Aflibercept: focus sulla tollerabilità

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1 647 Recenti Prog Med 2016; 107: Aflibercept: focus sulla tollerabilità ALBERTO ZANIBONI 1 1 UO di Oncologia, Fondazione Poliambulanza, Brescia. Pervenuto il 20 giugno Accettato dopo revisione il 23 giugno Riassunto. Aflibercept, un potente farmaco antiangiogenetico ad ampio spettro, è attualmente utilizzato in associazione alla combinazione FOLFIRI nel trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale avanzato. Vengono qui ricordati alcuni accorgimenti pratici volti a minimizzare la tossicità della combinazione nel mondo reale. Parole chiave. Aflibercept, carcinoma colorettale, effetti collaterali. Aflibercept: focus on tolerability. Summary. Aflibercept, a potent antiangiogenic agent that exhibits a broad spectrum of antitumor activity, is currently administered in combination with FOLFIRI for the second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Here, practical measures to minimize the risk of toxicity in real-world patients are suggested. Key words. Aflibercept, colorectal cancer, side effects. Introduzione Aflibercept è una proteina di fusione umanizzata formata dalle frazioni fab dei recettori del VEGF 1 e 2 unite al frammento Fc di una IgG1 umana. La molecola esercita una potente azione antivascolare con spettro più ampio di quello esibito dal bevacizumab. In associazione al regime FOLFIRI (fluorouracile, leucovorina e irinotecano) si è dimostrata in grado di aumentare la sopravvivenza di pazienti con carcinoma colorettale avanzato, pretrattati o meno con bevacizumab, dopo pregresso trattamento con oxaliplatino e fluoropirimidine 1. Una puntuale analisi del profilo di tossicità di aflibercept e delle contromisure da adottare è stata recentemente pubblicata da Saif et al. 2. Scopo di questa breve revisione è quello di fornire alcuni spunti di riflessione e di aggiornamento che possano contribuire a una migliore gestione clinica della combinazione in questione, sottolineando come stia emergendo dalle esperienze di real life un profilo di tollerabilità più rassicurante. Quadro generale Le principali differenze di tossicità dello studio Velour sono riportate nella tabella 1. Valutando complessivamente lo spettro delle tossicità della combinazione FOLFIRI + aflibercept, possiamo ritenere che diarrea, astenia, mucosite, infezioni, citopenia e sindrome mano-piede siano classicamente da ascriversi al FOLFIRI, mentre ipertensione, eventi emorragici, proteinuria ed eventi tromboembolici siano da collegarsi all antivascolare. Tuttavia, valutando i risultati di safety dello studio Velour, alcuni effetti collaterali tipici del backbone chemioterapico appaiono potenziati dall utilizzo combinato con aflibercept. Per esempio, l incidenza di diarrea di grado 3-4 passa dal 7,8% al 19,3% nel braccio di associazione con l aflibercept (p<0,0001). Tale aumento è peraltro documentato anche con il bevacizumab associato al regime IFL e con il ramucirumab associato al regime FOLFIRI. È interessante notare come questo dato, per quanto riguarda aflibercept, possa essere interpretato anche alla luce di evidenze precliniche che suggeriscono come il blocco del PIGF possa aumentare il danno alla mucosa intestinale apportato dalla chemioterapia instaurando un quadro istologico di colite microscopica (tabella 2) 3. In clinica, episodici quadri di diarrea da FOLFIRI + aflibercept resistenti alla loperamide si sono giovati dell impiego di mesalazina e budesonide 3. Per quanto riguarda l incidenza maggiore di neutropenia si dirà in seguito; basti qui ricordare che gli eventi di neutropenia complicata non sono risultati statisticamente superiori nel braccio di aflibercept rispetto al placebo e che l utilizzo in profilassi primaria dei fattori di crescita della serie bianca non era permesso nello studio registrativo. L ipertensione è un classico effetto collaterale degli antiangiogenetici. Nello studio Velour l incidenza di grado 3-4 è risultata pari al 19% (0,2% grado 4) contro il 1,5% del braccio con placebo. Tale dato, supportato dalla potenza del blocco dell angiogenesi esercitato da aflibercept, non si traduce generalmente in una gestione clinica complessa, potendo instaurare un trattamento (o potenziandolo se già in essere) con ace inibitori, betabloccanti o calcioantagonisti. Del tutto recentemente sono stati descritti sporadici casi di osteonecrosi della mandibola (ONJ) in pazienti in terapia con aflibercept. Questo fenomeno è peraltro segnalato in corso di terapia con svariati agenti antivascolari e sembra maggiormente frequente quando vi è un associazione con i bifosfonati o il denosumab 4-6. Per il carcinoma colorettale valgono le stesse raccomandazioni già emerse per altre patologie, in particolare per quanto riguarda l astensione

2 648 Recenti Progressi in Medicina, 107 (12), dicembre 2016 Tabella 1. Principali tossicità dello studio Velour. Placebo (n=605) Aflibercept (n=611) PT, SOC, HTL Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Anemia 91,1 3,5 0,8 82,3 3,3 0,5 Diarrea 56,5 7,6 0,2 69,2 19,0 0,3 Neutropenia 56,3 19,1 10,4 67,8 23,1 13,6 Neutropenia complicata 3,0 1,7 1,2 6,5 4,4 1,3 Condizioni di astenia (HLT) 50,2 10,4 0,2 60,4 16,0 0,8 Stomatiti e ulcerazioni (HLT) 34,9 5,0-54,8 13,6 0,2 Trombocitopenia 33,8 0,8 0,8 47,4 1,7 1,7 Infezioni (SOC) 32,7 6,1 0,8 46,2 11,0 1,3 Diminuzione di appetito 23,8 1,7 0,2 31,9 3,4 - Aumento di peso 14,4 0,8-31,9 2,6 - Sindrome mano-piede 4,3 0,5-11,0 2,8 - I dati sono espressi in percentuale (%) Legenda: PT= preferred term (termini preferiti); SOC= system organ class (classificazione per sistemi e organi); HLT= high level terms (termini di alto livello). Modificata da Van Cutsem et al. 1. Tabella 2. Diarrea di grado 3-4 con IFL o FOLFIRI in combinazione con farmaci antivascolari. Tipo di terapia Grado 3-4 Diarrea IFL vs IFL + bevacizumab 24,7% vs 32,4% p=0,02 FOLFIRI vs FOLFIRI + ramucirumab 9% vs 11% p=0,06 FOLFIRI vs FOLFIRI + aflibercept 7,8% vs 19,3% p<0,0001 Legenda: IFL= irinotecano e 5-fluorouracile in bolo; FOLFIRI= fluorouracile, leucovorina e irinotecano. Adattata da Grimaldi et al. 3. da pratiche odontoiatriche invasive in corso di terapia, il non utilizzo contemporaneo di agenti ad azione antiriassorbimento osseo e l eventuale valutazione odontoiatrica preliminare in casi a rischio. Esperienze di real life Due recenti esperienze orientali hanno riportato dati di efficacia e tollerabilità della combinazione FOLFIRI + aflibercept in due piccole coorti di pazienti (25 e 19) trattati in un programma di uso nominale del farmaco, sottolineando la fattibilità del regime e il suo ragionevole profilo di tossicità 5,6. Ben più corposa risulta l esperienza dello studio ASQoP condotto su oltre 900 pazienti, dei quali 200 trattati in 29 ospedali italiani, che avevano come end point principali la safety e la qualità di vita (QoL). Le caratteristiche generali della popolazione italiana arruolata sono messe a confronto con quelle dello studio Velour e riportate nella tabella 3, così come i dati comparativi di tossicità sempre con lo studio Velour sono riportati nella tabella 4 7. Gestione pratica degli eventi avversi Come abbiamo visto, aflibercept è una molecola che mostra una potenza in vitro superiore a quella degli altri antiangiogenetici utilizzati in clinica nel trattamento del CCR. Questo presupposto può contribuire a rendere ragione del fatto che la combinazione FOL- FIRI + aflibercept, così come impiegata nello studio Velour, mostri un profilo di tossicità più impegnativo di quello del FOLFIRI impiegato da solo. Nella pratica corrente lo scenario si presta però ad alcune considerazioni che, per opinione dello scrivente, sono basilari per una buona gestione clinica dello schema in questione. Se consideriamo la rigidità propria di ogni studio registrativo condotto secondo GCP come un atteggiamento ineludibile (schedula di trattamento non modificabile, regole per la riduzione delle dosi e dosaggio di partenza, divieto all uso di fattori di crescita, ecc.), così non è e non deve essere nel setting di real life. Nella tabella 4 è infatti possibile apprezzare come, nell esperienza italiana facente parte dell ampio studio ASQoP, il profilo della tossicità della combinazione risulti ridimensionato rispetto ai dati del Velour. Come può essere interpretata questa diversità di tollerabilità? Certo un

3 A. Zaniboni: Aflibercept: focus sulla tollerabilità 649 Tabella 3. Principali caratteristiche dei pazienti della coorte italiana dello studio ASQoP confrontate con quelle dei pazienti dello studio Velour. Coorte italiana dello studio ASQoP Analisi ad interim Aflibercept + FOLFIRI (n=200) Velour Aflibercept + FOLFIRI (n=612) n (%) n (%) ECOG PS (81) 349 (57) 1 38 (19) 250 (40,8) 2 non elegibile 13 (2,1) Età (anni) < (56,5) 407 (66,5) 65 ma <75 78 (39) 172 (28,1) 75 9 (4,5) 33 (5,4) Sesso Maschio 121 (60,5) 365 (59,6) Femmina 79 (39,5) 247 (40,4) Sede del tumore primario Colon 120 (60) 289 (47,2) Retto-sigmoideo 46 (23) 123 (20,1) Retto 34 (17) 197 (32,2) Altre 0 2 (0,5) Organi con metastasi al baseline (0,3) 1 88 (44) 256 (41,8) >1 112 (56) 354 (57,8) Sedi di metastasi Epatica Fegato 149 (74,5) 55 (27,5) 459 (75) 153 (25) Polmoni 96 (48) 271 (44,3) Linfonodi distanti 45 (22,5) 173 (28,3) Peritoneo 36 (18) 68 (11,1) Trattamenti prioritari Chemioterapia Neoadiuvante/adiuvante Avanzata Neoadiuvante/adiuvante+avanzata 20 (10) 162 (81) 18 (9) 612 (100) 60 (9,8) 450 (73,5) 102 (16,7) Chirurgia 153 (76,9) 513 (83,8) Radioterapia 23 (11,5) 125 (20,4) Modificata da Iaffaioli et al. 7.

4 650 Recenti Progressi in Medicina, 107 (12), dicembre 2016 Tabella 4. Le principali tossicità nello studio ASQoP confrontate a quelle del Velour. Coorte italiana dello studio ASQoP Analisi ad interim Aflibercept + FOLFIRI (n=200) VELOUR Aflibercept + FOLFIRI (n=611) Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Gradi 3 e 4 Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Gradi 3 e 4 TEAE ,5 70,5 99, ,4 83,5 Ipertensione 43, ,2 19 0,2 19,1 Diarrea (PT) 50, ,2 19 0,3 19,3 Neutropenia 58,7 17,5 4,8 22,2 67,8 23,1 13,6 36,7 Condizioni di astenia (HLT) Infezioni e infestazioni (SOC) Stomatiti e ulcerazioni (HLT) 51,5 18,5 0 18,5 60,4 16 0,8 16, ,5 6,5 46,2 11 1,3 12,3 39,5 11 0,5 11,5 54,8 13,6 0,2 13,7 Proteinuria 56, ,2 7,5 0,3 7,9 I dati sono espressi in percentuale (%) Legenda: TEAE= treatment-emergent adverse events (eventi avversi emergenti dal trattamento); PT= preferred term (termini preferiti); HLT= high level terms (termini di alto livello); SOC= system organ class (classificazione per sistemi e organi). Adattata da Iaffaioli et al. 7. ruolo importante è da ricondurre alle diverse caratteristiche dei pazienti arruolati nei due studi. Per esempio, una percentuale circa doppia di pazienti nello studio Velour aveva ricevuto una radioterapia sulla pelvi, situazione condizionante di per sé una ridotta riserva midollare e una maggiore propensione a sviluppare dissenteria. Inoltre, a mio parere, i seguenti punti rivestono una particolare rilevanza e vanno tenuti nel debito conto nell utilizzo di questo regime nella pratica clinica: ferma restando la dose dell aflibercept di 4 mg/kg ogni due settimane, in un setting palliativo come quello che stiamo trattando, non è indispensabile partire dal primo ciclo con un dosaggio pieno di cpt-11 (180 mg/m2), cosa che nel Velour era ovviamente obbligatorio fare. Si può raggiungere il target di dose anche nel secondo-terzo ciclo in base alla tolleranza individuale. Allo stesso tempo, potrebbe essere omessa la dose in bolo del 5-FU nel primo ciclo, salvo poi reintrodurla nei cicli successivi se del caso. In particolari categorie di pazienti (vedi sotto), a rischio di tossicità midollare+/- diarrea importante, può essere considerata una profilassi primaria con G-Csf, atteggiamento non permesso nel Velour. Tale comportamento clinico, oggi notoriamente effettuabile a costi farmacologici quasi simbolici, permette teoricamente di mantenere la più adeguata frequenza del trattamento senza ritardi né riduzioni del dosaggio, oltre che di ridurre possibili seppur rari episodi di neutropenia complicata. Infine, nei rari casi di pazienti con metastasi ossee non appare consigliabile il concomitante utilizzo di bifosfonati al trattamento con FOLFIRI + aflibercet per minimizzare il rischio di ONJ. I pazienti di cui tenere particolarmente in conto i suggerimenti sopra riportati sono: anziani >65 anni, in particolare di sesso femminile; pazienti con PS 1-2; pazienti con primitività rettale precedentemente irradiati sulla pelvi e di conseguenza con verosimile riserva midollare ridotta e spesso più esposti alla diarrea iatrogena; pazienti più fragili, per esempio, con una funzionalità epatica borderline (pur se ancora non ostativa all impiego del cpt-11) o con carcinosi peritoneale canalizzati, ma con un transito subottimale. Conclusioni Come si vede, si tratta di una serie di considerazioni pratiche che spesso ci troviamo ad applicare in clinica quotidianamente in varie condizioni e in neoplasie diverse e che testimoniano come il lavoro di personalizzazione dei messaggi che riceviamo dai trial clinici sia una base fondante della nostra attività di oncologi medici. Conflitto di interessi: l autore negli ultimi cinque anni ha partecipato ad advisory board per conto di Roche, Amgen, Merck, Bayer, Celgene, Sanofi.

5 A. Zaniboni: Aflibercept: focus sulla tollerabilità 651 Bibliografia 1. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012; 30: Saif MW, Relias V, Syrigos K, et al. Incidence and management of Ziv-aflibercept related toxicities in colorectal cancer. World J Clin Oncol 2014; 5: Ghiringhelli F, Vincent J, Beltjens F, Bengrine L, Ladoire S. Fluorouracil, leucovorin and irinotecan associated with aflibercept can induce microscopic colitis in metastatic colorectal cancer patients. Invest New Drugs 2015; 33: Ponzetti A, Pinta F, Spadi R, et al. Jaw osteonecrosis associated with aflibercept, irinotecan and fluorouracil: attention to oral district. Tumori 2015; doi: /tj , online only. 5. Yusof M, Abdullah N, Sharial M, Zaatar A. Safety and management of toxicity related to aflibercept in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in Malaysian patients with metastatic colorectal cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2016; 17: Chong DQ, Manalo M, Imperial M, et al. Safety and efficacy of aflibercept in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of Asian patients with metastatic colorectal cancer. Asia Pac J Clin Oncol 2016 Apr 14. doi: /ajco [Epub ahead of print.] 7. Iaffaioli VR, Pietrantonio F, Pastorino A, et al. Aflibercept (afl) plus FOLFIRI for the 2nd-line treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc): 4th interim safety data from the Italian cohort of the Aflibercept Safety and Quality-of-Life Program (ASQoP). Atti del XVI Congresso Nazionale AIOM, I supplementi di Tumori 2014; 15: abstr. G14. Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Alberto Zaniboni UO di Oncologia Fondazione Poliambulanza Via Bissolati Brescia zanib@numerica.it