Mieloma multiplo: diagnosi e trattamento

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1 Mieloma multiplo: diagnosi e trattamento KONRAD C. NAU, WILLIAM D. LEWIS West Virginia University L incidenza del mieloma multiplo è in aumento nella popolazione anziana. Il mieloma multiplo è la più frequente neoplasia maligna interessante l osso. I sintomi tipici comprendono dolore osseo, sensazione di malessere, anemia, insufficienza renale e ipercalcemia. La diagnosi è spesso accidentale, in seguito all esecuzione di esami di laboratorio. La diagnosi viene posta mediante elettroforesi e immunofissazione delle proteine plasmatiche o urinarie, e mediante l analisi di un aspirato midollare. Radiografie dello scheletro sono importanti per la stadiazione del mieloma multiplo e per evidenziare lesioni litiche, fratture da compressione vertebrale, osteoporosi. Sta inoltre emergendo l utilità di metodi come l imaging mediante risonanza magnetica, la tomografia con emissione di positroni e la tomografia computerizzata; nella valutazione di compressioni spinali acute l esame di scelta è l imaging mediante risonanza magnetica. La scintigrafia ossea e l assorbimetria con raggi-x a doppia energia non hanno alcun ruolo nella diagnosi e nella stadiazione del mieloma. La diagnosi differenziale delle gammopatie monoclonali deve comprendere la gammopatia monoclonale di significato incerto, il mieloma multiplo asintomatico ( smoldering ) e il mieloma multiplo sintomatico, l amiloidosi, il linfoma non-hodgkin a cellule B, la macroglobulinemia di Waldenström, rare leucemie plasmacellulari e le malattie delle catene pesanti. I pazienti con gammopatia monoclonale di significato incerto o con mieloma multiplo asintomatico devono essere attentamente seguiti, ma non necessitano di alcun trattamento specifico. Il mieloma multiplo sintomatico viene invece trattato mediante chemioterapia, seguita, se possibile, dal trapianto di cellule staminali autologhe. I farmaci utilizzati per la chemioterapia comprendono melfalan, prednisolone, desametasone, vincristina, doxorubicina, botezomib, talidomide ed il suo analogo lenalidomide. È importante che il medico di famiglia sia in grado di riconoscere e di trattare in maniera appropriata le complicanze del mieloma multiplo. Il dolore osseo viene trattato con oppiacei, bifosfonati, radioterapia, interventi di vertebroplastica o chifoplastica. Nei pazienti con mieloma multiplo non vanno utilizzati farmaci anti-infiammatori non-steroidei nefrotossici. L ipercalcemia viene trattata con infusioni saline isotoniche, steroidi, furosemide o bifosfonati. A causa della predisposizione nei confronti dello sviluppo di infezioni, in presenza di patologie febbrili i pazienti necessitano di una terapia con antibiotici ad ampio spettro; i pazienti devono essere inoltre vaccinati nei confronti di influenza, infezioni da pneumococco e da Haemophilus influenzae B. I tassi di sopravvivenza a 5 anni si avvicinano al 33%, mentre la durata media della sopravvivenza è di 33 mesi. (Am Fam Physician. 2008; 78(7): , 860. Copyright 2008 American Academy of Family Physicians). Il mieloma multiplo è la più comune neoplasia primaria dell osso. Negli Stati Uniti più di pazienti hanno ricevuto una diagnosi di mieloma multiplo, ed ogni anno vengono diagnosticati nuovi casi. 1 Il medico di famiglia deve essere in grado di diagnosticare il mieloma multiplo e di riconoscere le sue numerose complicanze, anche in conseguenza dell invecchiamento progressivo della popolazione. Epidemiologia L età mediana al momento della diagnosi di mieloma multiplo è di 70 anni, e l incidenza della malattia aumenta con l età. I tassi di incidenza adattati all età sono pari a 6,9 ogni uomini ed a 4,5 ogni donne; i tassi sono quasi 2 volte più elevati tra i soggetti di razza nera rispetto ai soggetti di razza bianca. È probabile che fattori di tipo ambientale interagiscano con fattori di tipo genetico nell aumentare il rischio di mieloma multiplo. Il rischio è aumentato dall esposizione a radiazioni ionizzanti, pesticidi utilizzati in agricoltura, e probabilmente a derivati petrolchimici. Un incidenza più elevata della malattia viene descritta in pazienti con artrite reumatoide o obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m 2 ). 2 Nella maggior parte dei pazienti affetti da mieloma multiplo non è tuttavia possibile identificare alcun fattore di rischio. La gammopatia monoclonale di significato indeterminato è un alterazione pre-maligna nella quale un clone di plasmacellule produce una paraproteina che non determina danneggiamento a livello degli organi bersaglio; l alterazione è presente nel 2% dei soggetti di età superiore a 50 anni, ed il rischio di progressione a mieloma multiplo è dell 1% per anno. 3 Per questa alterazione sono stati descritti diversi aggregati familiari con un pattern di trasmissione autosomica dominante, la cui presenza aumenta il rischio di 2-4 volte aprile Minuti

2 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di evidenza Referenza bibliografica Per la diagnosi di mieloma multiplo il paziente va sottoposto a elettroforesi e a immunofissazione C 6,10,11 delle proteine sieriche ed urinarie Le scintigrafie ossee e la assorbimetria con raggi x a doppia energia non hanno alcun ruolo nella C 6 diagnosi di mieloma multiplo Il mieloma multiplo asintomatico (smoldering) non va trattato A 16 Un monitoraggio per la ricerca di sintomi da mieloma multiplo e della proteina M (nel siero e nelle urine) va condotto ogni 6-12 mesi nei pazienti con gammopatia monoclonale di significato imprecisato, ed ogni 3-4 mesi nei pazienti con mieloma multiplo asintomatico C 3,6,16 Nei pazienti con mieloma multiplo, per il trattamento del dolore non vanno utilizzati farmaci C 6 anti-infiammatori non steroidei Bifosfonati vanno prescritti a tutti i pazienti con mieloma multiplo sintomatico A 6,21 I pazienti con mieloma multiplo vanno sottoposti a vaccinazione contro influenza, infezioni da B 6,29 pneumococco e da Haemophilus influenzae B A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito Fisiopatologia Le molecole di immunoglobuline (Ig) contengono 2 catene pesanti legate tra loro; ciascuna catena pesante è legata ad una catena leggera. In condizioni normali le plasmacellule producono le immunoglobuline per combattere le infezioni. Le plasmacellule del mieloma, d altro canto, proliferano e iper-producono proteina M (IgG, IgM o IgA abnormi, o raramente IgE o IgD abnormi). Le cellule del mieloma multiplo producono anche catene leggere abnormi (κ o λ), citochine che stimolano gli osteoclasti ed inibiscono gli osteoblasti, nonché fattori angiogenetici che promuovono la formazione di nuovi vasi. Il processo patologico del mieloma multiplo porta pertanto a livelli eccessivi di proteina M, che determina un aumento della viscosità del sangue, nonché di proteine delle catene leggere, che causano un danneggiamento di organi bersaglio, in particolare del rene; il mieloma multiplo determina inoltre lesioni ossee invasive responsabili di dolore osseo, osteoporosi e ipercalcemia. L invasione del midollo osseo determina anemia, mentre le alterazioni immunologiche contribuiscono allo sviluppo di infezioni ricorrenti. Molti nuovi casi di mieloma multiplo vengono considerati uno sviluppo de novo della malattia, mentre una percentuale pari fino al 20% viene 6 - aprile Minuti considerata un evoluzione da una condizione di gammopatia monoclonale di significato imprecisato. 5 Non è del tutto chiaro come quest ultima possa evolvere in un mieloma multiplo. Un innalzamento dei livelli di proteina M (pari o superiori a 1,5 g/dl), la presenza di una gammopatia monoclonale di significato imprecisato non-igg e di un rapporto sierico abnorme di catene leggere libere aumentano (del 58%, quando sono presenti i 3 fattori) il rischio di sviluppare un mieloma multiplo nell arco di 20 anni. 3 I pazienti con gammopatia monoclonale di significato imprecisato vanno sottoposti ad esami di laboratorio ogni 6-12 mesi. 3,6 Presentazione clinica Molti pazienti con mieloma multiplo si presentano inizialmente al medico lamentando una lombalgia o un dolore osseo da causa imprecisata. Sono frequentemente interessate le ossa lunghe, le coste, il cranio e le ossa dello scavo pelvico; molti pazienti presentano lesioni litiche scheletriche multiple. Nel 26-34% dei pazienti il sintomo di presentazione è costituito da fratture patologiche. 5,7 Le fratture da compressione vertebrale possono causare diminuzione di forza muscolare e parestesie a livello degli arti inferiori. La neuropatia periferica più frequente è la sindrome del tunnel carpale. I sintomi più comuni dell ipercalcemia

3 comprendono anoressia, nausea, eccessiva sonnolenza e polidipsia. L anemia da mieloma multiplo si associa in genere a riduzione della forza muscolare ed a sensazione generale di malessere. L alterata capacità di produzione anticorpale e la leucopenia possono causare infezioni ricorrenti, solitamente attribuibili a microorganismi incapsulati (l infezione più frequente è la polmonite). Un calo ponderale interessa meno di un quarto dei pazienti. La febbre fa raramente parte dei sintomi di presentazione iniziale. La Tabella 1 riporta l incidenza dei sintomi di presentazione del mieloma multiplo. 5,7 È importante sottolineare come il 34% dei pazienti sia asintomatico al momento della diagnosi. In questi pazienti la diagnosi è accidentale, in seguito al riscontro di risultati abnormi per variabili come proteine totali, creatinina, calcio, emoglobina. 5,7 L interessamento di organi e tessuti può determinare ipercalcemia (livelli sierici di calcio superiori a 11 mg/dl [2,75 mmol/l]), insufficienza renale (livelli sierici di creatinina superiori a 2 mg/dl [180 μmol/l]), anemia (concentrazione di emoglobina inferiore a 10 g/dl); lesioni ossee (lesioni litiche, fratture da compressione, o osteoporosi), nonché altre alterazioni, come iperviscosità ematica sintomatica, amiloidosi, più di 2 infezioni batteriche nell arco degli ultimi 12 mesi. 6 Le presentazioni più rare comprendono il riscontro di masse nei tessuti molli o di masse isolate a livello osseo (plasmocitomi), infarti arteriosi o trombosi venose indotti dall iperviscosità ematica, amiloidosi con sintomi gastrointestinali, neuropatia periferica o cardiomegalia. 8 Diagnosi In un paziente anziano il riscontro di una lombalgia o di un dolore osseo associati a facile affaticabilità, presenti da 2-4 settimane malgrado un trattamento sintomatico, deve indurre il medico ad intraprendere tempestivamente valutazioni diagnostiche per il mieloma multiplo e per diverse altre patologie, come deficit di vitamina D, iperparatiroidismo, polimialgia reumatica, metastasi ossee. Gli esami utili per la diagnosi differenziale comprendono l esame emocromocitometrico, velocità di eritrosedimentazione, esami ematochimici, elettroforesi delle proteine sieriche ed urinarie, esami radiografici, livelli di vitamina D. I criteri diagnostici per il mieloma multiplo asintomatico (smoldering) sono la presenza di livelli sierici di proteina M pari o superiori a 3 g/dl, una Tabella 1. Incidenza dei sintomi di presentazione nei pazienti con mieloma multiplo Sintomo Incidenza (%) Dolore osseo (in particolare lombalgia) 58 Facile affaticabilità (tipicamente causata 32 da anemia) Fratture patologiche Calo ponderale 24 Parestesie 5 Febbre 0,7 Nessuno (paziente asintomatico) 34 Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 5 e 7 percentuale superiore al 10% di plasmacellule nel midollo osseo, l assenza di compromissione a livello di organi e tessuti bersaglio o di segni/sintomi da lesioni degli organi bersaglio. I criteri diagnostici per il mieloma multiplo sintomatico comprendono la presenza di proteina M (nel siero o nelle urine), di plasmacellule clonali nel midollo o di un plasmocitoma, nonché di segni/sintomi di compromissione di organi bersaglio. 9 In presenza di sintomi che suggeriscono la presenza di un mieloma multiplo (es. facile affaticabilità da causa imprecisata, dolore lombare, proteinuria, anemia, insufficienza renale, infezioni ricorrenti, neuropatia periferica) i pazienti vanno sottoposti ad una valutazione di screening, mediante elettroforesi delle proteine sieriche ed urinarie. È consigliabile anche l immunofissazione delle proteine sieriche ed urinarie; questo esame può essere diagnostico anche in presenza di pattern normali o aspecifici all elettroforesi. 6,10,11 Gli stick urinari non sono sensibili per la proteina di Bence Jones; in tutti i pazienti con discrasie plasmacellulari sono consigliabili l elettroforesi e l immunofissazione delle proteine urinarie. 10 Nei pazienti con risultati abnormi all analisi delle proteine sieriche o urinarie è necessario ottenere ed analizzare un aspirato midollare; a tale proposito può essere necessario analizzare più campioni, in quanto l interessamento del mieloma multiplo può essere focale. La Tabella 2 riporta un elenco delle alterazioni diagnostiche associate al mieloma multiplo. 5,10 La maggior parte dei pazienti con mieloma multiplo sintomatico presenta, all elettroforesi delle proteine sieriche, un aumento dei livelli di proteina M (superiori a 3 g/dl). Una percentuale pari fino al 20% dei pazienti presenta livelli minima- 7 - aprile Minuti

4 Tabella 2. Alterazioni di significato diagnostico nei pazienti con mieloma multiplo Alterazione % dei pazienti Proteina M (siero o urine) 97 Proteina M sierica Elettroforesi 82 Immunofissazione 93 Proteina M urinaria 75 10% o più plasmacellule nel midollo osseo 90 Lesioni ossee all esame radiografico (lesioni 75 litiche, 66% dei pazienti; fratture, 26%; osteoporosi, 23%; lesioni blastiche/sclerotiche, 0,5%) Livelli di emoglobina inferiori o pari a g/dl Livelli sierici di creatinina superiori o pari 23 a 2 mg/dl (180 μmol/l) Livelli sierici di calcio superiori o pari a mg / dl (2,75 mmol/l) Modificata su autorizzazione da Kyle RA. The monoclonal gammopathies. Clin. Chem. 1994; 40 (11 pt. 2): 2159; ulteriori informazioni tratte dalla referenza bibliografica 5 mente elevati (inferiori a 1 g/dl) di γ-globuline sieriche; quest ultimo gruppo presenta un escrezione urinaria elevata di catene leggere (κ o λ), e cioè una condizione che viene spesso definita mieloma di Bence Jones. Il tipo e la quantità di catene leggere monoclonali presenti nelle urine vengono tipicamente determinati mediante immunofissazione delle proteine urinarie. Esiste inoltre un piccolo sottogruppo di pazienti (3% dei pazienti con mieloma multiplo) con livelli sierici o urinari non misurabili di proteine M, all elettroforesi o all immunofissazione. Questo sottogruppo di pazienti viene considerato affetto da un mieloma multiplo non secretorio ; la diagnosi viene posta in pazienti con un rapporto sierico abnorme di catene leggere libere. 12 La Tabella 3 presenta la diagnosi differenziale delle diverse gammopatie monoclonali. 1-3,5,6,9,10,12 L anemia da mieloma multiplo è tipicamente normocromica e normocitica, anche se sono stati descritti casi con macrocitosi e deficit di vitamina B Solo il 10-15% dei pazienti presenta trombocitopenia, ed una percentuale ancora più bassa presenta leucocitosi; entrambe le condizioni indicano una grave infiltrazione del midollo da parte delle plasmacellule. Sono infrequenti (tranne che nei pazienti con malattia avanzata) i casi in cui l esame emocromocitometrico evidenzia plasmacellule circolanti. La velocità di eritrosedimentazione è tipicamente superiore a 50 mm/ora; pazienti con mieloma di Bence Jones presentano peraltro spesso valori inferiori a 20 mm/ora. 14 Anche se non esiste una valutazione di imaging standard per i pazienti con mieloma multiplo, vengono in genere consigliate radiografie dello scheletro. 6 Dal momento che la radiografia standard può richiedere del tempo, presso molti centri vengono condotte radiografie di tutto il corpo con apparecchi radiografici mobili C-arm. Occorre peraltro ricordare come le lesioni litiche siano visibili all esame radiografico quando viene perso il 50% o più di osso trabecolare. Le lesioni litiche possono apparire all esame radiografico anche dopo un trattamento di successo del mieloma multiplo. Quando si sospetta una compressione spinale o un plasmocitoma dei tessuti molli la tecnica di scelta è l imaging mediante risonanza magnetica (magnetic resonance imaging, MRI). La tomografia computerizzata (TC) da sola è più sensibile delle radiografie standard nell evidenziare piccole lesioni delle ossa lunghe; in pazienti che non sono buoni candidati agli esami MRI la TC è in grado di distinguere tra fratture da compressione vertebrale benigne e maligne. La TC non viene solitamente consigliata nella fase di screening iniziale. La tomografia computerizzata con emissione di positroni non rappresenta un esame standard, ma viene utilizzata per la stadiazione ed il follow-up dei pazienti. L assorbimetria con raggi x a doppia energia non ha alcun ruolo nella diagnosi del mieloma multiplo; anche le scintigrafie ossee non sono utili, per la mancanza di un attività osteoblastica. 6 Nei pazienti con mieloma multiplo sono stati descritti numerosi altri marker biochimici e genetici con un valore prognostico; tali marker non possono essere tuttavia utilizzati a scopo diagnostico. I livelli di β 2 -microglobulina riflettono il carico tumorale e la compromissione della funzione renale; in aggiunta ai livelli sierici di albumina questo marker è alla base dello International Staging System per il mieloma multiplo (Tabella 4). 15 Per prevedere la risposta alla terapia vengono sempre più diffusamente utilizzati esami come i livelli di interleuchina-6, di proteina C- reattiva e di antigeni plasmacellulari (es. CD38, Cd138), associati alla ploidia DNA ed all analisi del ciclo cellulare aprile Minuti

5 Tabella 3. Diagnosi differenziale delle gammopatie monoclonali Gammopatia monoclonale Incidenza Reperti sierologici Reperti midollari Indizi clinici Gammopatia monoclonale di significato incerto ogni 100 adulti di età superiore a 50 anni Livelli di proteine M inferiori a 3 g/dl Plasmacellule inferiori al 10% Mieloma multiplo asin-tomatico 5, / Livelli di proteine M superiori o pari a 3 g/dl (IgG, IgA, IgM, IgD, o catene leggere libere) Mieloma multiplo sintomatico 6, / Proteine M (40% dei pazienti con mieloma multiplo presenta livelli inferiori a 3 g/dl) Plasmacellule 10% o superiore Plasmacellule (il 5% dei pazienti con mieloma multiplo presenta plasmacellule inferiori al 10%) Macroglobulinemia di Waldenström / IgM Reperti bioptici indicano ipercellularità, con linfociti, plasmacellule e cellule linfoplasmocitoidi Amiloidosi 2,10, / Catene leggere Ig Plasmacellule inferiori al 10%; depositi amiloidi nel midollo osseo, colo rabili con rosso Congo (60% dei pazienti) Linfoma non-hodgkin 19 / a cellule B 1 adulti Possono essere presenti livelli elevati di proteina M Plasmocitoma 5,10 Raro Extramidollare, proteina M IgA Leucemia plasmacellulare 9 Rara Bassi livelli di proteina M, ma più del 20% di plasmacellule in uno striscio di sangue periferico Malattia da Molto rara Catene pesanti incomplete catene pesanti 10 senza ca- tene leggere Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 1-3, 5, 6, 9, 10 e 12 Linfociti abnormi Plasmocitoma isolato dell osso o dei tessuti molli; non esistono evidenze di mieloma multiplo nel midollo Plasmacellule superiori al 10% (si manifesta de novo o in un paziente con mieloma multiplo) Assenza di compromissione di organi e tessuti associata al mieloma Assenza di compromissione di organi e tessuti associata al mieloma Presenza di almeno una compromissione di organi o tessuti associata al mieloma Epistassi; problemi visivi, retinici o neurologici Scompenso cardiaco congestizio, sintomi gastrointestinali, neuropatia periferica Linfoadenopatia, febbre, prurito Dolore osseo (colonna o ossa lunghe), extramidollare (80% dei casi localizzati a livello delle vie respiratorie superiori) Linfoadenopatia, epatosplenomegalia Linfociti variabili, plasmacellule, cellule linfoplasmocitoidi Variabili, in base al tipo di malattia (,, μ); malattia autoimmunitaria, malassorbimento, linfoadenopatia, edema dell ugola o del palato Trattamento Anche se alcuni pazienti con mieloma multiplo non necessitano di alcun trattamento, tutti i pazienti devono essere indirizzati ad un oncologo/ematologo. I pazienti con mieloma multiplo asintomatico (smoldering) non necessitano di trattamento. 16 Il trattamento precoce del mieloma multiplo non ha effetti sui tassi di mortalità, e può aumentare il rischio di leucemia acuta. 3,17 In base alla percentuale di plasmacellule nel midollo ed ai livelli di proteina monoclonale possono essere identificati tre gruppi prognostici, caratterizzati da un tempo medio fino alla fase di progressione 13 - aprile Minuti

6 Tabella 4. Sistema di stadiazione internazionale del mieloma multiplo. Stadio Criteri % dei pazienti I Livelli sierici di 2 - microglobulina inferiori a 3,5 mg/l (297 nmol/l) Livelli sierici di albumina superiori o pari a 3,5 g/dl 14 - aprile Minuti Sopravvivenza mediana (mesi) II No stadio I o III III Livelli sierici di microglobulina superiori o pari a 5,5 mg/l (466 nmol/l) Modificata su autorizzazione da Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23 (15): 3415 (correzione pubblicata su J Clin Oncol 2005; 23 (25): 6281) della neoplasia pari a 27, 93 o 228 mesi. I pazienti con mieloma multiplo asintomatico vanno sottoposti ad un attento follow-up, che preveda l esecuzione di esami di laboratorio ogni 3-4 mesi. 6,16 Il trapianto di cellule staminali autologhe rappresenta il trattamento standard dei pazienti con mieloma multiplo sintomatico ed età inferiore a 65 anni; lo stesso vale per i pazienti di età più avanzata ma che sono in condizioni fisiche generali tali da tollerare il trattamento. I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali autologhe, con chemioterapia di induzione ad alte dosi, presentano un tempo mediano di sopravvivenza pari a 68 mesi. 18,19 I protocolli di induzione prima del trapianto possono comprendere farmaci come vincristina, doxorubicina e desametasone, oppure desametasone e talidomide. 11,15,19 I pazienti per i quali non è indicato il trapianto di cellule staminali vengono in genere trattati, come terapia iniziale, con melfalan e prednisolone, associati o meno a talidomide. 11 I pazienti possono avere una remissione anche dopo un secondo ciclo della terapia iniziale; le recidive sono tuttavia frequenti. Effetti benefici sono stati descritti con la somministrazione dell inibitore del proteasoma bortezomib e di talidomide, o del suo analogo lenalidomide; per questo trattamento sono attualmente in corso studi clinici. 6,11 I medici di famiglia devono essere a conoscenza degli effetti collaterali della talidomide (es. sonnolenza, neuropatia, trombosi venosa profonda). La neuropatia da talidomide non è sempre reversibile, e può rendere necessaria l interruzione del trattamento. 20 Grazie alle nuove terapie, nei pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo la sopravvivenza complessiva a 5 anni si avvicina ormai al 33%; la sopravvivenza mediana è di 33 mesi. 5,11 Complicanze del mieloma multiplo Il medico di famiglia deve essere a conoscenza delle complicanze del mieloma multiplo (principalmente dolore, patologie ossee, ipercalcemia, anemia, patologie renali, infezioni) e delle opzioni terapeutiche disponibili. L efficacia degli interventi intrapresi per controllo del dolore va valutata in occasione di ciascuna visita ambulatoriale. I farmaci anti-infiammatori non steroidei sono sconsigliabili a causa degli effetti collaterali renali. 6 Per il controllo del dolore il trattamento di scelta prevede la somministrazione di oppiacei. Secondo una review del sistema Cochrane i bifosfonati sono efficaci nel ridurre le fratture vertebrali ed il dolore, ma non ottengono un miglioramento dei tassi di mortalità. 21 I pazienti con mieloma multiplo sintomatico devono continuare la terapia con bifosfonati in maniera indefinita, anche nella fase di cure palliative. I bifosfonati per via endovenosa utilizzabili nei pazienti con mieloma multiplo comprendono pamidronato (90 mg ogni 4 settimane) e acido zoledronico (4 mg ogni 4 settimane). 22 Un efficacia non è stata invece dimostrata per i bifosfonati somministrati per via orale. L osteonecrosi della mandibola è un effetto collaterale insolito e doloroso della terapia con bifosfonati, e si manifesta in genere dopo un estrazione dentale. 22 In presenza di un dolore vertebrale persistente può essere utile indirizzare il paziente ad un neurochirurgo o ad un ortopedico. Le terapie chirurgiche efficaci comprendono la vertebroplastica per via percutanea (cioè l iniezione di cemento osseo nella vertebra) e la chifoplastica (riespansione della vertebra collassata con un palloncino, prima dell iniezione di metacrilato). 11,23 La radioterapia in singola frazione è efficace nell alleviare il dolore osseo metastatico; i tassi di ritrattamento e di fratture patologiche sono tuttavia più elevati rispetto a quelli descritti per la radioterapia in più frazioni. 24 La compressione spinale viene trattata con la radioterapia; in presenza di instabilità spinale viene tuttavia condotta una decompressione chirurgica. Fratture

7 delle ossa lunghe necessitano di una stabilizzazione, e successivamente del controllo del dolore mediante radioterapia. 6 L ipercalcemia risponde ad aggressivi interventi di idratazione del paziente, con somministrazione per via endovenosa di una soluzione salina normale e di corticosteroidi. 11 Nei casi più gravi può essere somministrata furosemide. Nel trattamento dell ipercalcemia sono efficaci anche i bifosfonati. 25 Nei pazienti con mieloma multiplo è frequente l insufficienza renale. Il trattamento di questa complicanza va focalizzato sull identificazione e sulla correzione delle cause reversibili, come ipercalcemia, deplezione di liquidi, nefrotossicità da farmaci (in particolare farmaci anti-infiammatori non steroidei o mezzi di contrasto). La causa più comune di patologia renale è la cosiddetta nefropatia da cilindri ( rene da mieloma ). Il paziente può essere sottoposto a dialisi, se indicata, anche se i benefici del plasma exchange sono discutibili. 26 La plasmaferesi può essere utilizzata per trattare una sindrome da iperviscosità, associata a trombosi arteriose o venose. L anemia è frequente, sia all insorgenza della malattia sia durante la sua progressione. L anemia in genere risponde al trattamento generale per il mieloma. Un anemia sintomatica può essere trattata con trasfusioni e con la somministrazione di eritropoietina; quest ultima ottiene un miglioramento dei livelli di emoglobina e diminuisce i tassi di trasfusione. 27 Gli effetti dell eritropoietina sulla qualità di vita dei pazienti potrebbero essere tuttavia inferiori a quanto in genere ritenuto. 28 Il medico deve prendere in considerazione anche altre possibili cause di anemia, come emorragie, deficit di ferro, vitamina B12, folati, o emolisi. Il mieloma multiplo compromette la funzionalità del sistema immunitario, per cui i pazienti che presentano malattie febbrili necessitano di un trattamento empirico con antibiotici ad ampio spettro. 6 Pur in presenza di tassi di risposta subottimali, il paziente va vaccinato nei confronti di influenza, infezioni da pneumococco e da Haemophilus influenzae B. 29 Gli Autori Il Dr. Konrad C. Nau è Professor e Direttore del Dipartimento di Medicina di Famiglia presso la School of Medicine della West Virginia University, di Harpers Ferry, West Virginia (Stati Uniti). Il Dr. William D. Lewis è Clinical Assistant Professor di Medicina di Famiglia presso lo E.A. Hawse Health Center, di Mathias, West Virginia. Gli autori non riferiscono interessi economici con gli argomenti trattati nell articolo. Note bibliografiche 1. National Cancer Institute. SEER cancer statistics review, gov/csr/1975_2003. Accessed April 30, Sirohi B, Powles R. Epidemiology and outcomes research for MGUS, myeloma and amyloidosis. Eur J Cancer. 2006;42(11): Kyle RA, Therneau TM, Rejkumar SV, et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2002;346(8): Altieri A, Chen B, Bermejo JL, Castro F, Hemminki K. Familial risks and temporal incidence trends of multiple myeloma. Eur J Cancer. 2006;42(11): Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78(1): Smith A, Wisloff F, Samson D, for the UK Myeloma Forum, Nordic Myeloma Study Group, and British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma Br J Haematol. 2006;132(4): Riccardi A, Gobbi PG, Ucci G, et al. Changing clinical presentation of multiple myeloma. Eur J Cancer. 1991;27(11): Multiple Myeloma Research Foundation. Intro to myeloma. multiplemyeloma.org/ about_myeloma/index.html. Accessed December 10, International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol.2003;121(5): Kyle RA. The monoclonal gammopathies. Clin Chem. 1994;40(11 pt 2): Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2005;80(10): Mu ller AM, Geibel A, Neumann HP, et al. Primary (AL) amyloidosis in plasma cell disorders. Oncologist. 2006;11(7): Baz R, Alemany C, Green R, Hussein MA. Prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with pla aprile Minuti

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