IPERCOLESTEROLEMIA RISCHIO CARDIOVASCOLARE
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1 IPERCOLESTEROLEMIA RISCHIO CARDIOVASCOLARE Andrea Bartuli Marina Macchiaiolo, Sabrina Buonuomo, Ippolita Rana UOC Malattie Rare e Genetica Medica, Dip. Med. Pediatrica, Direttore A.G.Ugazio Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma andrea.bartuli@opbg.net
2 Sintesi e catabolismo del colesterolo
3 Biosintesi del colesterolo L'uomo produce per biosintesi autonoma la maggior parte del colesterolo necessario Solo una piccola percentuale (circa il 20%) deriva dalla dieta La maggior parte del metabolismo del colesterolo avviene nel fegato Poiché non riesce a superare la barriera ematoencefalica, il cervello deve provvedere autonomamente alla produzione del colesterolo di cui necessita.
4 SINTESI DEL COLESTEROLO Acetil-CoA Acetil-CoA CoA Acetoacetil-CoA Acetil-CoA CoA ß-idrossi-ß-metilglutaril- CoA HMG reduttasi Mevalonato Farnesil Pirofosfato (-) Squalene COLESTEROLO
5 Hagele, Nature Reviews / Genetics 2009
6 Lipoproteine Sono macromolecole con un core idrofobico, solubile ai grassi (esteri del colesterolo, vitamine, antiossidanti) e una superficie idrofilica, trasportano il colesterolo nel plasma
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9 Different stages of atherosclerotic plaque development
10 PERCHE PARLARE DI IPERCOLESTEROLEMIA IN ETA PEDIATRICA
11 Anni 50 Riscontro autoptico di placche ateromasiche in arterie di bambini e giovani adulti Scoperta della correlazione tra ipercolesterolemia e MCV Impatto sulla salute dei cambianti degli stili di vita JAMA AM J Pathol 1958
12 FORME PRIMITIVE Ipercolesterolemia monogeniche - Ipercolesterolemie familiari AD (omozigoti 1: , eterozigoti 1: ) Ipercolesteroleme poligeniche comuni (1-5:100)
13 Ipercolesterolemia Familiare Ridotto catabolismo o aumentata sintesi di LDL-C con aumento della sua concentrazione ematica e deposito nei vasi e nei tessuti Comparsa di MCV precoce (<55 aa e <60 )
14 Ipercolesterolemia Familiare - 85% mutazione del gene LDL-R (1600 mutazioni note) - gene sintesi ApoB (ridotto metabolismo VLDL, LDL) - gene PCSK9 (eccessiva sintesi enzima convertasi con eccessivo catabolismo LDL-R) - ARH (endocitosi LDL)
15 Metabolismo delle lipoproteine Hagele, Nature Reviews / Genetics 2009
16 Ipercolesterolemia Familiare-Eterozigosi Sintomatologia clinica: - xantomi a comparsa dopo l età pediatrica, malattia CV dopo 30 anni ( aa, 51-52aa) Esami biochimici, LDL-C: - <20 aa 190 mg/dl aa 220 mg/dl - >30 aa 250 mg/dl JMCP, march 2013, vol. 19, No 2,
17 Ipercolesterolemia Familiare-Eterozigosi Diagnosi di assoluta certezza: ricerca delle mutazioni genetiche Diagnosi altamente probabile (assenza test genetico): valori di CT o LDL-C superiori al 95 percentile (#180 CT e #130 LDL-C mg/dl) associati a xantomi tendinei nel paziente o nei parenti di I o II grado. Diagnosi possibile: ipercolesterolemia con anamnesi familiare di MCV precoce (< 55 anni) o con ipercolesterolemia in parenti di I o di II grado. Pediatrics 2008 NICE 2007
18 Ipercolesterolemia Familiare-Omozigosi Sintomatologia clinica: - xantomi a partire dai 18 mesi (oss. personale), arcus cornealis - 20 aa età media di comparsa di MCV (oss. Personale: 5 anni ) Esami biochimici, LDL-C: - >600 mg/dl JMCP, march 2013, vol. 19, No 2,
19 Ipercolesterolemia Familiare-Omozigosi Diagnosi di assoluta certezza: ricerca delle mutazioni genetiche Diagnosi altamente probabile (assenza test genetico): valori di CT o LDL-C superiori al 95 percentile associati nel bambino a xantomi tendinei, arcus cornealis, MCV nel paziente JMCP, march 2013, vol. 19, No 2,
20 Forme secondarie di ipercolesterolemia Ipercolesterolemia isolata Sindrome nefrosica Ipotiroidismo, ipopituitarismo, Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia Diabete, obesita Farmaci Farmaci Anoressia nervosa Ipercalcemia idiopatica Dieta chetogenica, alcool Malattie renali, epatiche Tumori, malattie autoimmuni Atherosclerosis Oct;218(2):272-80
21 QUANDO FARE IL PRELIEVO?
22 Prevenzione Malattia Cardio Vascolare PREVENZIONE SECONDARIA paziente sintomatico adulto e pediatrico PREVENZIONE PRIMARIA paziente sano con fattori di rischio PREVENZIONE PRIMORDIALE impedire nella popolazione generale la comparsa dei fattori di rischio (dislipidemia, obesità, fumo)
23 PREVENZIONE SECONDARIA Omozigosi per ipercolesterolemia familiare PREVENZIONE PRIMARIA Eterozigosi per ipercolesterolemia familiare Sindrome metabolica Sindrome di Kawasaki Sindrome nefrosica LES Diabete tipo I Trapianto di organo etc, etc PREVENZIONE PRIMORDIALE prevenire l ipercolesterolemia
24 SOCIETA SCIENTIFICHE: STRATEGIE di SCREENING AAP 2008 CHI: 1. Storia familiare per dislipidemia o 2. Storia familiare per MCV precoce o 3. Storia familiare non conosciuta o 4. Fattori di rischio per MCV (ipertensione, obesità, diabete) QUANDO: tra 2-10 aa COME: assetto lipidico a digiuno-> se valori normali -> controllo dopo 3-5 aa AAP = American Accademy of Pediatrics AHA = American Heart Association MCV = Malattia Cardio -Vascolare
25 SOCIETA SCIENTIFICHE: STRATEGIE di SCREENING AHA 2003 CHI : 1. Storia familiare per dislipidemia o 2. Storia familiare per MCV precoce o 3. Storia familiare non conosciuta + fattori di rischio QUANDO: >2 aa COME: assetto lipidico a digiuno-> se media valori di 3 determinazioni è superiore ai limiti -> consigli /prescrizioni per ridurre rischio cardiovascolare AAP = American Accademy of Pediatrics AHA = American Heart Association MCV = Malattia Cardio -Vascolare
26 SCREENING PEDIATRICO PER IPERCOLESTEROLEMIA EUROPA PAESE SCREENING TARGET Paesi Bassi a cascata Bambini con IF Norvegia a cascata Bambini con IF Slovenia generale Bambini > 5 aa Italia selettivo Familiarità positiva per MCV precoce o Dislipidemia Gran Bretagna a cascata Bambini con IF IF = Ipercolesterolemia Familiare; MCV = Malattia CardioVascolare
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28 Assetto lipidico in tutti i bambini tra i 2 ed i 9-11 anni di età se. 1. almeno un parente di I o II grado con evidenza di malattia cardiovascolare precoce 2. almeno un genitore con colesterolo totale superiore a 240 mg/dl o trigliceridi >300 mg/dl o HDL <35 mg/dl 3. anamnesi familiare dubbia o presenza di fattori di rischio (obesità, ipertensione arteriosa, sedentarietà, abitudini alimentari scorrette, fumo) National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) 2008
29 Livelli ematici per età e sesso
30 Categoria Percentile C-TOT mg/dl C-LDL mg/dl Accettabile <75 P <170 <110 Borderline P Elevato >95 P >200 >130 - i bambini a rischio che presentano valori accettabili del quadro lipidico devono essere rivalutati dopo 5 anni - quelli con valori borderline la rivalutazione va fatta dopo 6-12 mesi - quelli con valori elevati vanno trattati Committee on Nutrition Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008
31 PREVENZIONE PRIMARIA (bambino sano con fattori di rischio) VALUTAZIONE DEL RISCHIO (>2aa) Genitori con C-tot >240 mg/dl Anamnesi familiare + MCV C-tot < >200 nella norma borderline elevato ripeti e fai la media <170 >170 profilo completo ripeti per 5 anni + dieta e attività fisica C-LDL
32 TRATTAMENTO DELLA IPERCOLESTEROLEMIA IN ETA PEDIATRICA
33 1) Terapia dietetica 2) Attività fisica 3) Trattamento farmacologico 4) Plasmaferesi 5) Trapianto di fegato C-LDL targets anni LDL-C 30% >14 anni LDL-C < 130 mg/dl >18 anni LDL-C < 100 mg/dl
34 Terapia dietetica (AAP) - >2 aa: dieta secondo linee guida aa + familiarità per obesità o dislipidemia o MCV: latte a basso contenuto grassi - Bambini e adolescenti con alto rischio MCV: dieta < 7% grassi saturi, colesterolo < 200 mg/die, < 1% ac. grassi trans (idrogenati, es. margarina) - Sovrappeso /obesi + trigliceridi o HDL-C: controllo peso, attività fisica andrea.bartuli@opbg.net
35 Integratori dietetici studi piccoli e corti EFFETTO REBOUND ( TG + sintesi endogena colesterolo) Esteri di fitosteroli e stanoli - riducono assorbimento intestinale con riduzione LDL-C del 10-15% - assenza miglioramento del flusso vascolare - riduzione dell assorbimento vitamine liposolubili non indicato andrea.bartuli@opbg.net
36 Integratori dietetici studi piccoli e corti Acidi grassi -3 polinsaturi (ALA-EPA-DHA oily fish) - lieve aumento HDL-C - miglioramento del flusso vascolare indicata assunzione con dieta ma non integrazione andrea.bartuli@opbg.net
37 Integratori dietetici studi piccoli e corti Riso Rosso Fermentato (monacolina K, simil lovastatina) - riduzione 28% LDL-C controindicazioni potenzialmente uguali statine (ministero salute >10 aa, dosi 10 mg) Glucomannano - riduzione 20% LDL-C scarsa tollerabilità andrea.bartuli@opbg.net
38 Integratori dietetici studi piccoli e corti Proteine della soia contenenti isoflavone - riduzione 3% LDL-C e 5% TG - incremento 1,5% HDL-C - 0,25-0,5 g/kg/die riducono 6.4/7,7% LDL-C/TC necessari ulteriori studi, segnalata ginecomastia andrea.bartuli@opbg.net
39 Attività fisica Efficace nelle forme poligeniche Nelle forme monogeniche previene lo sviluppo di fattori di rischio secondari Migliora la funzione cardiovascolare
40 Trattamento farmacologico (AAP) Solo pazienti di età 8 aa : LDL 190 mg/dl LDL 160 mg/dl + anamnesi familiare per MCV precoce LDL 160 mg/dl + > 2 fattori di rischio (obesità, IA, fumo) LDL 130 mg/dl + diabete
41 STATINE Inibitori della 3-idrossi-3 metil-glutarilcoenzima A reduttasi
42 Statine prima scelta nelle ipercolesterolemie del bambino nelle linee guida internazionali riduzione di LDL-C fino al 30-60% senza apparenti eventi avversi su crescita e sviluppo assenza della miopatia descritta nell adulto funzionalità epatica 6 settimane dopo l inizio della terapia (possibile iniziale epatotossicità)
43 Statine sotto 8 aa prescrivibili nel nostro Paese solo all interno di trials clinici, e con il consenso informato del paziente/genitori Pravastatina, prescrivibile in alcune formulazioni dopo gli 8 anni in bambini affetti da HeFH Simvastatina e Atorvastatina dopo i 10 anni di età
44 Efficacia delle STATINE per riduzione livelli LDL-C 30-40% > 50% > 60% Atorvastatina 10 mg Atorvastatina mg Fluvastatina 80 mg Lovastatina mg Pitavastatina 2-4 mg Pravastatina mg Rosuvastatina 5-10 mg Rosuvastatina 20 mg Rosuvastatina 40 mg Simvastatina mg Simvastatina/ezetimibe mg / 10 mg Simvastatina/ezetimibe 80 / 10 mg
45 Ezetimibe - Inibitore selettivo dell assorbimento intestinale del colesterolo esogeno e biliare, non interferisce con assorbimento di trigliceridi e vitamine liposolubili - Riduce del 20% circa il C-LDL. Assorbito solo in minima parte non ha effetti collaterali sistemici - Autorizzato in Italia all uso in pazienti > 8 anni affetti da HoFH all interno di trials clinici e con consenso informato
46 Fibrati e derivati acido nicotinico abbandonati dopo introduzione statine per scarsa efficacia ed effetti collaterali Resine leganti gli acidi biliari prevengono il riciclo del colesterolo nella circolazione entero-epatica non indicate per scarsa efficacia e disturbi gastrointestinali andrea.bartuli@opbg.net
47 DEPURAZIONE EXTRACORPOREA* Omozigosi IF con LDL-C 300 mg/dl o TOT-C 330 mg/dl Eterozigosi IF con LDL-C 300 mg/dl o TOT-C 330 mg/dl fattori rischio Eterozigosi IF con LDL-C 200 mg/dl o TOT-C 230 mg/dl + > 2 fattori rischio o lipoproteine 50 mg/dl Eterozigosi IF con LDL-C 160 mg/dl o TOT-C 190 mg/dl + MCV o diabete * terapia medica approvata da FDA se non adeguata risposta alla terapia massima tollerata dopo 6 m
48 DEPURAZIONE EXTRACORPOREA COSTI - mantenimento accesso venoso - rischi connessi al CVC (trombosi, sepsi) - assenza di trials, comparsa di MCV - qualità di vita BENEFICI ritardo comparsa di MCV
49 TRAPIANTO di FEGATO
50 TRAPIANTO di FEGATO
51 IL FUTURO?
52 Incremento clearance delle Lipoproteine PCSK9: blocco della degradazione LDL-R Kohli P, and Giugliano R P J CARDIOVASC PHARMACOL THER 2013;18:
53 Conclusioni
54 - IF-omoz IF-eteroz IC-polig ( ) - IC-sec =
55 Take-away messages - sospette ipercolesterolemie primitive monogenetiche CENTRO SPECIALIZZATO - ipercolesterolemie primitive poligenetiche - ipercolesterolemie secondarie DIETA-STILE DI VITA PER 6 MESI - se persiste C-TOT > 200 o C-LDL > 180 mg/dl CENTRO SPECIALIZZATO
56 GRAZIE! Malattie Rare, Dipartimento di Medicina Pediatrica Ospedale Pediatrico Bambino Gesù Andrea Bartuli Marina Macchiaiolo Sabrina Buonuomo Ippolita Rana
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