IL NEONATO FIGLIO DI MADRE IPERTIROIDEA: Che rischi corre? Come va monitorato? Quando va trattato?

IL NEONATO FIGLIO DI MADRE IPERTIROIDEA: Che rischi corre? Come va monitorato? Quando va trattato? Dott.ssa Paola Polo Perucchin UO Neonatologia IRCCS - AOU San Martino - IST Genova

CASO CLINICO: Neonato a rischio di ipertiroidismo Riscontro di tiroidite materna di Hashimoto con esordio in ipertiroidismo nell ultimo trimestre di gravidanza Terapia eseguita nell ultimo trimestre di gravidanza con Propiltiouracile (PTU) Anticorpi attivanti anti-recettore del TSH (TRAb) materni positivi

NOTIZIE GRAVIDANZA Origini materne: orientali Età materna: 27 anni Primipara Anamnesi : nulla di rilevante all anamnesi famigliare e patologica Decorso gravidanza: normale fino al 3 trimestre, riscontro di ipertiroidismo ed avvio di terapia con PTU nell ultimo trimestre

IL FIGLIO DI MADRE IPERTIROIDEA Che rischi corre? Come va monitorato? Quando va trattato?

Ipertiroidismo e gravidanza Ipertiroidismo subclinico transitorio: presente nel 10-20% delle gravidanze in rapporto alle alte concentrazione di hcg nel I trimestre terapia non necessaria Forme sintomatiche: terapia sempre indicata per rischio di eclampsia, aborto, parto prematuro, basso peso alla nascita, malformazioni fetali. Terapia: metimazolo (descritta associazione ad aplasia cutis) o PTU Ogilvy-Stuart AL et al. Neonatal thyroid disorders. Arch Dis Child Fetal neonatal 2002 Azizi F et al. Management of Hyperthyroidism during pregnancy and lactation. European Journal of Endocrinology 2011

Fattori di rischio per ipertiroidismo fetale o neonatale Malattia di Graves materna in atto (in particolare tireotossicosi nel 3 trimestre) o pregressa Tiroidite di Hashimoto in fase di ipertiroidismo nel 3 trimestre (presente nel nostro caso) TRAb materni a titolo molto elevato in gravidanza (fino a 5 volte i valori normali) Terapia antitiroidea nel 3 trimestre (presente nel nostro caso) Storia famigliare di ipertiroidismo congenito Segni di ipertiroidismo fetale (IUGR, gozzo, FC > 160 bpm, prematurità, scompenso cardiaco, idrope, preeclampsia) Ogilvy-Stuart AL et al. Neonatal thyroid disorders. Arch Dis Child Fetal neonatal 2002 Azizi F et al. Management of Hyperthyroidism during pregnancy and lactation. European Journal of Endocrinology 2011

IPERTIROIDISMO NEONATALE La tireotossicosi neonatale si verifica nel 1-2% dei casi dei figli di madri con malattia di Graves insorta in gravidanza o pregressa ( attenzione ai figli di tiroidectomizzate o trattate con terapia radiometabolica per malattia di Graves, anche dopo 5 anni dall intervento) Figli di madri con tiroidite di Hashimoto in fase di ipertiroidismo (raro) Ipertiroidismo neonatale permanente (raro) dovuto a mutazione del gene del recettore del TSH: in prevalenza a trasmissione autosomica dominante ma ci possono essere casi sporadici Hoffman WH et al. Transient thyrotoxicosis in an infant delivered to a long acting stimulator (LATS) and LATS protector negative thyroid stimulating antibody positive woman with Hashimoto s thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1982 Aycan Z et al. Sporadic nonautoimmune neonatal hyperthyroidism due to A623V germline mutation in the thyrotropin receptor gene. J Clin Res Endo 2010 Hamada N et al. Persistent high TRAb values during pregnancy predict increased risk of neonatal hyperthyroidism following radioiodine therapy for refractory hyperthyroidism. Endocrine Journal 2011.

SINTOMI Sintomi dovuti a passaggio transplacentare di anticorpi diretti contro il recettore del TSH, con azione attivante (TRAb) Sintomi: basso peso, irritabilità, irrequietezza, tachicardia, ittero persistente, edema periorbitale, esoftalmo, sudorazione, vomito, diarrea, voracità con scarso accrescimento ponderale, esagerato calo ponderale, trombocitopenia, epatosplenomegalia Durata sintomi: i farmaci antitiroidei assunti dalla madre possono impedire le manifestazioni cliniche nei primi giorni di vita, i sintomi si rendono invece manifesti dopo 3-7 giorni in rapporto all eliminazione del farmaco. Tendenza spontanea alla guarigione in genere in 2-3 mesi Besancon Alix et al. Management of neonates born to women with Grave s disease: a cohort study. European Journal of Endocrinology 2014 Mahendra Kumar Banakar. Serum thyroid function tests in neonates of mothers with thyroid disease. Indian Journal Pediatr 2011.

INDAGINI DIAGNOSTICHE ft4 e ft3 elevati TSH basso o soppresso TRAb positivi

TERAPIA Devono essere trattati solo i neonati sintomatici Per attenuare i sintomi ipertiroidei: Propiltiouracile 5-10 mg/kg/die o Metimazolo 0,5-1 mg/kg/die Se sono presenti tachicardia ed iperattività motoria: PROPANOLOLO: 0,5-1 mg/kg/die (fino 2 mg/kg/die) suddiviso in 2-3 dosi al giorno

MONITORAGGIO TERAPIA Risposta alla terapia normalmente buona Tendenza spontanea alla guarigione nel corso di settimane o pochi mesi (in genere 2-3 mesi, non oltre 6-7 mesi) Controllo frequente di ft4, TSH e TRAb Indicazione alla sospensione della terapia scomparsa dei TRAb Se la sintomatologia persiste oltre 6-7 mesi si deve sospettare un ipertiroidismo permanente secondario a mutazione del gene che codifica per il recettore del TSH

Torniamo al caso clinico. Nascita Parto eutocico Apgar: 1 min: 9 5 min: 10 Età gestazionale: 41 settimana Parametri antropometrici: peso: 4065 g Lunghezza: 51 cm CC: 35 cm

Protocollo di gestione del neonato UO Neonatologia- AOU San Martino-Genova Attenta anamnesi alla madre e ricerca dei fattori di rischio: ricerca esami di funzionalità tiroidea della madre durante la gravidanza: ft3, ft4, TSH, TRAb, anticorpi antitireoglobulina (Ab anti-tg) e anti-tireoperossidasi (Ab anti- TPO) in caso di madre tiroidectomizzata o trattata con radioiodio è comunque necessario avere almeno un referto negativo di TRAb dopo l intervento verificare se la madre sta facendo terapia (il feto/neonato è più protetto)

Protocollo di gestione del neonato UO Neonatologia- AOU-San Martino Genova Valutare il bambino a rischio per 48-72h Neonato con sintomi di tireotossicosi - prelievo per: TRAb, FT4, FT3, TSH, Ab anti-tg, Ab anti-tpo - valutazione cardiologica - valutazione endocrinologica: necessario avviare terapia Neonato in benessere figlio di madre con ipertiroidismo in atto o pregresso e TRAb positivi o assenti: - Prelievo per FT3, FT4, TSH, TRAb, Ab anti- Tg, Ab anti-tpo tra 48-72 ore di vita - Rivalutazione clinica in regime di dimissione protetta Se funzionalità tiroidea nella norma e TRAb positivi - Monitoraggio dei TRAb ogni 15-30 giorni fino a negativizzazione - Quando si negativizzano eseguire altro controllo successivo (a 15-30 giorni) in cui si mantenganonegativi Se funzionalità tiroidea nella norma e TRAb negativi - Rivalutazione clinica ambulatoriale a 15 e 30 giorni di vita

Protocollo di gestione del neonato UO Neonatologia- AOU-San Martino Genova Se i TRAb materni durante la gravidanza sono negativi non è necessario eseguire gli esami al neonato I neonati figli di donne con patologia tiroidea ma senza i fattori di rischio per ipertiroidismo possono essere dimessi nei tempi previsti I figli di donne che stanno facendo terapia al momento del parto sono coperti per 48 h dalla nascita dalla terapia materna

Protocollo di gestione del neonato UO Neonatologia- AOU San Martino Genova Allattamento al seno Metimazolo e propiltiouracile (PTU) passano nel latte materno: non sono stati segnalati effetti sulla tiroide del neonato per i seguenti dosaggi : Metimazolo<15 mg/die e PTU < 150 mg/die

Torniamo al caso Decorso clinico Decorso clinico regolare Allattamento al seno Calo ponderale fisiologico Esame clinico sempre nella norma Dimissione a 48 ore

1 Controllo ambulatoriale Età: 4 giorni Allattamento al seno esclusivo Peso: 3700 g (calo del 8,9% rispetto alla nascita) Esame obiettivo: sfumatura itterica. Per il resto esame clinico nella norma Bilirubina: 17,1 mg/dl; Ht 49% (ricontrollato dopo 2 giorni: 14 mg/dl) Esami ematici: ft3= 1,42 ng/l (VN 1,8-4,6) ft4= 9,53 ng/l (VN 9,3-17) TSH= 0,032 mu/l (VN 0,27-4,2) Ab anti tireoglobulina= 78 U/ml (VN 0-100) Ab anti-tpo= 394 U/ml (VN 0-50) Ab anti-tsh (TRAb)= 8,6 U/L (VN 0-1)

CONSIDERAZIONI Quadro di ipertiroidismo subclinico (TSH soppresso) mi aspetterei ft3 e ft4 sui limiti alti: in realtà sono sui limiti bassi: ipotiroidismo? Probabilmente tale quadro è determinato dall azione combinata di anticorpi elevati attivanti e bloccanti presenti nel neonato Clinicamente il bambino non presentava sintomi da ipertiroidismo

2 Controllo ambulatoriale Età: 1 mese Allattamento artificiale Peso: 5300 g Esame obiettivo: FC152 bpm. Ernia ombelicale, granuloma ombelicale. Esame clinico nella norma Esami ematici: ft3= 3,04 ng/l (VN 1,8-4,6) ft4= 9,34 ng/l (VN 9,3-17) TSH= 2,48 mu/l (VN 0,27-4,2) Ab anti tireoglobulina= 58 U/ml (VN 0-100) Ab anti-tpo= 186 U/ml (VN 0-50) Ab anti-tsh (TRAb)= 2,1 U/L (VN 0-1)

CONSIDERAZIONI Funzionalità tiroidea nella norma (TSH normalizzato) Riduzione di TRAb, Ab anti-tg e Ab anti TPO Clinicamente il bambino non presentava sintomi da ipertiroidismo

3 Controllo ambulatoriale Età: 2 mesi Allattamento artificiale Peso: 5950 Esame obiettivo: FC 140 bpm, esame clinico nella norma, ernia ombelicale Esami ematici: ft3= 3,91 ng/l (VN 1,8-4,6) ft4= 11,2 ng/l (VN 9,3-17) TSH= 3,00 mu/l (VN 0,27-4,2) Ab anti-tsh (TRAb)= 1,1 U/L (VN 0-1)

CONSIDERAZIONI Funzionalità tiroidea nella norma Ulteriore riduzione di TRAb (ormai quasi negativizzati) Clinicamente il bambino non presentava sintomi da ipertiroidismo

4 Controllo ambulatoriale Età: 3 mesi Allattamento artificiale Peso: 6550 g Esame obiettivo: FC 120 bpm. Ernia ombelicale. Per il resto esame clinico nella norma Esami ematici: ft3= 3,7 ng/l (VN 1,8-4,6) ft4= 10,2 ng/l (VN 9,3-17) TSH= 2,2 mu/l (VN 0,27-4,2) Ab anti tireoglobulina= 83 U/ml (VN 0-100) Ab anti-tpo= 68,4 U/ml (VN 0-50) Ab anti-tsh (TRAb)= <0,6 U/L (VN 0-1)

CONCLUSIONI-1 Il nostro bambino non ha presentato sintomi di ipertiroidismo Il valore dei TRAb era comunque elevato e persistente Si tratta di un caso raro di comparsa di TRAb in neonato figlio di madre con tiroidite di Hashimoto esordita in ipertiroidismo in gravidanza Si evidenza il ruolo protettivo di terapia materna e anticorpi bloccanti che contrastano l azione degli anticorpi attivanti Letteratura scarsa sull argomento Necessario monitoraggio del neonato

CONCLUSIONI-2 Importanza di anamnesi attenta in gravidanza della patologia tiroidea Necessario monitoraggio clinico e della funzionalità tiroidea nei neonati con fattori di rischio piccola percentuale di casi sintomatici ma necessaria terapia Se neonati asintomatici con TRAb positivi monitorare fino a negativizzazione (anche fino a 3 mesi) Se neonati sintomatici: necessario inquadramento specialistico e terapia