Mendrisio Medical Meeting Aspetti clinico-oncologici rilevanti nelle patologie di milza e linfonodi = I LINFOMI Michele Ghielmini Servizio di oncologia medica Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)
Incidenza www. Ti.ch/tumori 60,000 USA TICINO: media 75 nuovi casi/anno Incidenza annuale 45,000 30,000 15,000 ~4% aumento annuo 0 1980 1985 1990 1995 2000 Anno Adattato da Greenlee et al. CA Cancer J 2001;51:15 36
Evoluzione dei linfociti B Plasmocita Pro-B Pre-B B Immatura B Naïve Centroblasto IgM IgM Centrocita IgD Mutazioni somatiche B-memoria Midollo osseo linfonodo Organi linfatici
La prima classificazione dei linfomi non-hodgkin FOLLICOLARE DIFFUSO
Classificazione WHO (2001): principi definire entità di malattia distinte riconoscibili dai patologi rilevanza clinica riconoscere per ogni entità Caratteristiche biologiche morfologiche immunofenotipiche citogenetiche molecolari Caratteristiche cliniche presentazione clinica evoluzione risposta alla terapia Nel limite del possibile, la classificazione deve basarsi sulla controparte normale della cellula tumorale
I più frequenti linfomi non-hodgkin
Semplificando.. Linfomi ad accumulo (indolenti) Linfomi a crescita veloce (aggressivi) Linfomi a reazione infiammatoria (Hodgkin)
Linfomi indolenti: caso clinico 1994 Cuoco di 22 anni LN ingranditi in tutto il corpo Linfoma follicolare stadio IV grado 2 Midollo infiltrato al 30% Hb and LDH normali
Approccio terapeutico 1994: diagnosi Wait and see 1996 chiara progressione Chlorambucil per 9 mesi Remissione completa 2004 recidiva limitata alla tonsilla sinistra Operato radicalmente
16 anni dopo ha 37 anni É sposato Ha 2 figli sani di 10 e 6 anni Sta benissimo, lavora a tempo pieno Ed ha ancora così tante possibilità terapeutiche.
40% dei linfomi non-hodgin Appaiono lentamente, sono disseminati, evolvono su decenni, sono inguaribili e il trattamento, in generale, mira a diminuire i sintomi. Clinica: linfoadenoapatia generalizzata e non dolorosa, infiltrazione del midollo osseo Possono trasformarsi in linfomi aggressivi
Analisi di 220 FL; 9 y. med f-up incidenza della trasformazione: 24% probabilità a 5 anni: 22% a 10 anni: 31% La frequenza della trasformazione é costante fino a 6 anni, poi si riduce
Sopravvivenza dei principali linfomi nella casistica IOSI 1.00 cause-specific survival 0.75 0.50 0.25 MALT FL MCL PTCL CLL/SLL DLBCL 0.00 NHL outcome, by histology (IOSI database 1979-2006) 0 10 20 30 years from diagnosis
Linfomi agressivi: caso clinico 2001 Impiegato di 34 anni LN ingrandito al collo, cresce rapidamente Linfoma Burkitt-like stadio II LN mediastinici patologici
Approccio terapeutico Oltre al LN asportato permangono LN al collo e all ilo polmonare Polichemioterapia agressiva LN cervicale cresce! RXT locale seguita da chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali autologhe Da 6 anni il paziente é in remissione
50% dei linfomi non-hodgin Crescono velocemente, sono poco disseminati, evolvono in pochi mesi, sono guaribili e il trattamento, in generale, mira alla guarigione. Clinica: linfoadenopatie localizzate e talvolta dolorose, localizzazioni extranodali frequenti, infiltrazione del midollo osseo rara Se resistenti alla chemioterapia, possono essere recuperati con trapianto autologo di cellule staminali
Linfomi di Hodgkin: caso clinico 2000 Studentessa di 19 anni Stanca LN ingrandito al collo, +/- stabile Linfoma di Hodgkin stadio IIA
Stadiazione e approccio terapeutico 4 mesi di chemioterapia (ABVD) Radioterapia (20 Gy) Dopo 7 anni in remissione
5% dei linfomi Crescono lentamente, disseminano per adiacenza, evolvono su anni, sono guaribili e il trattamento, in generale, mira alla guarigione. Clinica: linfoadenopatie localizzate e non dolorose, localizzazioni extranodali rarissime all esordio, infiltrazione del midollo osseo rara. Frequenti i sintomi sistemici: stanchezza, febbre, sudori, calo ponderale, prurito, alcoholschmerz 80-95 % dei casi guarisce (dipende dallo stadio)
Successi e problemi nel trattamento del LH Sopravvivenza Mortalità Probability 0.20 0.15 0.10 Competing Causes of Mortality in HD Hodgkin s Disease (60 (60 deaths) Second Malignancy (59 deaths) (59 deaths) Infection (7 (7 deaths) Cardiac/Pulmonary (22 deaths) (22 deaths) Other (13 (13 deaths) 0.05 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Years Diehl et al. Lancet Oncol 2004
Linfonodo ingrandito: quale manovra diagnostica? Biopsia o Punzione ago fine?
Esempi clinici Giornalista di 35 anni presenta da 2 mesi LN cervicali. MC organizza 2 volte sono + PAF: negativo. Dopo 10 mesi sintomi B e alla diagnosi LH stadio IIIB. Trattamento agressivo (BEACOPP intensificato), guarigione ma menopausa precoce e sterilità. Ingegnere di 45 anni presenta da 2 anni calo ponderale, sudori, LN ingrossati (vanno e vengono). MC organizza 2 volte sono + PAF: negativi. Dopo 1 anno massa inguinale e alla biopsia stadio IV (midollo). Trattamento agressivo (BEACOPP intensificato). Affaticamento e neuropatia persistono dopo anni. Molti altri simili.
Il metodo diagnostico ideale: BIOPSIA ESCISSIONALE 67 casi di linfonodi ingranditi diagnosticati dapprima con PAF +/- immunocitochimica (ICC), Poi verificati con biopsia escissionale Diagnosi corretta con PAF : 8/67 (12%) Diagnosi corretta con PAF + ICC : 7/24 (29%)
Obiettivo a) Valutare l estensione della malattia b) Valutare i fattori prognostici Anamnesi e status Sintomi B? Linfonodi? Masse? Sangue Ematologico, LDH, acido urico, HIV, epatite B + C Imaging TAC (collo), torace, addome e pelvi., PET-CT Punzione midollo Biopsia, citologia, citogenetica, immunofenotipizzazione, biologia molecolare
Stadio secondo Ann Arbor
PET obbligatoria? Solo per LH e DLBCL Valore della PET nei linfomi follicolari Peripheral LN Thoracic LN Abdominal LN Bone marrow involvement Good Good Fair Bad Jerusalem et al, Ann Oncol 2001
Terapia dei linfomi Wait (and see) «aspetta e osserva» Chemioterapia Semplice Complessa Alte dosi (con trapianto di cellule staminali) Radioterapia Immunoterapia Radio-immunoterapia Combinazione di questi
Ardeshna et al, The Lancet 2003
ClH 2 C ClH 2 C N N COOH N Cl CH 3 N NH 2 N O O Cl N N Cl N P N H HOCH 2 O OH
Chemioterapia dei tumori Cellule normali del sangue 1 ciclo 2 ciclo 3 ciclo 4 ciclo Limite della visibilità Cellule tumorali Guarigione 0 cellule
CHOP-B CHOP-B CTX P = 0.009 CTX CTX P = 0.107 Vita senza malattia Peterson et al., JCO 2003 Durata di vita
Trapianto di cellule staminali autologhe Chemioterapia di induzione Remissione Cellule staminali autologhe Chemioterapia ad alte dosi Aplasia Ripresa ematologica
Anticorpi monoclonali Ipervariabile Variabile Costante Anticorpi - murini - umanizzati - chimerici
Anticorpi monoclonali Rituximab: meccanismo d azione Cellula immunitaria Cellula tumorale Apoptosi
Probability 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 / Standard: median 15.8 months / / / / / / / / / / / / / / / / / / / Prolonged: median 35.6 months / // / / / / / p=0.0039 / / / 6 12 18 24 30 36 42 48 Event-Free Survival (1st infusion -> event, months) Ghielmini et al, Blood 2005
Overall Survival P = 0.09 Martinelli et al, JCO 2010
Radioterapia
Radioterapia mirata: radio-immunoterapia (Zevalin) Anticorpo anti CD20 Isotopo radioattivo (Ytrio 90) Cellule tumorali
FIT Study: 90Y-IBRITUMOMAB CONSOLIDATION PR a%er first line, P< 0.001 Superior PFS with Zevalin consolidation independently from the previous response CR a%er first line, P=0.015 Molecular conversion: 36% in controls 90% post-zevalin Morschhauser et al, JCO 2008
Combinazioni: chemio + immuno-terapia Durata della remissione in pazienti > 65 anni
Trapianto autologo o allogenico per i linfomi indolenti in recidiva: paragone retrospettivo Hosing et al., Ann Onc 2003
Trapianto allogenico nei linfomi indolenti: I rischi valgono i potenziali benefici?
Durata della remissione
Follow up per il linfoma di Hodgkin Rischi Secondi tumori AML/MDS (primi 10 anni) 4% Follow-up emocromo regolare, TSH NHL 4% (da immunosoppressione) Tumori solidi 12% Prevenzione secondaria degli altri fattori di rischio Non fumare Cardiopatia Mammografia + sonografia - Basale 5 anni dopo RXT - ogni 2 anni fino a 40 a CA seno nelle irradiate - annuale 40 a prima dei 30 anni Vaccino Pneumococco e Insufficienza tiroidea e ovarica Hemofilus influenzae Sostituzione ormonale
Conclusioni La terapia dei linfomi é una cosa per specialisti (o «super-specialisti») Il ruolo del medico di famiglia é però molto importante in: Diagnosi: precoce e completa Partecipare alla terapia (controlli tra i cicli): effetto rassicurante per il paziente e la famiglia Follow-up a lungo termine (ricerca effetti secondari)