Soccorso dimostrano una buona correlazione con la mortalità dello stesso. La coagulopatia ha una genesi più complessa che può risultare dai seguenti elementi: - coagulopatia da diluizione a causa delle infusioni eseguite nella fase di rianimazione. I dati del trauma registry tedesco hanno evidenziato una correlazione tra l insorgenza della coagulopatia (40% dei pazienti) e la somminisrazione di più di 2 litri di infusione, e nel 70% dei pazienti che ricevono più di 4 litri.; - la coagulopatia può insorgere anche per un ridotta trasfusione di plasma fresco congelato. La coagulopatia post traumatica risulta dipendente anche dall attivazione della Proteina C dai tessuti danneggiati; la Proteina C è una proteasi serica che riduce gli attivatori del plasminogeno e inibisce il fattore V e VIII (4). Per rompere il circolo vizioso della triade killer quindi si deve mirare ad un rapido controllo dell emorragia, prevenire l ipotermia, prevenire l emodiluizione e trattare la coagulopatia. Approccio trasfusionale al paziente in shock (Massive transfusion). Tra il 20 e il 40% dei decessi nei pazienti traumatizzati in ospedale, è dovuto ad emorragia massiva; queste morti possono essere potenzialmente evitabili con un rapido controllo della emorragia ed un migliore approccio rianimatorio. La damage control resuscitation (DCR) è definita come una tecnica atta al controllo rapido delle emorragie per mezzo della somministrazione di sangue ed emoderivati in proporzioni fisse e prestabilite, prevenzione ed immediata correzione della coagulopatia ed una riduzione delle infusioni di cristalloidi. La DCR è stata ideata per trattare il deficit di volume, la coagulopatia acuta post trauma, preservare la capacità del carrier di ossigeno ematico, riparare l endotelio ed evitare la coagulopatia da diluizione. E divenuta standard nel 2004 soprattutto sui campi di battaglia, per poi passare all applicazione in ambito civile nei trauma centers. Non ci sono molti studi multicentrici con trials clinici randomizzati che abbiano la sopravvivenza come end point primario, così si trovano in letteratura raccomandazioni a volte contrastanti tra loro, promulgate da diverse associazioni scientifiche.

8 Lo schema di seguito riportato, è stato ripreso dallo studio PROMMTT (Prospective Observational Multicenter Major Trauma Transfusion) che ha messo in rapporto l approccio trasfusionale 1:1:1 (1 unità di plasma, 1 unità di piastrine ed 1 di GRC) con quello 1:1:2. Il PROMMTT ha evidenziato una migliore sopravvivenza dei pazienti a 6 ore seguendo l approccio 1:1:1; e questo è un dato rilevante considerando che molti ricercatori hanno evidenziato un picco di mortalità dovuto ad emorragia nelle prime 2-3 ore post trauma (5, 6, 7, 8, 9). Uno studio successivo, il PROPPR (Pragmatic Randomized Optimal Platelet and Plasma Ratios) ha con più precisione delineato la sicurezza e l efficacia del rapporto 1:1:1 rispetto al 1:1:2 nel controllo delle emorragie. I risultati ottenuti infatti, per non mostrando una differenza significativa della mortalità a 24 ore e a 30 giorni tra gli approcci 1:1:1 e 1:1:2, hanno però evidenziato come il gruppo trattato con 1:1:1 abbia raggiunto una emostasi più efficace nelle prime 24 ore, periodo in cui la morte per emorragia ha un suo picco. Tra i due gruppi di pazienti non sono state infine notate differenze per quanto riguarda le complicanze trasfusione-correlate (edema polmonare, MOF, sepsi, tromboembolismo venoso) (5). La sequenza di trasfusione dei vari emocomponenti è stata altrettanto fissata e regolamentata, ed è così schematizzabile Nel protocollo 1:1:1 tutti i pack forniti dal centro trasfusionale sono uguali e contengono pari quantità di piastrine, GRC e plasma. Emocomponente Piastrine GRC Plasma Sequenza di infusione Nel protocollo 1:1:2, i pack forniti dal centro sono diversi, rispettivamente tutti i pack dispari (il primo, il terzo, il quinto forniti) contengono: 3 unità di plasma, 0 piastrine e 6 GRC. I pack pari (il secondo, il quarto forniti) contengono 3 unità di plamsa, 1 di piastrine (6 unita in realtà) e 6 di GRC. Di seguito le tabelle con le sequenze di infusione.

9 Pack dispari Emocomponente Sequenza di infusione Piastrine GRC Plasma Pack pari Emocomponente Sequenza di infusione Piastrine 1 5. GRC Plasma Rimane indiscusso il fatto di far guidare la fase rianimatoria e trasfusionale anche dai risultati di test quali il tromboelastogramma. Di fondamentale importanza anche la ripetizione seriata di alcuni test di laboratorio, primo tra tutti la calcemia. Ogni unità di GRC contiene circa 3 g di citrato, quantità che viene metabolizzata nel fegato normo funzionante in circa 5 minuti. Unità trasfuse ad intervalli inferiori ai 5 minuti, oppure un fegato non perfettamente funzionante, determinano un accumulo di citrato, che può determinare ipocalcemia, a causa del formarsi di citrato di calcio. In quest ottica deve essere considerata l infusione di calcio cloruro (2,5 ml/litro di sangue trasfuso). Acido tranexamico. L uso dell acido tranexamico è stato delineato sia nello studio Crash-2 che nel MATTERs, ed ha evidenziato una riduzione della mortalità rispettivamente dal 16 al 14,5% e di rischio di sanguinamento dal 5,5 al 4,9% nel Crash-2 e una riduzione della mortalità dal 23,9 al 17,4% in ambito militare (MATTERs). L acido tranexamico va sommnistrato alla dose di 1 grammo endo vena in bolo entro tre ore dall evento traumatico, ed 1 grammo sempre endo vena da infondere nelle successive 8 ore.

10 Esempio di schema di approccio al paziente con shock emorragico e che necessita di trasfusione massiva.

11 Bibliografia. 1) Clinical practice guideline: red blood cell transfusion in adult trauma and critical care. L.Napolitano et alt. Crit.Care Med Vol 37 n 12 pagg ) Liberal versus restrictive blood transfusion strategy: 3-year survival and cause of death result from the FOCUS randomised controlled trial. J.L.Carson et alt. Lancet 2015, March 28; 385(9974): ) Is there a magic hemoglobin number? Clinical decision support promoting restrictive blood transfusion practices. L.Goodnough, N.Shah. American Journal of Hematology. Accepted article doi /ajh ) Damage control resuscitation in trauma. H.M.A.Kaafarani, G.C.Velmahos. Scandinavian Journal of Surgery. 0: 1-8, ) Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 vs 1:1:2 ratio and mortality in patients with severe trauma. The PROPPR randomized clinical trial. J.B.Holcomb et alt. Jama 2015; 313(5): ) Detailed description of all death in both the Shock and Traumatic Brain injury hypertonic saline trials of the resuscitation outcome consortium. SA.Tisherman et alt. Ann.Surg July 2014 doi ) Increased plasma and platelet to red blood cell ratios improves outcome in 466 massively transfusedcivilian trauma patients. J.B. Holcom et alt. Ann.Surg.2008;248(3): ) Death in the operating room:an analysis of multi center experience. DB Hoyt et alt. JTrauma 1994;37(3): ) Out of hospital hypertonic resuscitation after traumatic hypovolemic shock. A randomized placebo controlled trial. EM Bulger et alt. Ann.Surg. 2011;253 (3) :