Capitolo 14. Valore dello staging ascellare. F. Catalano, G. Catanuto INTRODUZIONE IPOTESI DEL LINFONODO SENTINELLA

Capitolo 14 Valore dello staging ascellare F. Catalano, G. Catanuto INTRODUZIONE Nei primi anni Settanta, gli studi storici di Bernard Fisher ipotizzarono che il cancro mammario fosse una patologia sistemica sin dall esordio. Per conseguenza di ciò, appare chiaro che indipendentemente dalla maggiore o minore estensione del trattamento loco-regionale le terapie sistemiche adiuvanti sono indispensabili per la guarigione. A tali conclusioni giunge il trial B-04 [1], che dimostra che lo stato linfonodale è dunque un indicatore, e non un governatore, della diffusione del tumore. La dissezione ascellare, oltre ad avere un ruolo prognostico, era ritenuta necessaria per il controllo loco-regionale di malattia (Fig. 14.1). Nel B-04, infatti, la clearance completa del cavo ascellare contiene al 2% il tasso di recidiva locale, evitando una situazione particolarmente stressante quale la ripresa di malattia in tale sede. L ipotesi fisheriana nel corso degli anni è stata più volte confutata, sia per il ridotto potere statistico degli studi su cui si fonda, sia per l esito degli studi storici sull impatto della radioterapia post-mastectomia. Intorno al 2005, la metanalisi di Oxford [2] ha contribuito ad affermare la sensazione che un trattamento loco-regionale più esteso possa avere un impatto sulla sopravvivenza a lungo termine, istituendo il famoso rapporto 1:4 (una vita salvata a 10 anni ogni 4 recidive locali evitate durante i primi 5 anni). L effetto benefico dell aggiunta della radioterapia loco-regionale post-mastectomia è verosimilmente legato al limitato numero di linfonodi asportati (circa 8 in media). Il rapporto 4:1 della metanalisi di Oxford è probabilmente frutto di uno scarso uso delle terapie sistemiche (omesse o antiquate), che ovviamente hanno un impatto sul controllo di malattia anche in ascella. Lo stato linfonodale rimane il più importante predittore dell outcome nelle pazienti con cancro mammario. Le prove sono insufficienti per raccomandare l omissione della stadiazione linfonodale nella maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario invasivo. Diversi gruppi hanno tentato di definire una popolazione di donne in cui la probabilità di metastasi linfonodali è sufficientemente bassa da impedire la biopsia del linfonodo sentinella. In queste serie di casi studiati, la prevalenza dei linfonodi positivi in una paziente con tumore T1a variava dal 9 al 16% [3,4]. Un altra serie riportava l incidenza di recidiva ascellare pari al 2% nelle pazienti con tumori T1a trattate senza dissezione ascellare (Axillary Lymph Node Dissection, ALND) [4]. IPOTESI DEL LINFONODO SENTINELLA Figura 14.1 Dissezione ascellare. I linfonodi ascellari vengono stadiati per determinare la prognosi e la terapia. La biopsia del linfonodo sentinella è lo standard per la stadiazione iniziale nelle donne con carcinoma invasivo. Il linfonodo sentinella (Sentinel Lymph Node, SN) è definito come il primo linfonodo (o linfonodi) che riceve la linfa direttamente 137

Sezione 3 Trattamento Figura 14.2 Linfonodo sentinella. dal letto della neoplasia primaria. Alcuni studi hanno dimostrato che l iniezione di technetium-labeled sulfur colloid o colorante vitale blue dye, o di entrambi, sia intorno sia nella cavità di escissione o in sede subareolare, e il successivo drenaggio di questi preparati risulta nell identificazione del SN nel 92-98% dei casi [5,6] (Fig. 14.2). Questi studi dimostrano una concordanza del 97,5%-100% tra SLNB e ALND [7]. Sulla base delle evidenze citate, la biopsia del linfonodo sentinella (Sentinel Lymph Node Biopsy, SLNB) è la procedura standard iniziale per la stadiazione dell ascella per le donne con cancro invasivo. La SLNB da sola è associata a una ridotta morbilità nel confronto con la linfadenectomia ascellare. Uno studio randomizzato su 1031 pazienti ha confrontato la biopsia del SN seguita da dissezione ascellare in caso di SN positivo rispetto a ALND in tutte le pazienti, e ha evidenziato come la qualità della vita a 1 anno (valutata con scala FACT-B [Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast]) fosse significativamente superiore nel gruppo SN (23% vs 35% di deterioramento nel gruppo SN biopsy vs il gruppo ALND rispettivamente; p = 0,0001), così come la funzionalità dell arto superiore [8,9]. Lo studio multicentrico di fase III randomizzato del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B-32) ha assegnato a un braccio donne (n = 5,611) con SN seguito da ALND e al braccio di controllo donne sottoposte a linfadenectomia ascellare solo in caso di SN positivo [10]. Lo studio non ha dimostrato differenze nella sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) nella sopravvivenza libera da malattia (Disease- Free Survival, DFS) e nel controllo loco-regionale (OS = 91,8% per SLNB plus ALND vs 90,3% per SN resection alone p = 0,12). Nello studio di Veronesi et al. [11] è stata verificata l efficacia e la sicurezza della SLNB. Da marzo del 1998 a dicembre del 1999, 516 donne affette da tumore della mammella primario con lesioni di dimensioni inferiori o uguali a 2 cm in diametro sono state sottoposte a dissezione ascellare dopo biopsia del linfonodo sentinella (gruppo ALND) o biopsia del linfonodo sentinella seguita da dissezione ascellare solo nel caso di linfonodo sentinella metastatico (gruppo SN). Il linfonodo sentinella è risultato positivo nel 32,3% del gruppo ALND e nel 35,5% del gruppo SN ± ALND. L accuratezza complessiva nel gruppo ALND era 96,9%, la sensibilità 91,2% e la specificità 100%. Le pazienti del gruppo SN ± ALND riportavano una migliore mobilità dell arto superiore. Nel gruppo ALND sono stati riportati 15 eventi nel gruppo e 10 nel gruppo SN ± ALND. Tra le 167 pazienti che non sono state sottoposte a ALND non ci sono stati casi di metastasi ascellari durante il follow-up. Gli Autori hanno concluso che il SN è un metodo accurato e sicuro per lo studio del cavo ascellare. I fattori che interferiscono con la fallita localizzazione del linfonodo sentinella e il tasso di falsi negativi sono stati valutati nella fase di validazione del trial ALMANAC [12]: 842 pazienti con carcinoma mammario invasivo N0 sono state sottoposte a SLNB secondo un protocollo standardizzato con una combinazione di radiofarmaco 99m Tc-albumin colloid e patent blue V dye. Alla biopsia del linfonodo sentinella ha fatto seguito la ALND in tutti i casi. Il linfonodo sentinella è stato identificato in 803 (96,1%) dei 836 casi valutati, la mediana di SN asportati era 2 (range 1-9), 19 falsi negativi con una sensibilità del 93,3% e accuratezza del 97,6%. Il blue dye è risultato efficace nell identificazione in 698 casi (85,6%), e il radioisotopo in 698 (85,6%). Tra i 276 N clinicamente positivi, uno o più SN furono identificati con blue dye in 251 casi (90,9%), con radioisotopo in 246 (89,1%) e con la combinazione di entrambi in 258 (93,5%). L obesità, la localizzazione della neoplasia altrove che nel SN e la non visualizzazione del SN alla linfoscintigrafia erano significativamente associati a fallita localizzazione (p <0,001, p = 0,008, p <0,001). Il tasso di falsi negativi nelle pazienti un SN era 10,1%, in paragone all 1,1% nelle donne con 3 o più linfonodi rimossi (p = 0,010). Gli Autori hanno concluso che la SLNB nelle donne con carcinoma della mammella allo stato iniziale con N clinicamente negativo (N0) individua accuratamente la presenza di metastasi ascellari. L uso della combinazione di radioisotopo e blue dye incrementa il tasso di identificazione e l accuratezza della procedura. Il trial multicentrico randomizzato ALMANAC, i cui risultati sono stati presentati nel 2006, ha valutato la qualità della vita e la mobilità dell arto superiore e della spalla nelle pazienti sottoposte a dissezione ascellare rispetto alla sola biopsia del SN come endpoint principale. Il rischio relativo di sviluppare qualsiasi forma di linfedema dell arto superiore e perdita della sensibilità nel gruppo SN a 12 mesi era 0,37 (95% CI = 0,23-0,60; tassi assoluti: 5% vs 13%) e 0,37 (95% CI = 0,27-0,50; tassi assoluti: 11% vs 31%), rispettivamente. L uso del drenaggio, il tempo di ricovero e il tempo per la ripresa delle attività quotidiane erano significativamente più brevi nel gruppo del SN (all P <0,001), così come il tempo operatorio (P = 0,055). I punteggi relativi alla qualità complessiva della vita erano significativamente migliori nel gruppo SN (all P < or = 0,003). Questi benefici sono stati osservati senza aumento dei livelli di ansia (P> 0,05) (Tab. 14.1) [13]. STUDI CLINICI SULL OMISSIONE DELLA DISSEZIONE ASCELLARE PRECEDUTA O MENO DALLA BIOPSIA DEL SN ANCHE IN CASO DI SN POSITIVO Da lungo tempo è noto che la linfadenectomia ascellare nelle pazienti affette da carcinoma alla mammella in stadio iniziale non è destinata a influenzare la sopravvivenza. Lo studio storico 138

Valore dello staging ascellare Capitolo 14 Tabella 14.1 Trial e qualità di vita Trial Popolazione in esame Gruppi di studio Risultati ALMANAC Tumori invasivi N0 ALND vs SLNB Se SN positivo ALND Se SN negativo osservazione NSABP T1, T2, T3 N0 SLNB + ALND vs SLNB Se SN positivo ALND se SN negativo osservazione Qualità della vita a 1 anno (scala FACT-B [Functional Assessment of Cancer Therapy- Breast]) 23% nel solo SLNB vs 35% in ALND di deterioramento OS = 91% in SLNB + ALND OS = 90,3% in solo SLNB European Istitute of Oncology T1 N0 SLNB + ALND vs SLNB Se SN positivo ALND Se SN negativo osservazione I punteggi relativi alla qualità complessiva della vita erano significativamente migliori nel gruppo SN (ogni P < or = 0,003) ALND, dissezione ascellare linfonodale; SN, linfonodo sentinella; SLNB, biopsia del linfonodo sentinella. NSABP protocollo B-04 [1,14], che ebbe inizio sotto la direzione di Bernard Fisher nel 1971, ha paragonato donne sottoposte a mastectomia semplice (seguita da dissezione ascellare in caso di malattia in sede ascellare nel corso di follow-up) a donne trattate con mastectomia radicale o mastectomia semplice seguita da radioterapia. Sono state seguite 1665 donne per un follow-up medio di 126 mesi, senza notare differenze significative rispetto a DFS, DDFS (Distant Disease-Free Survival) o OS a 10 anni. Non si sono osservate differenze nell incidenza di riprese loco-regionali tra le donne trattate con mastectomia radicale e quelle sottoposte a radioterapia. I risultati a 5 anni predicono accuratamente i risultati a 10 anni. Fisher concluse che le variazione nel trattamento locale o loco-regionale non hanno impatto sulla sopravvivenza. Sulle basi di questo risultato, considerando i benefici legati al risparmio del cavo ascellare, è stata ipotizzata la possibilità di evitare la dissezione ascellare in casi in cui il linfonodo sentinella risulti metastatico. Per esempio, il trial di fase 3 randomizzato controllato IBCSG 23-01 ha interessato 929 donne con tumore della mammella <5 cm e con metastasi ascellari inferiori a 2 mm randomizzata a ALND vs no-alnd [15] e riporta un rischio inferiore di eventi tra le donne senza dissezione ascellare e nessuna differenza nella sopravvivenza (hazard ratio [HR], 0,78; 95% CI, 0,55-1,11). Un ulteriore studio prospettico multicentrico randomizzato (trial, fase tre, non inferiormente) ha avuto come obiettivo quello di valutare l utilità della dissezione ascellare dopo SLNB N+. Per questo studio è stato pianificato un reclutamento di 1900 pazienti con T1/T2 clinici senza malattia clinicamente evidente e con uno o due SN contenenti metastasi identificate alla sezione al congelatore da sottoporre a ALND vs no-alnd. Tutte le pazienti in questo studio erano candidate a chirurgia conservativa seguita da appropriata terapia sistemica. L endpoint principale dello studio era OS. Alcuni cambiamenti nell arruolamento hanno fatto sì che solo 891 donne sulle 1900 pianificate siano state realmente allocate nei due bracci dello studio [16]. A un follow-up mediano di 6,3 anni la sopravvivenza complessiva a 5 anni era pari al 91,8% (95% CI, 89,1-94,5%) con ALND e 92,5% (95% CI, 90,0-95,1%) con SN per la solo biopsia. Riguardo all endpoint secondario, la sopravvivenza libera da malattia DFS a 5 anni era 82,2% (95% CI, 78,3-86,3%) con ALND e 83,9% (95% CI, 80,2-87,9%) con solo linfonodo sentinella. Il trial AMAROS (NCT00014612) ha confrontato la ALND con la biopsia del SN N+ seguita da radioterapia sul cavo ascellare [17]. In entrambi i casi con pazienti T1 e T2 e linfoadenopatie ascellari non palpabili con pazienti sottoposte sia a chirurgia conservativa sia a mastectomia, i risultati sono stati eccellenti e paragonabili. L uso della radioterapia ascellare è associato a una significativa riduzione della morbilità. Sono state arruolate 4823 pazienti in 34 centri europei in uno studio clinico randomizzato; di queste pazienti, 4806 erano candidabili alla radioterapia: 2402 pazienti sono state inserite nel gruppo che ha eseguito la dissezione ascellare e 2404 nel gruppo che ha eseguito radioterapia del cavo ascellare. Delle 1425 con linfonodo sentinella positivo, 744 sono state assegnate alla dissezione ascellare e 681 a ricevere radioterapia e osservate in un follow-up mediano di 6,1 anni per le pazienti con sentinella positivo. Nel gruppo sottoposto a dissezione ascellare, il 33% aveva linfonodi metastatici aggiuntivi. La recidiva ascellare è occorsa in 4 delle 744 pazienti del gruppo della dissezione ascellare e 7 nel gruppo sottoposto a radioterapia. Le recidive locali a 5 anni sono di 0,43% (95% CI, 0,00-0,92) dopo dissezione ascellare rispetto a 1,19% (0,31-2,08) dopo radioterapia ascellare. Anche in questo caso, il test di non inferiorità è risultato sottopotenziato a causa del risicato numero di eventi. Il linfedema è stato riscontrato più frequentemente nelle pazienti sottoposte a dissezione ascellare a 1, 3 e 5 anni. In passato, alcuni autori si sono chiesti se è possibile evitare del tutto qualsiasi sampling ascellare. In particolare, gli autori del trial 0998 dell Istituto dei Tumori di Milano hanno randomizzato 565 pazienti tra 30-65 anni con T1 N0, per un totale di 517 pazienti definitivamente ammesse allo studio. Tutte le pazienti hanno ricevuto radioterapia sulla mammella residua. La chemioterapia è stata basata su stato ascellare, stato recettoriale degli estrogeni e grading del tumore. La chemioterapia per pazienti nel gruppo sottoposto a solo quadrantectomia (QU) fu basata solo sullo stato recettoriale, HER2 e stato dei recettori laminina. La sopravvivenza complessiva rappresentava l endpoint primario, la DFS e il tasso e il timing delle recidive ascellari erano endpoint secondari. Dopo più di 10 anni di follow-up mediano, l HR corretto per OS era 1,09 (95% cci, 0,59-2,00; p = 0,783) e 1,04 (95% CI, 0,56-1,94; p = 0,898) per la DFS. Delle 245 pazienti nel braccio sottoposto a QU, 22 (9,0%) hanno sperimentato una recidiva ascellare. Il tempo mediano per la recidiva ascellare era di 30 mesi (interquartile range 24,2-73,4 mesi) (Tab. 14.2). 139

Sezione 3 Trattamento Tabella 14.2 Trial e recidive Trial clinico Atto chirurgico Numero di LSN positivi Gruppi randomizzati Recidive locali a 5 anni OS a 5 anni ACOSOG Z0011 Breast Conservative Treatment (BCT) 1-2 ALND (420 pazienti) No ALND (436 pazienti) 1,6% 3,1% 91,9% 92,5% AMAROS BTC o mastectomia No limiti ALND (744 pazienti) RT ascella (682 pazienti) IBCSG 23-01 BTC o mastectomia No limiti, ma _<2 mm ALND (464 pazienti) No ALND (467 pazienti) ALND, dissezione ascellare linfonodale; RT, radioterapia. 0,43% 1,19% 2,4% 2,8% 93,3% 92,5% 97,6% 97,5% LINFONODO SENTINELLA POST-CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE È controverso se la biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) senza dissezione ascellare (ALND) si debba eseguire nelle pazienti con cancro al seno cn1/2 che diventano cn0 dopo il trattamento neoadiuvante, dal momento che il tasso di falsi negativi (False Negative Rate, FNR) può essere eccessivamente elevato. Sono stati valutati i risultati per risolvere questo problema. Lo studio retrospettivo ha valutato 396 casi, ct1-4, cn0 o N1/2 diventate N0 dopo il trattamento neoadiuvante e che avevano subito SLNB con almeno un linfonodo sentinella (SN) individuato e quindi non sottoposte a ALND se il linfonodo sentinella era risultato negativo all esame istologico. Dopo un follow-up mediano di 61 mesi (range 38-82), la sopravvivenza globale a 5 anni è stata 90,7% (95% CI, 87,7-93,7) in tutta la coorte, 93,3% (95% CI, 90,0-96,6) nelle pazienti inizialmente CN0 e 86,3% (95% CI, 80,6-92,1) in quelle inizialmente CN1/2 (p = 0,12). Nelle pazienti con CN0 e anche nelle pazienti con iniziale CN1/2 che hanno risposto bene al trattamento neoadiuvante (pt0/ptx), il SN-negatività era un predittore significativo di buon esito, in linea con il noto significato prognostico dello stato ascellare, e suggerendo che lo stato SN rifletta accuratamente lo stato ascellare. Al contrario, in pazienti CN1/2 pt1/2/3, lo stato SN (se non è stata eseguita dissezione ascellare) non ha avuto influenza sulla sopravvivenza. Questi risultati suggeriscono che la ricerca del linfonodo sentinella è accettabile in pazienti N1/2 che diventano N0 dopo terapia neoadiuvante [18]. La tempistica ottimale per la biopsia del linfonodo sentinella in pazienti con cancro mammario trattati con chemioterapia neoadiuvante è incerta. Lo studio Sentina (Sentinel NeoAdjuvant) è stato progettato per valutare un algoritmo specifico per standardizzare il timing per la metodica nelle pazienti che si sottopongono a chemioterapia neoadiuvante. Il trial Sentina è uno studio prospettico, multicentrico, intrapreso da 103 istituti in Germania e in Austria. Nello studio, sono state arruolate le donne con cancro al seno sottoposte a chemioterapia neoadiuvante. Le pazienti con linfonodo clinicamente negativo (N0) sono state sottoposte alla biopsia del linfonodo sentinella prima della chemioterapia neoadiuvante (braccio A). Se il linfonodo sentinella è risultato positivo (pn1), una seconda procedura di biopsia del linfonodo sentinella è stata eseguita dopo la chemioterapia neoadiuvante (braccio B). Le donne con linfonodi clinicamente positivi (N+) sono state sottoposte a chemioterapia neoadiuvante. Le pazienti che hanno avuto una sottostadiazione clinica dello stato ascellare dopo la chemioterapia (N0; braccio C) sono state sottoposte alla biopsia del linfonodo sentinella e dissezione ascellare. Solo le pazienti clinicamente positive e che non hanno avuto una risposta clinica al trattamento neoadiuvante, mantenendo quindi lo stato di positività ascellare (ycn1), hanno subito una dissezione ascellare senza la biopsia del linfonodo sentinella (braccio D). L endpoint primario era la precisione (tasso di falsi negativi) della biopsia del linfonodo sentinella dopo la chemioterapia neoadiuvante per le pazienti che hanno avuto una buona risposta al trattamento neoadiuvante con sottostadiazione della malattia a livello ascellare (braccio C). Gli endpoint secondari comprendevano confronto tra il tasso di rilevamento del linfonodo sentinella prima e dopo la chemioterapia neoadiuvante e anche il tasso di rilevamento e tasso di falsi negativi del linfonodo sentinella dopo la rimozione del linfonodo sentinella prima della terapia neadiuvante. Le analisi sono state effettuate in base al trattamento ricevuto (per protocollo). Delle 1737 pazienti che hanno ricevuto il trattamento, 1022 donne sono state sottoposte alla biopsia del linfonodo sentinella prima della chemioterapia neoadiuvante (braccia A e B), con un tasso di rilevamento di 99,1% (95% CI, 98,3-99,6; 1013 su 1022). Nelle pazienti con conversione dopo la chemioterapia neoadiuvante da N+ a N0 (braccio C), il tasso di rilevamento è stato dell 80,1% (95% CI, 76,6-83,2; 474 su 592) e il tasso di falsi negativi è stato del 14,2% (95% CI, 9,9-19,4; 32 su 226). Il tasso di falsi negativi è stato del 24,3% (17 su 70) per le donne a cui è stato rimosso un solo linfonodo e del 18,5% (10 su 54) per le pazienti che hanno avuto due linfonodi sentinella rimossi (braccio C). Nelle pazienti che hanno avuto una seconda procedura di biopsia del linfonodo sentinella, dopo la chemioterapia neoadiuvante (braccio B), il tasso di rilevamento è stato del 60,8% (95% CI, 55,6-65,9; 219 su 360) e il tasso di falsi negativi è stato del 51,6% (95 % CI, 38,7-64,2; 33 su 64). Questo studio rivela quindi che la biopsia del linfonodo sentinella è una metodica diagnostica affidabile prima della chemioterapia neoadiuvante. Inoltre, mostra come tale procedura eseguita dopo il trattamento neoadiuvante abbia un tasso di rilevazione più basso e un più alto tasso di falsi negativi rispetto alla biopsia linfonodale eseguita prima della chemioterapia neoadiuvante. Queste limitazioni dovrebbero essere prese in considerazione se la biopsia è prevista dopo la chemioterapia neoadiuvante [19]. 140

Valore dello staging ascellare Capitolo 14 Inoltre, altri studi sono stati effettuati per valutare i fattori che influenzano l identificazione del linfonodo sentinella (SN) dopo la chemioterapia neoadiuvante nelle pazienti con tumore della mammella iniziale e con linfonodi positivi. La tecnica ottimale per l identificazione del linfonodo sentinella è importante, in quanto tale metodica è sempre più utilizzata per la stadiazione linfonodale dopo la terapia neoadiuvante. Pertanto, lo studio dell American College of Surgeons Oncology Group Z1071, prospettico, ha arruolato donne con cancro mammario clinicamente T0-4 N1-2, M0. A seguito del trattamento neoadiuvante, è stata eseguita la biopsia del linfonodo sentinella e quindi la dissezione linfonodale ascellare. Delle 756 pazienti arruolate, 34 donne si sono ritirate, 21 erano ammissibili, 12 sono state sottoposte solo a ALND e 689 hanno avuto un tentativo di rilevamento del linfonodo sentinella. Almeno un linfonodo sentinella è stato identificato in 639 pazienti (92,7%, 95% CI, 90,5-94,6%). Tra i fattori valutati, la tecnica di mappatura è risultata essere il fattore con maggiore impatto nell identificazione del SN; l uso di blue dye o patent blue, o entrambi i traccianti, da solo aumenta la probabilità di mancata individuazione rispetto all utilizzo della doppia metodica: l utilizzo quindi di colloide radiomarcato ± colorante blu (p = 0,006; OR = 3,82; 95% CI, 1,47-9,92). Il tasso di identificazione del linfonodo sentinella è stata del 78,6% con il solo utilizzo del blue dye; mentre è del 91,4% con colloide radiomarcato e del 93,8% con l applicazione della doppia mappatura. I fattori legati alla paziente (età, indice di massa corporea), i fattori legati al tumore (T e N clinico), alla risposta patologica linfonodale alla chemioterapia, al sito di iniezione del tracciante e alla durata del trattamento di chemioterapia non hanno influenzato in modo significativo il tasso di identificazione SN [20]. In determinate condizioni, come con l uso della doppia mappatura, un SN può essere rilevato in circa il 90% delle pazienti dopo chemioterapia neoadiuvante. Un FNR complessivo superiore al 10% è prevedibile, e il rischio di falso negativo è più elevato se viene analizzato un solo linfonodo sentinella. Tuttavia, rimane poco chiaro se questi pazienti con malattia ascellare residua inosservata siano ad aumentato rischio di recidiva. Nel trattamento adiuvante, i risultati dello studio ACOSOG Z0011 suggeriscono che la possibile malattia residua ascellare inosservata nel 27% dei pazienti non porti a un aumento significativo del tasso di recidiva locale dopo 6,3 anni di follow-up. Questo tasso di tumore ascellare residuo rilevato è pari all incirca al FNR se un SN è stato asportato nei trial Sentina e ACOSOG Z1071. Un tumore residuo lasciato alle spalle dopo chemioterapia neoadiuvante può alterare la prognosi? In contrasto con le pazienti che sono state sottoposte alla biopsia del linfonodo sentinella dopo la chemioterapia neoadiuvante, il 58% delle pazienti nello studio ACOSOG Z0011 ha ricevuto chemioterapia adiuvante e per tutte è stato programmato il trattamento radioterapico adiuvante. In caso di chirurgia conservativa della mammella, entrambi i sottogruppi di pazienti, quello delle sottoposte unicamente a SN e quello delle sottoposte a SLNB e poi a ALND, sono stati trattati con radioterapia adiuvante, che presumibilmente ridurrebbe ulteriormente il carico tumorale nel cavo ascellare. Le pazienti sottoposte a mastectomia con una buona risposta del tumore, ma con SLNB falso negativo dopo chemioterapia neoadiuvante, potrebbero essere a rischio maggiore, non avendo ricevuto né la chemioterapia adiuvante né la radioterapia. Sono comunque necessari dati a lungo termine di questi studi per determinare il numero delle pazienti con una SLNB falsa negativa in cui si sarebbe sviluppata LRR come prima recidiva del tumore e in che modo la recidiva può influenzare la sopravvivenza complessiva. Gravidanza La sicurezza e i test di identificazione del SN durante la gravidanza non sono stati pienamente valutati. I coloranti vitali non devono essere somministrati alle donne in gravidanza; i colloidi radiomarcati sono probabilmente sicuri per la rapida diffusione nel sistema reticolo-endoteliale di qualsiasi materiale che entra circolazione. Dati recenti dimostrano che la dose di radiazioni al feto è minima, consentendo ragionevolmente il rilevamento del SN durante la gravidanza [21]. Tuttavia, il gruppo di esperti conclude che non ci sono sufficienti dati in questo momento per raccomandare l uso di SLNB in stato di gravidanza nelle donne con cancro al seno. Carcinoma duttale in situ I chirurghi possono eseguire la biopsia del linfonodo sentinella per le donne con cancro alla mammella operabile in caso di carcinoma duttale in situ (DCIS) quando viene eseguita una mastectomia poiché questo rende difficoltosa la successiva identificazione di un linfonodo sentinella con un secondo intervento chirurgico, anche se recenti studi ne hanno dimostrato la fattibilità. Ulteriori indicazioni alla SLNB per DCIS sono i casi di carcinoma in situ con imaging fortemente suggestivo per carcinoma invasivo e i casi di DCIS con un estensione superiore ai 5 cm all imaging preoperatorio. Il DCIS è caratterizzato dalla proliferazione dell epitelio duttale senza penetrazione o invasione attraverso la membrana duttale. Nel DCIS può essere presente o meno una componente di un cancro invasivo. In generale, i medici concordano sul fatto che il DCIS puro, cioè senza componente invasiva coesistente, non possa invadere i vasi linfatici e quindi non possa diffondere ai linfonodi regionali. Tuttavia, a causa dell errore di campionamento delle biopsie mininvasive, una frazione considerevole di donne con DCIS identificato mediante tali metodiche dimostrerebbe di avere qualche componente di cancro invasivo all esame istologico definitivo sul pezzo operatorio [22]. Tuttavia, attualmente non vi è un metodo convalidato per predire quali pazienti avranno un cancro invasivo. Questa motivazione è stata utilizzata da alcuni per giustificare l esecuzione di SLNB in tutte le donne con carcinoma duttale in situ individuato con biopsia mininvasiva. Studi retrospettivi dimostrano che una piccola percentuale ha metastasi linfonodali. Tuttavia, una gran parte di tali metastasi è classificata come micrometastasi o gruppi di isolate cellule tumorali (0,2 mm). Non ci sono stati studi che hanno incontrato i criteri per la valutazione della SLNB per le pazienti con carcinoma duttale in situ, come confermato da altre recenti revisioni sistematiche. Il tasso di identificazione di linfonodi sentinella metastatici definiti nelle revisioni sistematiche per le pazienti che dimostrano di avere DCIS puro finale è pari a 0,9% per pn1 e 1,5% per pn1mic (micrometastasi). 141

Sezione 3 Trattamento Per le donne con una biopsia mininvasiva mostrante DCIS che sono in trattamento con BCS, non ci sono prove per sostenere l esecuzione della SLNB. L esecuzione della SLNB mette le pazienti a rischio di complicanze a lungo termine, come per esempio il linfedema permanente. La SLNB può essere eseguita come una seconda procedura separata nelle donne in cui è stato trovato il cancro invasivo (riportato dal 10 al 20% dei casi in generale, circa la metà dei quali è limitata a cancro microinvasivo). Le eccezioni possono includere i casi in cui l imaging del seno o l esame clinico mostrino una caratteristica massa evidente di cancro invasivo o una grande area di calcificazione senza massa (es. >5 cm) dove la probabilità di trovare il cancro invasivo sul pezzo operatorio è alta. Inoltre, quando la mastectomia viene eseguita per DCIS, può essere indicato effettuare la SLNB per l alta possibilità di trovare un cancro invasivo al seno asportato e la rottura dei vasi linfatici causata dalla mastectomia può precludere una successiva SLNB. Queste raccomandazioni sono basate principalmente su dati retrospettivi. Pregresso trattamento chirurgico I medici possono eseguire la SLNB nelle donne sottoposte a pregressa chirurgia della mammella o del cavo ascellare. La revisione sistematica ha trovato due studi osservazionali per i criteri di inclusione. Questi studi non hanno segnalato la sopravvivenza o DFS. Uno studio ha riportato recidive, trovando un tasso di recidiva leggermente superiore per le pazienti che avevano subito prima la biopsia. Entrambi gli studi non hanno trovato differenze di risultati. Il primo era uno studio randomizzato, che ha avuto due fasi temporali ognuna tra due gruppi (quelli con lesioni non palpabili e quelli con precedente biopsia diagnostica). La recidiva a distanza per le pazienti con linfonodi metastatici è risultata del 5% nelle pazienti sottoposte a una precedente biopsia, dell 1% in pazienti con lesioni non palpabili. La recidiva a distanza per le pazienti con linfonodi negativi è risultata del 2,0% nelle pazienti sottoposte a una precedente biopsia, dello 0,5% in pazienti con lesioni non palpabili. La recidiva ascellare per coloro che avevano subito un intervento chirurgico precedente era pari a zero sia nelle pazienti del gruppo con linfonodi sentinella metastatici sia in quelle con linfonodi sentinella negativi. Il tasso di rilevamento di SN per coloro che hanno subito un precedente intervento chirurgico è stato del 96% contro il 95%, e il FNR era del 10% rispetto al 5,6% [23]. Il secondo, invece, è stato uno studio randomizzato che ha incluso due gruppi: un gruppo era costituito da pazienti con pregresse biopsie escissionali, mentre il gruppo di controllo era rappresentato da pazienti sottoposte a biopsie diagnostiche. La precisione complessiva e la sensibilità è stata del 100% nel primo gruppo, mentre non è riportato nessun falso negativo [24]. Interpretazione clinica Anche se non esistono dati randomizzati o altre prove supplementari che soddisfino i criteri di ammissibilità per questo aggiornamento delle linee guida, i dati retrospettivi sono coerenti con la fattibilità e accettabili per la precisa esecuzione della biopsia di SN in pazienti che hanno subito pregresso trattamento chirurgico della mammella e/o dell ascella. Carcinoma recidivo Altri studi sono nati per valutare la fattibilità e le conseguenze di una mappatura linfatica e per individuare il linfonodo sentinella in pazienti con recidiva di cancro mammario, già quindi sottoposte a tale metodica o a dissezione ascellare e dunque a trattamento chirurgico della mammella. In questo studio sono state applicate entrambe le metodiche per la ricerca del linfonodo sentinella: linfoscintigrafia e blue dye. Sono stati descritti dodici casi: 2 pazienti dopo una precedente procedura del SN e 10 dopo una precedente completa dissezione ascellare linfonodale. Nelle 10 pazienti (83%), la ripetizione della mappatura per la ricerca del linfonodo sentinella ha avuto successo. Dopo pregressa ALND, la linfoscintigrafia ha rivelato il drenaggio verso la catena interna mammaria in 3 pazienti e il drenaggio ascellare controlaterale in 4. Sulla base delle informazioni sulla strategia dell ulteriore biopsia del SN, risulta alterata in 7 su 12 pazienti prese in esame. Pertanto, sulla base di questi studi, la mappatura linfatica, e, quindi, la ripetizione della biopsia del linfonodo sentinella è possibile e può essere informativa in pazienti che si presentano con una recidiva di cancro mammario dopo pregresso intervento chirurgico per il tumore primario [25]. WORK-UP SAMPLING ASCELLARE Sommario del work-up: (stadio clinico I, IIA, IIB, IIIA T3N1M0) In caso di linfonodi ascellari clinicamente negativi si consiglia l esecuzione di un agoaspirato (Fine Needle Aspiration, FNA) o di Core Biopsy (CB) e in caso di positività per neoplasia è raccomandata la dissezione ascellare di I e II livello estesa al III livello in caso di linfonodi apertamente patologici al di sotto del muscolo piccolo pettorale. In caso di FNA negativa, e qualora non dovesse essere eseguito nessun campionamento preoperatorio, si può candidare la paziente a biopsia del linfonodo sentinella. In caso di linfonodo sentinella negativo non si procede a dissezione ascellare. La dissezione ascellare può essere omessa se il linfonodo sentinella è positivo per cellule metastatiche, ma se sono soddisfatti i seguenti criteri: T1/T2, solo 1 o 2 linfonodi positivi, chirurgia conservativa, RT post operatoria, assenza di terapia neoadiuvante, terapia sistemica adiuvante. Se uno o più dei seguenti criteri non è contemplato, si consiglia di eseguire una dissezione ascellare di livello I e II. [26] In caso di pazienti con neoplasie localmente avanzate, o di grandi dimensioni, con linfonodi clinicamente negativi (quindi in stadio IIA, IIIA, IIB), si consiglia la stadiazione del cavo ascellare con ecografia e FNA in caso dubbio, eventualmente seguite da chemioterapia primaria. I criteri da seguire sono di seguito descritti: In caso di FNA positiva/clinica negativa SLNB (se non ci sono evidenze precise a supporto del timing pre- o postoperatorio per la SLNB pre- o post-terapia neoadiuvante); FNA positiva/clinica positiva, senza risposta alla chemioterapia neoadiuvante linfadenectomia; FNA positiva/clinica positiva, con risposta alla chemioterapia neoadiuvante SLNB. 142

Valore dello staging ascellare Capitolo 14 È utile l impiego di una doppia metodica per l identificazione del linfonodo sentinella (blue dye vs radiocolloide) e si suggerisce, se possibile, di procedere all identificazione di almeno 3 linfonodi sentinella. In caso di carcinoma della mammella localmente avanzato non operabile negli stadi IIIA, IIIB, IIIC non ci sono evidenze sufficienti per la preservazione del cavo ascellare attraverso la chemioterapia neoadiuvante. Il linfedema è la principale complicanza della chirurgia ascellare. Negli studi storici è riportata un incidenza di linfedema con accrescimento del diametro dell arto superiore misurato 15 cm sopra l epicondilo laterale, pari al 14% come percezione soggettiva. Nel 25,5% dei casi, si riscontra un linfedema evidente all esame obiettivo, con differenza in volume dell arto superiore maggiore di 200 ml. L estensione della dissezione ascellare, la radioterapia al cavo ascellare e lo stato linfonodale sono fattori di rischio indipendenti che contribuiscono allo sviluppo del linfedema tardivo soggettivo [27]. La biopsia del linfonodo sentinella ha ridotto l incidenza del linfedema in confronto alla dissezione ascellare. In un report del trial z11 sono state paragonate le complicanze (sieroma ascellare, lesioni del plesso brachiale, linfedema) associate alle due metodiche (SLNB + ALND vs SLNB) [28] (Fig. 14.3). Per quanto riguarda il tasso di linfedema valutato con misurazioni dell arto superiore a 30 giorni, 6 mesi e 1 anno, appare sovrapponibile, anche se aumenta fino a sfiorare il cut-off per la significatività all ultima osservazione a 12 mesi. Le altre complicanze (infezioni della ferita, parestesie e sierosi) sono presenti Figura 14.3 Linfonodi. in maniera significativamente superiore nel sottogruppo che ha eseguito la dissezione ascellare. Un ulteriore studio di Langer (2007) che ha indagato periodi di osservazione più lunghi (31,0 e 29,5 mesi per la SLNB vs SLNB e ALND) ha osservato la presenza di linfedema (3,5% vs 19,1%, P <0,0001), in maniera significativamente superiore nel gruppo sottoposto anche a ALND. Sono emerse differenze significative anche nella valutazione di altri sintomi, come funzionalità alterata della mobilità della spalla (3,5% vs 11,3%, P <0,0001), dolore della spalla e del braccio (8,1% vs 21,1%, P <0,0001) e intorpidimento (10,9% vs 37,7%, P <0,0001) (Tab. 14.3) [29]. Tabella 14.3 Morbilità SLNB vs ALND Outcome Linfedema Dolore dell arto superiore Intorpidimento dell arto superiore Riduzione di funzionalità dell arto superiore SLNB 3,5% 8,1% 10,9% 3,5% ALND 19,1% 21,1% 37,7% 11,3% ALND, dissezione ascellare linfonodale; SLNB, biopsia del linfonodo sentinella.! PUNTI CHIAVE Lo stato linfonodale rimane il più importante predittore dell outcome nelle pazienti con cancro mammario. Le prove sono insufficienti per raccomandare l omissione della stadiazione linfonodale nella maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario invasivo. I linfonodi ascellari vengono studiati per determinare la prognosi e la terapia. La biopsia del linfonodo sentinella è lo standard per la stadiazione iniziale nelle donne con carcinoma invasivo. Il linfonodo sentinella è definito come il primo linfonodo (o linfonodi) che riceve la linfa direttamente dal letto della neoplasia primaria. Sulla base delle evidenze citate, la biopsia del linfonodo sentinella è la procedura standard iniziale per la stadiazione dell ascella per le donne con cancro invasivo. Sulle basi di nuovi studi scientifici e considerando i benefici legati al risparmio del cavo ascellare è stata ipotizzata la possibilità di evitare la dissezione ascellare in casi in cui il linfonodo sentinella risulti metastatico. La tecnica chirurgica della biopsia del linfonodo sentinella si basa su metodiche di identificazione (tracciante radio-metabolico, blue dye, trial SentiMag). I risultati scientifici suggeriscono che la ricerca del linfonodo sentinella sia accettabile in pazienti N1/2 che diventano N0 dopo terapia neoadiuvante. Il gruppo di esperti conclude che non ci sono sufficienti dati in questo momento per raccomandare l uso della biopsia del linfonodo sentinella nelle donne in stato di gravidanza con cancro al seno. Si può identificare il linfonodo sentinella nel carcinoma duttale in situ diagnosticato con biopsia quando è prevista la mastectomia, perché questo impedisce una successiva biopsia del linfonodo sentinella in una seconda operazione. Anche se non esistono dati randomizzati o altre prove supplementari che soddisfano i criteri di ammissibilità per questo aggiornamento delle linee guida, i dati retrospettivi sono coerenti con la fattibilità e accettabili per la precisa esecuzione (segue) 143

Sezione 3 Trattamento (seguito)! PUNTI CHIAVE della biopsia del linfonodo sentinella in pazienti che hanno subito un pregresso trattamento chirurgico della mammella e/o dell ascella. La biopsia del linfonodo sentinella ha ridotto l incidenza del linfedema, principale complicanza della chirurgia ascellare, in confronto alla dissezione ascellare. Inoltre, gli studi citati e confrontati mostrano come le altre complicanze (infezioni della ferita, parestesie e sierosi) siano presenti in maniera significativamente superiore nel sottogruppo sottoposto a dissezione ascellare. BIBLIOGRAFIA 1. Fisher B, Redmond C, Fisher ER, et al. Tenyear results of a randomized clinical trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl J Med 1985;312(11):674-681. 2. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;366(9503):2087-2106. 3. Chagpar AB, Killelea BK, Tsangaris TN. A randomized, controlled trial of cavity shave margins in breast cancer. N Engl J Med 2015;373(6):503-510. 4. Rivadeneira DE, Simmons RM, Christos PJ. Predictive factors associated with axillary lymph node metastases in T1a and T1b breast carcinomas: analysis in more than 900 patients. J Am Coll Surg 2000;191(1):8-6; discussion 6-8. 5. Kern KA: Sentinel lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye. J Am Coll Surg 1999;189(6):539-545. 6. Rubio IT, Korourian S, Cowan C, et al. Sentinel lymph node biopsy for staging breast cancer. Am J Surg 1998;176(6):532-537. 7. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al. Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 1997;349(9069):1864-1867. 8. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series. J Natl Cancer Inst 1999;91(4):368-373. 9. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 2006;98(9):599. 10. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11(10):927-933. 11. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. A randomized comparison of sentinelnode biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003;349(6):546-553. 12. Goyal A, Newcombe RG, Chhabra A, Mansel RE; ALMANAC Trialists Group. Factors affecting failed localisation and false-negative rates of sentinel node biopsy in breast cancer-results of the ALMANAC validation phase. Breast Cancer Res Treat 2006;99(2):203-208. [Epub 2006 Mar 16]. 13. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 2006;98(9):599-609. 14. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002;347(16):1227-1232. 15. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01). Lancet Oncol 2013;14(4):297-305. 16. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011;305(6):569-575. 17. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014;15(12):1303-1310. 18. Galimberti V, Ribeiro Fontana SK, Maisonneuve P, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant treatment in breast cancer: Five-year follow-up of patients with clinically node-negative or node-positive disease before treatment. Eur J Surg Oncol 2016;42(3):361-368. 19. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013;14(7):609-618. 20. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology. Factors affecting sentinel lymph node identification rate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer patients enrolled in ACOSOG Z1071 (Alliance). Ann Surg 2015;261(3):547-552. 21. Gentilini O, Cremonesi M, Trifirò G, et al. Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol 2004;15(9):1348-1351. 22. Virnig BA, Tuttle TM, Shamliyan T, Kane RL. Ductal carcinoma in situ of the breast: a systematic review of incidence, treatment, and outcomes. J Natl Cancer Inst 2010;102(3):170-178. 23. Celebioglu F, Frisell J, Danielsson R, Bergkvist L. Sentinel node biopsy in nonpalpable breast cancer and in patients with a previous diagnostic excision. Eur J Surg Oncol 2007;33(3):276-280. 24. Heuts EM, van der Ent FW, Kengen RA, et al. Results of sentinel node biopsy not affected by previous excisional biopsy. Eur J Surg Oncol 2006;32(3):278-281. 25. Roumen RM, Kuijt GP, Liem IH. Lymphatic mapping and sentinel node harvesting in patients with recurrent breast cancer. Eur J Surg Oncol 2006;32(10):1076-1081. 26. Linee guida NCCN per il carcinoma invasivo in stadio precoce; 2017. 27. Kissin MW, Querci della Rovere G, Easton D, Westbury G. Risk of lymphoedema following the treatment of breast cancer. Br J Surg 1986;73(7):580-584. 28. Lucci A, McCall LM, Beitsch PD, et al; American College of Surgeons Oncology Group. Surgical complications associated with sentinel lymph node dissection (SLND) plus axillary lymph node dissection compared with SLND alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011. J Clin Oncol 2007;25(24):3657-3663. 29. Langer I, Guller U, Berclaz G, et al. Morbidity of sentinel lymph node biopsy (SLN) alone versus SLN and completion axillary lymph node dissection after breast cancer surgery: a prospective Swiss multicenter study on 659 patients. Ann Surg 2007;245(3):452-461. 144