EMATOLOGIA DI MANDELLI

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1 EMATOLOGIA DI MANDELLI avvisati00 prime pagineindd.indd I 17/10/

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3 EMATOLOGIA DI MANDELLI a cura di GIUSEPPE AVVISATI avvisati00 prime pagineindd.indd III 17/10/

4 Tutti i diritti sono riservati. È vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione o trasmettere sotto qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo elettronico, meccanico, per fotocopia, registrazione o altro, qualsiasi parte di questa pubblicazione senza autorizzazione scritta dell Editore. Ogni violazione sarà perseguita secondo le leggi civili e penali. Avvertenza Poiché le scienze mediche sono in continua evoluzione, l Editore non si assume alcuna responsabilità per qualsiasi lesione e/o danno dovesse venire arrecato a persone o beni per negligenza o altro, oppure uso od operazioni di qualsiasi metodo, prodotto, istruzione o idea contenuti in questo libro. L Editore raccomanda soprattutto la verifica autonoma delle diagnosi e del dosaggio dei medicinali, attenendosi alle istruzioni per l uso e controindicazioni contenute nei foglietti illustrativi. ISBN Stampato in Italia 2014 by Piccin Nuova Libraria S.p.A. Padova www. piccin.it avvisati00 prime pagineindd.indd IV 17/10/

5 AUTORI E COLLABORATORI LUCIA ANEMONA Professore Aggregato Università degli Studi Tor Vergata - Roma OMBRETTA ANNIBALI Medico Specialista in Ematologia U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario dell Università Campus Bio-Medico - Roma WILLIAM ARCESE Professore Ordinario di Ematologia Direttore U.O.C. Trapianto Cellule Staminali, PTV Università degli Studi Tor Vergata - Roma GIUSEPPE AVVISATI Professore Ordinario di Ematologia Direttore della Scuola di Specializzazione in Ematologia Università Campus Bio-Medico Direttore U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario Campus Bio-Medico Roma MASSIMO BRECCIA Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I FRANCESCO BUCCISANO Ricercatore Ematologia, Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione Università degli Studi Tor Vergata - Roma MARIA CANTONETTI Professore Associato Università degli Studi Tor Vergata - Roma Direttore U.O.C. Oncoematologia Policlinico Tor Vergata - Roma TOMMASO CARAVITA di TORRITTO Dirigente Medico U.O.D. DH Ematologico Ospedale Sant Eugenio - Roma CLAUDIO CARTONI Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I MICHELE CEDRONE Dirigente Medico U.O.C. Ematologia Azienda Ospedaliera San Giovanni-Addolorata - Roma NATALIA CENFRA Specializzanda in Ematologia Polo Pontino (Latina) Università degli Studi Sapienza - Roma RAFFAELLA CERRETTI Dirigente Medico U.O.C. Trapianto Cellule Staminali Policlinico Tor Vergata - Roma ANTONIO CHISTOLINI Ricercatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia avvisati00 prime pagineindd.indd V 17/10/

6 VI PAOLO CIANCIULLI Direttore del centro per la Talassemia ed Emoglobinopatie Ospedale S. Eugenio - Roma GIUSEPPE CIMINO Professore Associato in Malattie del Sangue Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia SERELINA COLUZZI Responsabile U.O.S. Immunoematologia Speciale U.O.C. Immunoematologia e Medicina Trasfusionale Policlinico Umberto I LAURA CUDILLO Professore Aggregato di Ematologia Dirigente Medico U.O.C. Trapianto Cellule Staminali, PTV Università degli Studi Tor Vergata - Roma MARIELLA D ANGIÒ Dottore di Ricerca Azienda Policlinico Umberto I Università degli Studi Sapienza Roma PASQUALINA D URSO Medico frequentatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia Azienda Policlinico Umberto I GOTTARDO DE ANGELIS Dirigente Medico U.O.C. Trapianto Cellule Staminali Policlinico Tor Vergata - Roma FEDERICO DE ANGELIS Specializzando in Ematologia Dipartimento di Biotecnologie Celluari ed Ematologia PAOLO DE FABRITIIS Professore Associato Università degli Studi Tor Vergata Direttore U.O.C. Ematologia Ospedale Sant Eugenio - Roma LIDIA DE FELICE Dirigente Biologo Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I MARIANNA DE MURO Medico specialista in Ematologia U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario dell Università Campus Bio-Medico - Roma Autori e collaboratori MARIA I. DEL PRINCIPE Ricercatore Ematologia, Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione Università degli Studi Tor Vergata - Roma DANIELA DIVERIO Dirigente Biologo Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I MARIADOMENICA DIVONA Tecnica di Laboratorio U.O.C. Laboratorio di Oncoematologia, Dipartimento di Medicina di Laboratorio Policlinico Tor Vergata - Roma PAOLA FAZI Coordinatore Centro Dati e Sperimentazioni Cliniche Fondazione GIMEMA - Roma SUSANNA FENU Responsabile Laboratorio Ematologia U.O.C. Ematologia Azienda Ospedaliera San Giovanni-Addolorata - Roma DANIELA FRABONI Biologa U.O.C. Laboratorio di Oncoematologia, Dipartimento di Medicina di Laboratorio Policlinico Tor Vergata - Roma GIANLUCA GIOVANNETTI U.O.S. Immunoematologia Speciale U.O.C. Immunoematologia e Medicina Trasfusionale Policlinico Umberto I CORRADO GIRMENIA Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I ROBERTO LATAGLIATA Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I avvisati00 prime pagineindd.indd VI 17/10/

7 Autori e collaboratori FRANCESCO LO COCO Professore Ordinario di Ematologia Direttore U.O.C. Laboratorio di Oncoematologia, PTV Università degli Studi Tor Vergata - Roma GIUSEPPE ALFONSO LOMBARDO Direttore U.O.C. III Divisione Dermatologica Istituto Dermopatico dell Immacolata - Roma MAURIZIO MARTELLI Ricercatore Universitario Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia Azienda Policlinico Umberto I LUCA MAURILLO Dirigente Medico Ematologia, Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione Università degli Studi Tor Vergata - Roma FRANCESCA R. MAURO Ricercatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Azienda Policlinico Umberto I ANDREA MENGARELLI Dirigente Medico Direttore f.f. - U.O.C. Ematologia e Trapianti Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma ENRICO MONTEFUSCO Professore Aggregato di Ematologia Dirigente Medico U.O.C. Ematologia Ospedale Sant Andrea CLARA NERVI Professore Ordinario di Istologia PASQUALE NISCOLA Dirigente Medico U.O.C. Ematologia - Ospedale Sant Eugenio - Roma CAROLINA NOBILE Medico specialista in Ematologia U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario dell Università Campus Bio-Medico - Roma ODOARDO M. OLIMPIERI Medico specialista in Ematologia U.O.C. di Ematologia, Trapianto di Cellule Staminali, Medicina Trasfusionale e Terapia Cellulare Policlinico Universitario dell Università Campus Bio-Medico - Roma PAOLA PANETTA Biologa U.O.C. Laboratorio di Oncoematologia, Dipartimento di Medicina di Laboratorio Policlinico Tor Vergata - Roma FRANCESCA PAOLONI Biostatistico Centro Dati e Sperimentazioni Cliniche Fondazione GIMEMA - Roma MARIA TERESA PETRUCCI Dirigente Medico Dipartimento di Ematologia, Oncologia, Anatomia Patologica e Medicina Rigenerativa Azienda Policlinico Umberto I ALESSANDRA PICARDI Professore Aggregato di Ematologia Dirigente Medico U.O.C. Trapianto Cellule Staminali, PTV Università degli Studi Tor Vergata - Roma FRANCESCO PISANI Dirigente Medico U.O.C. Ematologia e Trapianti Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma ALESSANDRO PULSONI Ricercatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulare ed Ematologia Azienda Pliclinico Umberto I MARIA ROSARIA RICCIARDI Ricercatore TD di Ematologia Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia AZZURRA ANNA ROMEO Medico Specialista in Ematologia Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma ELEONORA RUSSO Dottore di ricerca Azienda Policlinico Umberto I ANTONIO SPADEA Dirigente Medico U.O.C. Ematologia e Trapianti Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma VII ROBERTO STASI Consultant Haematologist and Honorary Senior Lecture St. George s Hospital and Medical School London, UK avvisati00 prime pagineindd.indd VII 17/10/

8 AGOSTINO TAFURI Professore Associato di Ematologia Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia ANNA MARIA TESTI Ricercatore Responsabile dell Unità di Ematologia e Oncologia Pediatrica Dipartimento Biotecnologie Cellulari ed Ematologia MARIACRISTINA TIRINDELLI Ricercatore Università Campus Bio-Medico Responsabile del Centro Trasfusionale Policlinico Universitario Campus Bio-Medico - Roma ADRIANO VENDITTI Professore Associato Ematologia, Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione Università degli Studi Tor Vergata - Roma MARCO VIGNETTI Ricercatore Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia Direttore Centro Dati e Sperimentazioni Cliniche Fondazione GIMEMA - Roma avvisati00 prime pagineindd.indd VIII 17/10/

9 A mia moglie, Hanni, che, anche nei momenti più duri, mi ha sempre supportato rendendomi la vita piacevole e semplice. Ai miei fi gli David, Francesco, Emanuele ed a mio nipote Milo per la gioia e l amore che sanno donarmi. Ai miei maestri Prof. Franco Mandelli, Prof. Giuseppe Papa e Prof. Jan Wouter ten Cate che mi hanno trasmesso l amore per la medicina, l ematologia, il malato e la ricerca. GIUSEPPE AVVISATI avvisati00 prime pagineindd.indd IX 17/10/

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11 PREFAZIONE Nel panorama Italiano sono molti i testi di Ematologia presenti, tutti ad alto livello e tutti con caratteristiche che li rendono familiari ai lettori. Pertanto, non si sentiva la necessità di un nuovo testo di Ematologia per studenti. Tuttavia, l insistenza dell editore Nicola Piccin di Padova che vedeva spazio per un testo di Ematologia diverso da quelli già in commercio, mi ha stimolato nel cercare la collaborazione di altri colleghi allievi del Prof. Franco Mandelli per dare alla luce un nuovo testo che fosse anche un riconoscimento al nostro comune maestro il cui contributo al progresso dell Ematologia Italiana è innegabile. Infatti, il Prof. Mandelli, ha praticamente fondato la Scuola Ematologica Romana, ha contribuito a rivitalizzare l Ematologia Italiana, è stato l ideatore del Gruppo Cooperativo GIMEMA ed è attualmente presidente dell AIL. Per tutti questi motivi, d accordo con l editore Piccin, si è deciso di chiamare questo testo Ematologia di Mandelli. Il testo, inizialmente indirizzato agli studenti di medicina, è diventato un testo molto più complesso e sicuramente utile anche agli specializzandi ed ai cultori della materia come base di partenza per i loro approfondimenti. Dal punto di vista scientifico l ematologia, più di altre specialità, è a cavallo tra la ricerca biomedica di base e la ricerca clinica più avanzata. Questa caratteristica è insita nel sangue stesso che, essendo una sostanza liquida, consente agli ematologi di poter disporre facilmente di una biopsia del tessuto per poter studiare in laboratorio i meccanismi molecolari più fini e/o per verificare una loro intuizione e/o l efficacia di una terapia. Infatti, il prelievo di sangue per un ematologo è equivalente ad una biopsia di tessuto solido per un altro specialista ed è anche questa peculiarità che rende l ematologia diversa rispetto ad altre specialità mediche. Inoltre, la scuola ematologica italiana, è riconosciuta come una delle migliori nel mondo, ed in Italia risulta essere la prima come produzione scientifica di alto livello tra le varie specialità mediche. Per tutti questi motivi, chi si avvicina a questa specialità con entusiasmo può raggiungere grossi traguardi scientifici e professionali. Il libro è organizzato in sezioni autonome che abbracciano tutte le competenze che sono necessarie per entrare nel mondo affascinante dell Ematologia, dalle scienze biologiche di base fino alle procedure terapeutiche più avanzate, non tralasciando le terapie di supporto e accenni alla sperimentazione clinica ed alla statistica medica. I capitoli dedicati alle patologie ematologiche più frequenti sono per la maggior parte corredati di un caso clinico reale, preso dalla pratica giornaliera di ognuno dei collaboratori e che descrive bene il tipo di patologia. Il nostro impegno è quello di aggiornare il testo ogni 3 anni in modo da mantenere sempre attuale la materia, se ci riusciremo sarà anche merito dei lettori che fin da ora invito a fornire sug- avvisati00 prime pagineindd.indd XI 17/10/

12 XII Prefazione gerimenti e correggere eventuali errori che non mancano mai in un testo di nuova concezione, nonostante l impegno messo da tutti nella correzione delle bozze. Infine, questo testo non sarebbe stato mai possibile senza il lavoro certosino del disegnatore scientifico Marco Marzola, della signora Barbara Cariali e l entusiasmo dell editore Nicola Piccin. Come avrete modo di apprezzare, grande cura è stata data alla grafica, alle illustrazioni ed all impaginazione che rendono il testo facilmente fruibile da tutti. PROF. GIUSEPPE AVVISATI Roma, Ottobre 2013 avvisati00 prime pagineindd.indd XII 17/10/

13 PRESENTAZIONE Aggiungo alla prefazione del professor Giuseppe Avvisati qualche personale considerazione. Ho sempre considerato Giuseppe uno dei miei migliori allievi, ma sono certo che soltanto lui con la Sua passione per l insegnamento avrebbe potuto realizzare in così breve tempo questo trattato. Ha avuto anche una grande intuizione quella di scegliere come collaboratori solo i giovani cioè gli allievi dei miei allievi. Con lui dei non giovani c è soltanto il professor William Arcese, Suo coetaneo, per la stima reciproca che li lega da sempre. Mi ha particolarmente colpito e commosso la Sua idea di chiamare questa Sua opera Ematologia di Mandelli. Questo titolo è un grande riconoscimento per me che ho sempre dato ai miei allievi un insegnamento non solo per guidarli nella loro professione, ma anche nella loro vita cercando di dare ai malati ed ai loro famigliari, e non solo, tanta umanità. Voglio ringraziare l editore Nicola Piccin anche per aver accettato la denominazione Ematologia di Mandelli. PROF. FRANCO MANDELLI avvisati00 prime pagineindd.indd XIII 17/10/

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15 INDICE GENERALE GENERALITÀ Capitolo 1 EMBRIOLOGIA DELL EMOPOIESI ED EMOPOIESI (C. Nervi) Ematopoiesi embrionale o primitiva Ematopoiesi definitiva o adulta Ematopoiesi midollare Eritropoiesi Granulocitopoiesi Monocitopoiesi Megacariocitopoiesi Linfopoiesi e linfociti Bibliografia Capitolo 2 LA CELLULA STAMINALE EMATOPOIETICA.. 17 (L. De Felice) Le cellule staminali Definizione Caratteristiche e potenzialità Quiescenza Modalità di divisione: simmetrica verso asimmetrica Potenzialità Differenze fra la potenzialità delle cellule staminali embrionali ed adulte La cellula staminale ematopoietica Generalità Caratterizzazione delle HSCs Determinazione del potenziale proliferativo delle HSCs La nicchia ematopoietica La nicchia endosteale La nicchia vascolare Uso clinico: il trapianto di cellule staminali ematopoietiche Le fonti di HSCs: il midollo osseo ematopoietico Il sangue venoso periferico Il sangue di cordone ombelicale Uso clinico: approcci sperimentali Amplificazione in vitro delle cellule staminali ematopoietiche Amplificazione in vitro delle cellule staminali mesenchimali (MSCs) Prospettive future: le Induced Pluripotent Stem Cells Bibliografia Capitolo 3 PROLIFERAZIONE E CICLO CELLULARE NELLE EMOPATIE MALIGNE: MARCATORI BIOLOGICI PER TERAPIE INNOVATIVE MOLECOLARI (A. Tafuri con la collaborazione di M.R. Ricciardi) PROLIFERAZIONE E CICLO CELLULARE avvisati00 prime pagineindd.indd XV 17/10/

16 XVI Introduzione La proliferazione cellulare Cicline e chinasi ciclina-dipendenti La proteina del retinoblastoma nella regolazione trascrizionale del ciclo cellulare. 45 Inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti Fase G Alterazioni del controllo del ciclo cellulare nelle emopatie maligne Segnali di trasduzione proliferativi e terapie innovative molecolari Il pathway di PI3K/PTEN/Akt/mTOR Il pathway di Ras/Raf/MEK/ERK1/ L apoptosi Induzione Esecuzione Riconoscimento e fagocitosi Le principali vie apoptotiche Bcl-2 nelle emopatie maligne e terapie innovative molecolari Interazioni tra pathway proliferativi e anti-apoptotici Conclusione Bibliografia Capitolo 4 LA CITOGENETICA E LA BIOLOGIA MOLECOLARE IN EMATOLOGIA Introduzione (F. Lo Coco, in collaborazione con M. Divona, P. Panetta, D. Diverio) Citogenetica convenzionale FISH Biologia molecolare Conclusioni Bibliografia Capitolo 5 RUOLO DELL IMMUNOFENOTIPO NELLA DIAGNOSTICA EMATOLOGICA E NELLA DETERMINAZIONE DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA (F. Buccisano in collaborazione con D. Fabroni, L. Maurillo) Introduzione Struttura del citofluorimetro Parametri citofluorimetrici Acquisizione ed interpretazione dei dati citofluorimetrici La citofluorimetria in ematologia Caratterizzazione delle sottopopolazioni linfocitarie e dei leucociti Determinazione quantitativa delle cellule staminali ematopoietiche Indice generale Emoglobinuria parossistica notturna Diagnosi delle patologie ematologiche neoplastiche Sindromi linfoproliferative croniche a cellule B Sindromi linfoproliferative croniche a cellule T Leucemie acute Leucemie acute linfoidi Leucemie acute mieloidi Leucemia acuta bifenotipica Determinazione della malattia minima residua (MMR) Altre applicazioni della citofluorimetria Capitolo 6 IL SANGUE VENOSO PERIFERICO E DEL MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO: PRINCIPI DI CITOMETRIA AUTOMATIZZATA E MORFOLOGIA DEGLI ELEMENTI DEL SANGUE (M. Cedrone, S. Fenu) Principi di funzionamento dei moderni analizzatori emocromocitometrici Il principio impedenziometrico di Coulter Sistemi ottici basati sulla luce laser Reazioni chimiche con la mieloperossidasi.. 86 Valori normali dell emocromo e limiti decisonali Morfologia del sangue venoso periferico e del sangue del midollo osseo ematopoietico.. 93 Aspetti tecnici dello striscio di sangue venoso periferico (svp) o di sangue prelevato dal midollo osseo ematopoietico Principi di conta al microscopio ottico delle cellule ematiche Valutazione morfologica dello striscio di SVP Valutazione morfologica dello striscio di sangue del midollo osseo ematopoietico DESCRIZIONE ED IMMAGINI DELLE CELLULE DEL SANGUE PERIFERICO E DEL MIDOLLO EMATOPOIETICO Morfologia dei globuli rossi Morfologia dei leucociti Granulociti Linfociti Monociti Piastrine Il sangue del midollo osseo ematopoietico Valutazione morfologica delle cellule della filiera mieloide nel sangue del midollo ematopoietico Cellule della serie granuloblastica avvisati00 prime pagineindd.indd XVI 17/10/

17 Indice generale Cellule della serie eritroblastica Cellule della serie megacariocitaria Cellule della serie linfocitaria Altre cellule presenti nel midollo osseo ematopoietico Tecnica di colorazione panottica Metodologia: colorazione manuale con May Grünwald-Giemsa Colorazione sopravitale (privo di fissativo) per i reticolociti con blu brillante di cresile. 125 Colorazioni particolari: la citochimica Bibliografia Capitolo 7 MANIFESTAZIONI CLINICHE (SEGNI E SINTOMI) NELLE PATOLOGIE EMATOLOGICHE (G. Avvisati, O. Annibali) L anamnesi in ematologia Esame obiettivo in ematologia Manifestazioni emorragiche Anamnesi Clinica Esami di laboratorio di primo livello in presenza di manifestazioni emorragiche Diagnosi Terapia Anemia (generalità) Alterazioni numeriche dei globuli bianchi e delle piastrine Linfoadenomegalia Eziologia Storia clinica Epidemiologia Fisiopatologia e patogenesi Quadro clinico Segni e sintomi Accertamenti diagnostici Diagnosi Decorso e prognosi Terapia Splenomegalia Le cause di splenomegalia Quadro clinico Esame obiettivo Diagnosi Terapia Capitolo 8 LABORATORIO DI BASE IN EMATOLOGIA. 147 (G. Avvisati, O. Annibali) L interpretazione dei comuni esami di laboratorio Anemia XVII Poliglobulia Leucocitosi Leucopenia Trombocitosi Trombocitopenia Le anomalie dell elettroforesi proteica Esami diagnostici di secondo livello Aspirato midollare Definizione Indicazione Preparazione del materiale Preparazione del paziente Svolgimento dell esame Sorveglianza dopo l esame Biopsia osteomidollare Definizione Indicazione Preparazione del materiale Preparazione del paziente Svolgimento dell esame Sorveglianza dopo l esame Tipizzazione immunofenotipica Esame citogenetico Esami di biologia molecolare Capitolo 9 ANEMIA (GENERALITÀ) (G. Avvisati) Definizione Classificazione Diagnosi di anemia Caratteristiche generali Sintomatologia clinica generale delle anemie Esami di laboratorio Terapia Capitolo 10 ANEMIE CARENZIALI (G. Avvisati, M. De Muro, M.C. Tirindelli) Anemia da carenza di ferro Eziologia e patogenesi Presentazione clinica Diagnosi Esami strumentali Trattamento Irida (iron refractory iron deficiency anemia) Bibliografia essenziale Anemia macrocitica Definizione Anemia megaloblastica Definizione avvisati00 prime pagineindd.indd XVII 17/10/

18 XVIII Anemia macrocitica megaloblastica da carenza di vitamina B Metabolismo della vitamina B Sorgenti alimentari, fabbisogno, contenuto nel corpo umano Assorbimento e trasporto Funzioni Presentazione clinica Diagnosi Terapia E il caso clinico? Anemia perniciosa Fisiopatologia Meccanismi di malassorbimento della vitamina B Associazioni con altre malattie autoimmuni Presentazione clinica Diagnosi Terapia Altre cause di carenza di vitamina B Anemia macrocitica megaloblastica da carenza di folati Struttura e funzioni dei folati Assorbimento e trasporto Presentazione clinica degli stati di carenza di folati Diagnosi di laboratorio Quadri clinici causati da carenza di folati Stati di carenza nutrizionale Stati di malassorbimento di acido folico 183 Stati di aumentato fabbisogno in folati Stati di difettoso utilizzo dei folati Terapia della carenza di folati Anemie macrocitiche megaloblasiche non responsive alla terapia con vitamina B12 o folati Anemia macrocitica non megaloblastica Bibliografia essenziale Capitolo 11 ANEMIA DA MALATTIE CRONICHE (G. Avvisati, M. De Muro, M.C. Tirindelli) Fisiopatologia della ACD Deviazione del traffico del ferro dal plasma ai depositi, con accumulo nel sistema reticoloendoteliale Inibizione della proliferazione e differenziazione eritroide Inadeguata sintesi di eritropoietina rispetto al grado di anemia o inadeguata risposta all eritropoietina Eritrofagocitosi e riduzione della sopravvivenza dei globuli rossi Indice generale Possibili vantaggi dell anemia delle malattie croniche Sintomatologia Diagnosi Terapia Bibliografia Capitolo 12 LE ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI (S. Coluzzi con la collaborazione di G. Giovannetti) Introduzione Definizione Epidemiologia Diagnosi Classificazione sierologica delle AEA AEA da anticorpi caldi AEA da anticorpi freddi AEA di tipo misto AEA di tipo bifasico, detta anche emoglobinuria parossistica a frigore (EPF). 196 Etiologia Altre condizioni cliniche associate ad autoimmunizzazione eritrocitaria Patogenesi Sintomatologia delle AEA Segni di laboratorio Trattamento e prognosi Bibliografia Capitolo 13 ANEMIA DA DIFETTI DELLE PROTEINE DELLA MEMBRANA ERITROCITARIA (G. Avvisati, M.C. Tirindelli) Difetti congeniti Sferocitosi ereditaria (SE) Definizione Epidemiologia Eziopatogenesi Quadro clinico Diagnosi Decorso, complicanze e prognosi Terapia Ellissocitosi ereditaria Definizione Epidemiologia Eziopatogenesi Quadro clinico Diagnosi Decorso complicanze e prognosi Terapia Stomatocitosi ereditaria Bibliografia essenziale avvisati00 prime pagineindd.indd XVIII 17/10/

19 Indice generale Capitolo 14 DISORDINI EREDITARI DELL EMOGLOBINA: TALASSEMIE (P. Cianciulli) Definizione e sinonimi Ontogenesi dell emoglobina Epidemiologia Eziologia Fisiopatologia Trasmissione ereditaria Descrizione clinica Beta talassemia major Complicanze correlate al sovraccarico di ferro Beta talassemia intermedia Talassemia da emoglobina lepore δβ talassemie Persistenza ereditaria di HbF (HPFH) Beta talassemia minor Beta talassemia associata ad altre emoglobinopatie Diagnosi Diagnosi clinica Diagnosi ematologica Indici eritrocitari Analisi qualitativa e quantitativa della Hb Striscio di sangue periferico Resistenze globulari osmotiche Analisi molecolare Indagini complementari di chimica clinica Diagnosi differenziale Coesistenza di α-talassemia Coesistenza di δ-talassemia Consulenza genetica e diagnosi prenatale Terapia della talassemia major Terapia trasfusionale Valutazione del sovraccarico di ferro Terapia del sovraccarico di ferro Terapia ferrochelante Trattamento delle complicanze Splenectomia Trapianto di CSE Terapia genica Terapia della talassemia intermedia Induzione della sintesi di HBF Prognosi Alfa talassemie Idrope fetale da emoglobina Bart s Malattia da emoglobina H (HBH) Bibliografia Capitolo 15 DISORDINI EREDITARI DELL EMOGLOBINA: EMOGLOBINOPATIE (P. Cianciulli) XIX Definizione Anemia falciforme Definizione Diffusione Basi molecolari Patogenesi Clinica Crisi emolitiche Crisi vaso-occlusive Terapia della VOC Sindrome mani-piedi (hand-foot syndrome) Sindrome polmonare acuta (acute chest syndrome = ACS) Accidenti vascolari Sequestro splenico Infarti splenici Priapismo Complicanze croniche Ipertensione polmonare (ip) Manifestazioni oculari Insufficienza renale Ulcere trofiche agli arti inferiori Colelitiasi Necrosi asettica delle ossa lunghe Decorso clinico Diagnosi di laboratorio Terapia Farmaci che si oppongono alla polimerizzazione dell HBS (induttori di HBF) Trapianto di midollo Terapia genica Bibliografia selezionata Capitolo 16 ANEMIE EMOLITICHE EREDITARIE PER PATOLOGIE DEGLI ENZIMI ERITROCITARI. 249 (P. Cianciulli) Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) Epidemiologia Classificazione Sintomatologia Favismo Fattori ambientali Espressione nei maschi e nelle femmine Fisiopatologia Diagnosi di laboratorio Trattamento Prognosi Deficit di piruvato kinasi (PK) Sintomatologia Laboratorio avvisati00 prime pagineindd.indd XIX 17/10/

20 XX Diagnosi Le complicanze Prognosi Terapia Bibliografia essenziale Capitolo 17 ANEMIA EMOLITICA MICROANGIOPATICA 261 (M.C. Tirindelli) Definizioni Fisiopatologia Etiologia e patogenesi Caratteristiche cliniche Diagnosi di laboratorio Diagnosi differenziale La porpora trombotica trombocitopenica (TTP = thrombocytopenic thrombotic purpura) Sindrome uremico emolitica (HUS) Bibliografia essenziale Capitolo 18 APLASIA MIDOLLARE (F. Pisani, A. Mengarelli) Definizione Epidemiologia Eziopatogenesi e fisiopatologia Quadro clinico Accertamenti diagnostici Diagnosi differenziale Classificazione dell aplasia midollare Terapia Il trapianto allogenico di CSE (cellule staminali ematopoietiche) L immunosoppressione Decorso e prognosi Aplasie midollari congenite Anemia costituzionale di Fanconi La discheratosi congenita La sindrome di Shwachman-Diamond E il caso clinico? Bibliografia Capitolo 19 EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (A. Mengarelli, F. Pisani con la collaborazione di A.A. Romeo) Definizione Epidemiologia Eziopatogenesi e fisiopatologia Anemia emolitica Mosaicismo cellulare e fenotipico Espansione del clone EPN e insufficienza midollare Indice generale Trombosi Clinica Diagnosi Classificazione clinica dell EPN Decorso e prognosi Terapia E il caso clinico? Bibliografia Capitolo 20 TROMBOCITOPENIE (R. Stasi) Definizione Epidemiologia Eziopatogenesi e fisiopatologia Quadro clinico Accertamenti diagnostici Diagnosi differenziale Terapia Decorso e prognosi E il caso clinico? Bibliografia Capitolo 21 NEUTROPENIE (R. Stasi) Definizione Epidemiologia Eziopatogenesi e fisiopatologia Neutropenie acquisite Neutropenia iatrogena Neutropenia da infezioni Neutropenia da carenza nutrizionali Malattie autoimmuni Neutropenia da malattie ematologiche o sostituzione midollare Neutropenia da ipersplenismo Neutropenie congenite Agranulocitosi infantile (neutropenia congenita grave, sindrome di Kostmann) Neutropenia ciclica Quadro clinico Accertamenti diagnostici Diagnosi differenziale Terapia Decorso e prognosi E il caso clinico? Bibliografia NEOPLASIE MIELOIDI Capitolo 22 LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE (A. Venditti con la collaborazione di M.I. Del Principe) avvisati00 prime pagineindd.indd XX 17/10/

21 Indice generale Introduzione Epidemiologia Etiologia e patogenesi Disordini ereditari Agenti chimici Radiazioni Fisiopatologia Insufficienza midollare Localizzazioni extra-midollari Quadro clinico Iter diagnostico Diagnosi differenziale Classificazione delle LMA Cenni di terapia Prognosi Bibliografia Capitolo 23 LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA (G. Avvisati, Francesco Lo Coco) Introduzione Storia ed epidemiologia Caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche Caratteristiche genetiche Caratteristiche cliniche Cenni di terapia Conclusioni Bibliografia Capitolo 24 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (E. Montefusco, M. Breccia) Introduzione/premessa Definizione Epidemiologia Eziopatogenesi Fisiopatologia Quadro clinico Diagnosi Diagnosi differenziale Prognosi Terapia Gli inibitori molecolari Imatinib Inibitori delle tirosino-chinasi di seconda generazione Dasatinib Nilotinib Bibliografia Capitolo 25 LE NEOPLASIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (A. Spadea, R. Latagliata) XXI Definizione Patogenesi delle SMC ph neg Policitemia vera Epidemiologia Eziopatogenesi Caratteristiche biologiche Crescita spontanea dei progenitori eritrocitari Citogenetica EPO endogena Diagnosi Sintomatologia della PV Sintomatologia d esordio Sintomatologia durante il decorso Esame obiettivo e dati di laboratorio Decorso Valutazione prognostica Terapia Trombocitemia essenziale Epidemiologia Eziopatogenesi Diagnosi Sintomatologia Sintomatologia d esordio Sintomatologia durante il decorso Decorso Valutazione prognostica Terapia Mielofibrosi idiopatica Epidemiologia Eziopatogenesi Diagnosi Sintomatologia Sintomatologia d esordio Sintomatologia durante il decorso Dati di laboratorio Decorso Valutazione prognostica Terapia Terapia dell anemia Terapia della splenomegalia sintomatica 359 Terapia dei sintomi sistemici Terapia mielosoppressiva Trapianto di cellule staminali Terapia della crisi blastica Terapie innovative Bibliografia consigliata Capitolo 26 SINDROMI MIELODISPLASTICHE (M. Breccia. R. Latagliata) Definizione Epidemiologia Eziologia Patogenesi avvisati00 prime pagineindd.indd XXI 17/10/

22 XXII Alterazioni morfologiche Diseritropoiesi Disgranulopoiesi Dismegacariocitopoiesi Anomalie funzionali Elementi blastici La biopsia osteomidollare nelle SMD Alterazioni biologiche Alterazioni citogenetiche Alterazioni del cromosoma Alterazioni genetiche molecolari Colture cellulari La classificazione WHO delle SMD Sintomatologia delle SMD Sintomatologia d esordio Sintomatologia legata alle citopenie Sintomatologia dell evoluzione in LMA Diagnosi Iter diagnostico Diagnosi differenziale Decorso clinico Fattori prognostici I sistemi a punteggio (Score Systems) International Prognostic Scoring System (IPSS) Who-related Prognostic Scoring System (WPSS) Terapia. 374 Terapia di supporto Anemia: che fare? Neutropenia: che fare? Trombocitopenia: che fare? Eritropoietine Agenti demetilanti Chemioterapia intensiva Trapianto di midollo allogenico Lenalidomide nel trattamento della sindrome del5q Bibliografia NEOPLASIE LINFOIDI Capitolo 27 LE LEUCEMIE LINFOIDI ACUTE (A.M. Testi, G. Cimino con la collaborazione di M. D Angiò e N. Cenfra) Definizione Epidemiologia Patogenesi Classificazione Morfologia Immunofenotipo Citogenetica e biologia molecolare: implicazioni prognostiche Indice generale Classificazione who Presentazione clinica Laboratorio Diagnosi Diagnosi differenziale Terapia Terapia delle LLA Fasi della terapia Fase di induzione Fase di consolidamento/intensificazione 393 Fase di reinduzione Mantenimento Profilassi delle localizzazioni al SNC Ruolo del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE) nel trattamento delle LLA Forme particolari di LLA LLA B matura LLA Ph-positive Leucemie neonatali Terapia di supporto Follow up e monitoraggio dei pazienti guariti Bibliografia Capitolo 28 LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA (F.R. Mauro) Definizione Epidemiologia Eziologia Patogenesi Diagnosi Esame emocromocitometrico Diagnosi morfologica Diagnosi immunofenotipica Altri accertamenti Diagnosi differenziale Prognosi I fattori prognostici La stadiazione clinica Altri parametri clinici Espressione di cd38, cd49d e zap Cd Cd49d Zap Stato mutazionale dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline (IGHV) Alterazioni citogenetiche valutate con metodica FISH Delezione 13q Trisomia Delezione 11q Delezione 17p avvisati00 prime pagineindd.indd XXII 17/10/

23 Indice generale Sintomatologia Complicazioni della LLC Infezioni La sindrome di Richter (SR) Seconde neoplasie Complicazioni autoimmuni Terapia. 409 Indicazione al trattamento Scelta del tipo di trattamento Opzioni terapeutiche Chemioterapici Anticorpi monoclonali Nuovi agenti biologici Trapianto allogenico Leucemia prolinfocitica Segni e sintomi Diagnosi Terapia Large Granular Cell Leukemia Eziopatogenesi Manifestazioni cliniche Diagnosi Terapia Bibliografia Capitolo 29 I LINFOMI NON HODGKIN (M. Cantonetti) Introduzione Epidemiologia Etiopatogenesi Fisiopatologia Segni e sintomi Diagnosi Valutazione dell estensione della malattia: stadiazione Decorso e prognosi Terapia. 424 Linfomi non Hodgkin aggressivi a cellule B. 435 Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL = Diffuse Large B Cell Lymphoma) Definizione Epidemiologia Etiologia Quadro clinico Diagnosi Stadiazione Prognosi Terapia Linfoma di Burkitt (LB) Definizione Epidemiologia Etiologia e patogenesi XXIII Quadro clinico Diagnosi Stadiazione Terapia Linfomi non Hodgkin indolenti a cellule B Linfoma follicolare (LF) Definizione Epidemiologia Fisiopatologia Quadro clinico Diagnosi Stadiazione Prognosi Terapia Linfoma mantellare (LM) Definizione Epidemiologia Fisiopatologia Quadro clinico Diagnosi Stadiazione Prognosi Terapia Linfoma marginale (MZL = marginal zone lymphoma) Linfoma marginale nodale (NMZL) Linfoma marginale splenico (SMZL) Linfomi non Hodgkin a cellule T Linfomi a cellule T e NK mature Linfomi a cellule T nodali Linfoma t angioimmunoblastico (AILT) Linfoma anaplastico a grandi cellule ALK positivo (ALCL ALK+) Linfoma anaplastico a grandi cellule ALK negativo (ALCL ALK-) Linfomi a cellule T periferiche non altrimenti specificati (PTCL-NOS) Linfomi primitivi cutanei (in collaborazione con G.A. Lombardo) Linfomi t primitivi della cute (ctcl) Micosi fungoide (MF) Sindrome di Sézary (SS) Malattie linfoproliferative cutanee a cellule T CD30 positive I linfomi cutanei B primitivi della cute (PCBCL) Linfoma primitivo cutaneo centro follicolare (PCFCL) Linfoma primitivo cutaneo a grandi cellule B della gamba (PCLBCL, LT) Linfoma primitivo cutaneo della zona marginale (PCMZL) Bibliografia essenziale avvisati00 prime pagineindd.indd XXIII 17/10/

24 XXIV Capitolo 30 LINFOMI EXTRANODALI E FORME CLINICHE PARTICOLARI (M. Martelli con la collaborazione di E. Russo) Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL) Linfoma primitivo testicolare Linfoma primitivo della mammella Linfoma a grandi cellule B primitivo del mediastino Linfoma a grandi cellule B intravascolare Linfoma primitivo delle cavità corporee Linfoma primitivo intestinale a cellule T associato a enteropatia Linfoma a cellule T o NK di tipo nasale/ cutaneo Linfomi dell apparato gastrointestinale Linfoma marginale extranodale di tipo MALT Linfoma MALT gastrico Linfomi MALT non gastrici Bibliografia Capitolo 31 LINFOMA DI HODGKIN (A. Pulsoni con la collaborazione di P. D Urso) Introduzione/definizione Epidemiologia Istopatologia Ruolo del microambiente Sintomatologia Manifestazioni cliniche legate alle tumefazioni linfonodali Manifestazioni cliniche legate a infiltrazione di tessuti extranodali Manifestazioni cliniche sistemiche Diagnosi e stadiazione Il problema della tossicità dei trattamenti I fattori di rischio e la scelta del trattamento ottimale L evoluzione nel tempo delle strategie di trattamento nel LH L interim PET La varietà a predominanza linfocitaria nodulare I risultati oggi Bibliografia Capitolo 32 LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (A. Pulsoni con la collaborazione di P. D Urso) Indice generale Definizione Epidemiologia Fisiopatologia Quadro clinico Diagnosi HCL variante Diagnosi differenziale Cenni di terapia Bibliografia Capitolo 33 PARAPROTEINEMIE O GAMMAPATIE MONOCLONALI. GENERALITÀ (O.M. Olimpieri, M.T. Petrucci, G. Avvisati) Patogenesi delle paraproteinemie Fisiopatologia delle paraproteinemie Alterazioni secondarie alla crescita del clone neoplastico nel mieloma multiplo Invasione midollare: anemia e altre citopenie Lesioni ossee ed ipercalcemia nel mieloma multiplo Alterazione del sistema immunitario e suscettibilità infettiva nel mieloma multiplo Alterazioni secondarie alla crescita del clone neoplastico nelle altre paraproteinemie Macroglobulinemia di Waldenström Malattie da catene pesanti Alterazioni secondarie alla sintesi di immunoglobuline monoclonali Insufficienza renale nel mieloma multiplo Sindrome da iperviscosità Complicanze neurologiche Complicanze emorragiche Amiloidosi Bibliografia Capitolo 34 GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO INDETERMINATO (MGUS) (G. Avvisati, M.T. Petrucci) Bibliografia essenziale Capitolo 35 MALATTIA MIELOMATOSA (G. Avvisati, M.T. Petrucci) Mieloma multiplo (MM) Definizione Epidemiologia Etiologia Patogenesi avvisati00 prime pagineindd.indd XXIV 17/10/

25 Indice generale Presentazione clinica (sintomi e segni) Insufficienza midollare Diatesi emorragica Dolori ossei Diatesi infettiva Insufficienza renale Manifestazioni neurologiche Diagnosi Diagnosi differenziale Valutazione iniziale Stadiazione Terapia Generalità Come scegliere il trattamento più i doneo per un paziente con MM sintomatico? Paziente anziano (70-75 aa) o non eleggibile a trapianto di CSE Il paziente giovane di nuova diagnosi Trapianto allogenico mieloablativo di CSE Il futuro Ruolo della radioterapia Terapia di supporto nei pazienti con MM Complicanze del MM e loro terapia Valutazione della risposta al trattamento Decorso e prognosi Forme particolari di mieloma Mieloma micromolecolare (malattia delle catene leggere) Mieloma IgD Mieloma IgE Mieloma IgM Mieloma biclonale Mieloma non secernente Mieloma asintomatico (smoldering) Plasmocitoma solitario osseo Plasmocitoma extramidollare dei tessuti molli.545 Leucemia plasmacellulare Mieloma osteosclerotico E il caso clinico? Bibliografia essenziale Capitolo 36 MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM (G. Avvisati, M.T. Petrucci) Epidemiologia, eziologia, fisiopatologia Sintomatologia Laboratorio Diagnosi Complicanze Prognosi XXV Terapia Bibliografia essenziale Capitolo 37 AMILOIDOSI SISTEMICA DA CATENE LEGGERE DELLE IMMUNOGLOBULINE (AMILOIDOSI AL) (G. Avvisati, M.T. Petrucci) Incidenza ed epidemiologia Etiopatogenesi Clinica Diagnosi Prognosi e sopravvivenza Terapia Bibliografia essenziale EMOSTASI, COAGULAZIONE E TROMBOSI Capitolo 38 FISIOLOGIA DELL EMOSTASI (G. Avvisati, O.M. Olimpieri) Introduzione Componente emostatica Fase vascolare Fase piastrinica Fase coagulativa Fase di rivascolarizzazione Gli anticoagulanti fisiologici Il sistema fibrinolitico Bibliografia Capitolo 39 ALTERAZIONI QUALITATIVE DELLE PIASTRINE (TROMBOCITOPATIE) (G. Avvisati, A. Chistolini) Definizione Classificazione Fisiologia delle piastrine Valutazione della funzionalità piastrinica Trombocitopatie acquisite Epatopatie Uremia Emopatie maligne mielo e linfoproliferative Diabete mellito L acido acetilsalicilico (aspirina) Il dipiridamolo I FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei) La ticlopidina ed il clopidogrel avvisati00 prime pagineindd.indd XXV 17/10/

26 XXVI Gli inibitori delle GpIIb/IIIa Alcuni antibiotici (come le penicilline). 584 Trombocitopatie congenite Malattia di Bernard-Soulier Tromboastenia di Glanzmann Difetti di secrezione Difetti enzimatici La terapia/profilassi delle emorragie Bibliografia essenziale Capitolo 40 COAGULOPATIE (G. Avvisati, A. Chistolini) Definizione Coagulopatie congenite Emofilia A Epidemiologia Il FVIII Genetica Classificazione Sintomatologia Diagnosi Terapia Complicanze Emofilia B Coagulopatie congenite rare Carenza dei fattori della via estrinseca (allungamento isolato del tempo di protrombina) Carenza del fattore VII Carenza dei fattori della via intrinseca (allungamento isolato del tempo di tromboplastina parziale attivato) Carenza del fattore XII Carenza del fattore XI Carenza dei fattori della via comune (allungamento del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale attivato) Carenza del fattore X Carenza del fattore V Carenza del fattore II (protrombina) Carenza di fibrinogeno Carenza del fattore XIII (sono normali tutti gli esami di screening) Coagulopatie acquisite Epatopatia Deficit di vitamina K Inibitori acquisiti della coagulazione Bibliografia essenziale Capitolo 41 LA MALATTIA DI VON WILLEBRAND (G. Avvisati, A. Chistolini) Indice generale Fattore von Willebrand (vwf) Diagnosi Sintomatologia Terapia Bibliografia essenziale Capitolo 42 TROMBOFILIA (A. Chistolini, G. Avvisati con la collaborazione di F. De Angelis) Carenza di antitrombina La carenza congenita Carenza acquisita di AT Deficit di proteina C Carenza congenita Carenza acquisita Deficit di proteina S Polimorfismo G20210A del gene della protrombina Fattore V di Leiden Iperomocisteinemia L iperomocisteinemia moderata come fattore di rischio atero-trombotico Disfibrinogenemie Manifestazioni cliniche Screening trombofilico Terapia Bibliografia essenziale Capitolo 43 TROMBOSI, TROMBOEMBOLISMO, MALATTIA TROMBOEMBOLICA (G. Avvisati, O.M., Olimpieri, A. Chistolini con la collaborazione di F. De Angelis) Trombosi vasale Le trombosi arteriose (fisiopatologia) La malattia tromboembolica venosa Epidemiologia ed eziologia del TEV Fisiopatologia del TEV Stasi ematica Danno endoteliale Ipercoagulabilità Rischio di TEV e malattie neoplastiche. 611 Rischio di TEV e chirurgia Manifestazioni cliniche del TEV Diagnostica del TEV Trombosi venose superficiali (TVS) Trombosi venose profonde (TVP) Anamnesi ed esame obiettivo Test di laboratorio Diagnostica per immagini Flebografia Tecniche ecografiche Tc e risonanza magnetica nucleare (RMN). 618 avvisati00 prime pagineindd.indd XXVI 17/10/

27 Indice generale Embolia polmonare Anamnesi ed esame obiettivo Esami strumentali Angiografia polmonare Scintigrafia polmonare ventilatoria e perfusionale TC Bibliografia Capitolo 44 PRINCIPI DI PROFILASSI E TERAPIA ANTITROMBOTICA (G. Avvisati, O.M., Olimpieri Gli anticoagulanti farmacologici Eparina e derivati Eparina non frazionata Eparine a basso peso molecolare (EBPM) Fondaparinux Antagonisti della vitamina K (VKA) Inibitori specifici (i nuovi anticoagulanti) Farmaci fibrinolitici Gli agenti antitrombotici meccanici La terapia del TEV La profilassi del TEV La profilassi nel paziente non chirurgico 637 La profilassi nel paziente chirurgico Bibliografia essenziale Capitolo 45 COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA (CID) (G. Avvisati, A. Chistolini) Definizione Etiologia Patogenesi Manifestazioni cliniche Diagnosi Terapia Bibliografia essenziale TERAPIE DI USO COMUNE CONSULENZE ED EMERGENZE IN EMATOLOGIA Capitolo 46 TERAPIA TRASFUSIONALE (M.C. Tirindelli, C. Nobile) La terapia trasfusionale con emocomponenti La trasfusione di eritrociti concentrati Preparati eritrocitari Indicazioni alla terapia trasfusionale con eritrociti Gli antigeni eritrocitari XXVII La tipizzazione eritrocitaria e le prove di compatibilità pretrasfusionali La somministrazione della trasfusione di eritrociti La trasfusione di concentrati piastrinici La trasfusione di plasma fresco congelato (PFC) Gel piastrinico e colla di fibrina Terapia trasfusionale con emoderivati Complicanze della terapia trasfusionale Reazioni emolitiche ritardate Reazioni febbrili non emolitiche Reazioni allergiche Trasmissione di agenti patogeni TRALI (Trasfusion Related Acute Lung Injury) Altre complicanze Le procedure di aferesi Aferesi produttiva Aferesi terapeutica La leucoaferesi di progenitori emopoietici ai fini del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE) Memorandum per la somministrazione della trasfusione Richiesta di emocomponenti ed emoderivati Identificazione del paziente e dei suoi campioni di sangue Consenso alla trasfusione Trasporto e conservazione delle unità di sangue La trasfusione, cosa fare Identificazione del paziente e delle unità consegnate Osservazione clinica della trasfusione La valutazione dell efficacia Cosa fare in presenza di reazioni trasfusionali acute Provvedimenti immediati Analisi delle complicanze Documenti di registrazione della trasfusione Strategie alternative alla trasfusione di sangue omologo Diagnosi e correzione dell anemia preoperatoria Carenza di ferro senza anemia Anemia da carenza di ferro (IDA-Iron Deficency Anemia) Anemia da malattia cronica (Anemia of Cronic Desease - ACD) Anemia da malattia cronica con carenza di ferro associata (ACD + IDA) avvisati00 prime pagineindd.indd XXVII 17/10/

28 XXVIII Terapia Eritopoietina umana ricombinante (EPO) Predeposito di sangue autologo (PAD) Emodiluizione normovolemica preoperatoria (ENP) Colla di fibrina e gel di piastrine Recupero intra e postoperatorio del sangue autologo Impiego di farmaci antifibrinolitici per ridurre il sanguinamento Bibliografia Capitolo 47 IL TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE (P. De Fabritiis con la collaborazione di T. Caravita di Toritto) Introduzione Razionale del trapianto autologo Dalla mobilizzazione alla reinfusione delle CSE Il fenomeno della mobilizzazione Criopreservazione e reinfusione delle CSE. 688 L attecchimento delle CSE Applicazioni cliniche Indicazioni Principali applicazioni terapeutiche del trapianto di CSE Linfomi Linfoma di Hodgkin Linfomi non Hodgkin Discrasie plasmacellulari Mieloma multiplo Amiloidosi AL Macroglobulinemia di Waldenström Leucemie acute Leucemia linfoide acuta Leucemia mieloide acuta Leucemia linfoide cronica Tumori solidi Malattie autoimmuni Il trapianto autologo nel paziente pediatrico 697 Complicanze a breve e lungo termine Bibliografia Capitolo 48 IL TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE (W. Arcese con la collaborazione di R. Cerretti, L. Cudillo, G. De Angelis, A. Picardi) Indice generale Introduzione Il sistema maggiore di istocompatibilità Tipologia di donatore allogenico di CSE Definizione di donatore alternativo La selezione del donatore volontario La selezione dell unità di sangue di cordone ombelicale La selezione del donatore aploidentico Fonti di CSE e metodiche di raccolta Metodica di raccolta delle CSE midollari Metodica di raccolta delle CSE da sangue periferico Metodica di raccolta e banche del sangue di cordone ombelicale Regimi di condizionamento Il decorso del trapianto allogenico La graft-versus-host disease La GVHD acuta (fig ) GVHD cronica Graft-versus leukemia Complicanze del trapianto allogenico Le infezioni batteriche, fungine e virali Agenti patogeni ed infezioni della fase precoce (dal giorno 0 a +30) Batteri Funghi Virus Agenti patogeni ed infezioni della fase intermedia (dal giorno +30 a +100) Citomegalovirus Funghi Agenti patogeni ed infezioni della fase tardiva (>100 giorni) La malattia veno-occlusiva epatica Microangiopatia trombotica post-trapianto. 721 La cistite emorragica Endocrinopatie Disordini linfoproliferativi post-trapianto Seconde neoplasie I risultati del trapianto allogenico Leucemia mieloide acuta (LMA) Leucemia linfoide acuta (LLA) Sindromi mielodisplastiche (SMD) Leucemia mieloide cronica (LMC) e mielofibrosi Leucemia linfatica cronica (LLC) Linfomi non Hodgkin e linfomi di Hodgkin 725 Mieloma multiplo Aplasia midollare grave Altre sindromi da insufficienza midollare Emopatie congenite Patologie non ematologiche Bibliografia avvisati00 prime pagineindd.indd XXVIII 17/10/

29 Indice generale Capitolo 49 LE INFEZIONI NEI PAZIENTI CON MALATTIE DEL SANGUE E SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE (C. Girmenia) Introduzione Fattori di rischio infettivo Patogenesi delle infezioni Epidemiologia delle infezioni Infezioni batteriche Infezioni fungine Infezioni virali Strategie diagnostiche e terapeutiche alle infezioni Strategie diagnostiche La profilassi antimicrobica La terapia antimicrobica Prospettive di ricerca nelle complicanze infettive delle malattie del sangue Bibliografia Capitolo 50 ALTERAZIONI EMATOLOGICHE E POLIABORTIVITÀ IN CORSO DI GRAVIDANZA (G. Avvisati, O. Annibali) Modificazioni del volume plasmatico e della massa eritrocitaria in corso di gravidanza Anemia Trombocitopenia Leucocitosi Fattori della coagulazione ed inibitori fisiologici della coagulazione Poliabortività da cause ematologiche Epidemiologia Etiopatogenesi Fisiopatologia La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) Profilassi della poliabortività da APS Trombofilia ereditaria Profilassi della malattia tromboembolica in presenza di trombofilia ereditaria o pregressi episodi tromboembolici nelle donne in gravidanza Bibliografia Capitolo 51 EMERGENZE IN EMATOLOGIA (G. Avvisati, A. Tafuri) Sindrome da lisi tumorale XXIX Patogenesi e clinica della TLS La sindrome da iperviscosità Iperleucocitosi Provvedimenti terapeutici Shock settico Enterocolite nel neutropenico Bibliografia Capitolo 52 SOVRACCARICO DI FERRO (G. Avvisati, A. Tafuri) Emocromatosi HFE Emocromatosi non HFE Emosiderosi Manifestazioni cliniche del sovraccarico di ferro Diagnosi Cenni di terapia Bibliografia Capitolo 53 LA CONSULENZA EMATOLOGICA (G. Avvisati, O. Annibali, M. De Muro) Consulenza ematologica nelle malattie epatiche Alterazioni coagulative Alterazioni dei globuli rossi Citopenie Consulenza ematologica nei pazienti con insufficienza renale Consulenza ematologica in corso di malattie infettive Infezioni e globuli rossi Infezioni e globuli bianchi Infezioni e piastrine Splenomegalia secondaria all infezione Manifestazioni ematologiche in corso di malaria Manifestazioni ematologiche in corso di Leishmaniosi Manifestazioni ematologiche in corso di HIV Consulenza ematologica in corso di patologie autoimmuni Consulenza ematologica in oncologia Consulenza ematologica in chirurgia Valutazione pre-operatoria del rischio emorragico Gestione del paziente chirurgico con anomalie dello screening coagulativo Gestione perioperatoria della terapia anticoagulante orale Profilassi del tromboembolismo in chirurgia e traumatologia avvisati00 prime pagineindd.indd XXIX 17/10/

30 XXX Capitolo 54 CURE DOMICILIARI IN EMATOLOGIA Generalità e definizioni (C. Cartoni, P. Niscola) Il paziente in terapia causale Cure domiciliari per pazienti con malattia cronica o avanzata Gestione a domicilio di sintomi e complicanze associate alle fasi avanzate delle emopatie neoplastiche Sintomatologia emorragica Le complicanze infettive Il dolore Cure di fine vita a domicilio Conclusioni e prospettive Capitolo 55 IL DOLORE IN EMATOLOGIA (P. Niscola, C. Cartoni) Valutazione, prevenzione e trattamento del dolore Valutazione del dolore La prevenzione del dolore Misure causali non analgesiche La terapia analgesica Conclusioni Bibliografia NOTE DI METODOLOGIA CLINICA E STATISTICA Capitolo 56 LA SPERIMENTAZIONE CLINICA (M. Vignetti, P. Fazi) Introduzione Aspetti storici Un caso eclatante Le normative Le GCP Sperimentazione clinica osservazionale ed interventistica Le fasi della sperimentazione clinica interventistica Fase I farmacologia nell uomo Fase II studi esplorativi Fase III studi di conferma Fase IV uso terapeutico Sperimentazione profit e no profit Alcuni esempi Indice generale Ottimizzazione del percorso terapeutico (ruolo del trapianto) La storia del Glivec I gruppi cooperatori ed il gimema Bibliografia Letture consigliate Capitolo 57 NOTE DI STATISTICA (F. Paoloni, O.M. Olimpieri, G. Avvisati) Introduzione Popolazione e campione Variabili Descrizione e sintesi delle variabili Variabili qualitative Tabelle di frequenza Tabelle a doppia entrata Variabili quantitative Media aritmetica Deviazione standard Mediana Quantili Densità di frequenza Studi clinici Tipi di studi clinici Studi clinici osservazionali Studi clinici sperimentali Test di verifica delle ipotesi Numerosità campionaria Test statistici Chi-quadrato di Pearson Test esatto di Fisher Chi-quadrato di McNemar t di Student Analisi della varianza (ANOVA) U di Mann-Whitney Kruskal-Wallis t di Student per campioni appaiati ANOVA per misure ripetute Test di Wilcoxon per dati appaiati Analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier Rischi competitivi Analisi multivariata Modello logistico Modello di Cox Bibliografia INDICE ANALITICO avvisati00 prime pagineindd.indd XXX 17/10/