II Università degli Studi di Napoli IL Cancro del Pancreas Docente TERESA TROIANI EPIDEMIOLOGIA Il tumore del pancreas è uno dei maggiori problemi per il sistema sanitario. Costituisce la quarta causa di mote correlata al cancro sia negli uomini che nelle donne. E responsabile del 5% di tutte le morti correlata al cancro. Il rischio di sviluppare questo tumore è superiore nei maschi rispetto alla femmine Il picco di incidenza si osserva tra i 60 e i 70 anni Meno del 20% dei casi viene diagnosticato in stadio precoce. 1
FATTORI DI RISCHIO Fumo: circail30%deicasiditumorealpancreassono correlati al fumo di sigaretta. Nitroderivati del tabacco attraverso interazioni con il DNA provocano attivazione dell oncogene K Ras Fattori occupazionali: lavoratori chimici, del carbone, dei metalli per sostanze come solventi derivati del petrolio, pesticidi, DDT benzidina FATTORI DI RISCHIO Dieta: il rischio aumenta con una dieta ricca di grassi alimentari, carne, e scarso consumo di frutta e proteine vegetali Alcool: il rischio aumenta nei forti bevitori Diabete mellito: è considerato sia un fattore di rischio che come manifestazione precoce Pancreatite cronica: il 5% dei tumori del pancreas è dovuto alla pancreatite cronica. (infiammazione cronica, KRAS mutato) 2
FATTORI DI RISCHIO Preidsposizione familiare: 5-8%dei casi di pancreatite. Diversi disordini ereditari predispongono alla pancreatite - Sindrome di Lynch II - Sindrome di Hippel-Lindau - Atassia-teleangectasia FATTORI DI RISCHIO Nelle forme familiari è stato rilevato la presenza di mutazioni germinali nei seguenti geni p16(cdk2) BRCA2 STK11/LKB1 3
ISTOPATOLOGIA PANCREAS ESOCRINO CELLULE ACINARI:80% CELLULE DUTTALI: 10 15% PANCREAS ENDOCRINO ISOLE DI LANGERHANS : 1 2% ISTOLOGIA 95% delle forme maligne hanno origine dalla porzione esocrina ed sono costituite da adenocarcinoma. Poco frequenti sono i tumori che originano dalle isole di Langherans Tumori non epiteliali sono molto rari (Linfomi e sarcomi) 4
CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA Adenocarcinoma duttale: mucinoso cellule ad anello con castone indifferenziato adenosquamoso. Forme piu rare sono: Cistoadenacarcinoma mucinoso e sieroso Il tumore si presenta macroscopicamnete come una massa dura e biancastra, infiltrante il parenchima circondata da aree di fibrosi e flogosi Segni e sintomi L assenza di chiari segni e sintomi legati al tumore del pancreas ritarda la diagnosi ASPECIFICI: Calo ponderale,nausea, anoressia, vomito, dispepsia, alterazioni dell alvo, astenia SPECIFICI: variano in base alla localizzazione del tumore 5
ITTERO Rappresenta il sintomo più frequente nelle lesioni della testa per compressione del tratto terminale ed intraepatico della via biliare principale DOLORE Sintomo frequente e precoce inizialmenta per distensione dei dotti e poi per invasione della capsula e delle strutture nervose adiacenti ITTERO INGRAVESCENTE (associato a prurito e feci acoliche) DOLORE (epi-mesogastrio si irradia a destra e al dorso esacerbato dall assunzione di cibo) DOLORE (epi-mesogastrio) CRESCITA ABNORME DOLORE (ipocondrio sinistro) DIABETE MELLITO DOLORE COSTANTE SEVERO (infiltrazione retroperitoneale con ineteressamento del plesso celiaco) ANORESSIA CALO PONDERALE 6
STORIA NATURALE Diffusione per contiguità: Wirsung, coledoco e vie biliari o direttamente al duodeno e organi vicini. I tumori della testa possono invadere i vasi mesenterici, la porta con conseguente ipertensione portale. Diffusione a distanza: fegato, pleura polmonare, peritoneo, surrene ed ossa. Complicanze : Stenosi piloro duodenale da compressione ed infiltrazione Enterorragia per invasione del duodeno ed ulcerazione Trombosi di vena porta, cava e mesenterica o di vasi a distanza Ittero con coma epatico per interessamento di più dei due terzi del parenchima epatico. Diagnosi 14 7
DIAGNOSI Esame obiettivo Esami di laboratorio (bilirubina, AST, ALT, CEA, CA19.9) RX baritato del tratto digerente Ecografia addominale TC torace,addome e pelvi con mdc ERCP ESAME OBIETTIVO ITTERO EPATOMEGALIA (per interessamento metastatico) DISTENSIONE ADDOMINALE ASCITE DIMAGRIMENTO SEGNO DI COURVOISIER (colecisti aumentata di volume) MASSA ADDOMINALE 8
ESAMI DI LABORATORIO Esami di laboratorio: consentono di studiare la funzionalità epatopancreatica, la crasi ematica e l ittero. Marcatori tumorali: sono utili soprattutto nel follow-up. Tra i marcatori tumorali attualmente disponibili, il più sensibile è il CA 19.9. Vengono, inoltre valutati il CA 125 ed il CEA che risultano, però meno sensibili. RX BARITATO DEL TRATTO DIGERENTE Presenza di massa solo quando le dimensioni sono tali da alterare la C duodenale. Le indagini che permettono la diagnosi nel 90% dei casi sono: Ecografia addominale TC multislice RMN utile per valutare la resecabilità 9
DIAGNOSI Ecografia Tomografia assiale computerizzata Accuratezza diagnostica dell 85% e 95% rispettivamente. Tramite tali tecniche diagnostiche è possibile evidenziare la presenza di eventuali adenopatie secondarie e di metastasi epatiche. Sono, inoltre, utili per l effettuazione della stadiazione pre operatoria della neoplasia. 10
COLANGIO-PANCREATOGRAFIA RETROGRADA ENDOSCOPICA (ERCP) Permette di fare la diagnosi differenziale tra le neoplasie del pancreas e quelle dell ampolla di Vater e del duodeno. 21 BIOPSIA: diagnosi di certezza. Il materiale bioptoco può essere ottenuto mediante laparotomia o agobiopsia transdudodenale (eseguita in fase pre e perioperatoria per dirimere il dubbio tra neoplasia e pancreatite cronica). I rischi legati a tale procedura diagnostica sono: emorragia, pancreatite emorragica, fistole ed ascessi pancreatici. 11
DIAGNOSI DIFFERENZIALE Pancreatite cronica e litiasi delle vie biliari. Carcinomi delle vie biliari extrapatiche e dell ampolla di Vater. 23 STADIAZIONE (TNM) Tx Tumore primitivo non definibile T0 Tumore primitivo non evidenziabile Tis Carcinoma in situ T1 Tumore limitato al pancreas, dimensione massima 2 cm T2 Tumore limitato al pancreas, dimensione massima superiore 2 cm T3 Tumore esteso direttamente al duodeno, dotti biliari, tessuti peripancreatici ( senza interessamento dell asse celiaco o dell arteria mes sup) T4 Tumore esteso all asse celiaco o dell arteria mes sup N0 N1 Assenza di metastasi linfonodali Metastasi linfonodali M0 M1 Assenza metastasi a distanza Metastasi a distanza 12
STADIAZIONE (TNM) 25 PROGNOSI Il carcinoma del pancreas è una neoplasia ad esito rapidamente fatale a causa del ritardo con cui viene generalmente posta la diagnosi. Infatti più del 90% dei casi non sono operabili al momento della diagnosi. Le capacità di cura della chirurgia, radio e chemioterapia sono scarse e solo il 2% sopravvive 5 anni dalla diagnosi. 13
TRATTAMENTO TREATTAMENTO Chirurgia Radioterapia Chemioterapia 14
CHIRURGIA Indicazioni per un trattamento potenzialmente curativo: assenza di metastasi ematogene o linfonodali o carcinosi peritoneale assenza di occlusione, stenosi infiltrazione dei vasi peripancreatici (tripode celiaco, arteria mesenterica sup, asse porto mesenterico) assenza di invasione extrapancreatica CHIRURGIA I tipi di intervento chirurgico sono: Duodenocafalopancreasectomia Pancreasectomia distale Pancreasectomia totale Linfadenectomia: non è stato evidenziato alcun vantaggio con la linfadenectomia allargata rispetto a quella standard 15
CHIRURGIA Duodeno cefalo pancreasectomia (intervento di Whipple). CHIRURGIA A scopo palliativo ( per risolvere l ittero): Anastomosi biliodigestive Colecisto duodenostomia Coledoco digiunostomia Gastro digiunostomia (nei pazienti con occlusione duodenale) Posizionamento tubi di Kehr per drenaggio biliare 16
Esterna o intraoperatoria RADIOTERAPIA Nella maggioranza dei casi tale strategia terapeutica ha un ruolo palliativo (riduzione della sintomatologia e controllo del dolore) e solo in rarissimi casi è utile nel prolungare la sopravvivenza. Fattori condizionanti sono: estensione del tumore, entità dei tessuti compresi nel piano da irradiare, stato di nutrizione del paziente. La radioterapia è controindicata nei pazienti con ittero e calo ponderale > 10%. CHEMIOTERAPIA Tumore chemioresistente Farmaci più attivi: 5-Fluorouracile Gemcitabina Oxaliplatino Abraxane 17
TRATTAMENTO Malattia Resecabile CH+CT Malattia localmente avanzata CT+RT Malattia metastatica CT BSC Trattamento adiuvante Sopravvivenza mediana nei pazienti radicalmente operati: 15 25 mesi Il trattamento adiuvante è costituito da CT per 6 mesi e raddoppia la sopravvivenza rispetto alla BSC (studi ESPAC 1 CONKO 001). I farmaci attivi sono Gemcitabina, 5 FU, oxaliplatino Il trattamento CT RT è proponibile nei casi con margini positivi. 18
Malattia localmente avanzata CT+ RT ottiene migliori risultati rispetto alla sola RT o alla sola CT in termini di sopravvivenza Il trattamento prevede una fase di induzione con regime polichemioterapico e poi 5-FU in infusione continua contemporaneamente alla RT MALATTIA METASTATICA L opzione terapeutica è costituita dalla monoct: Farmaci attivi sono: Gemcitabina 5-FU o capecitabina Oxaliplatino CLINICAL BENEFIT : 30-40 dei casi II linea Si consiglia una monoct nei pazienti con buon PS 19
Nuovi approcci New targets K ras Lipoxygenase, Cyclooxigenase HER 2, EGF R Stroma, microenvironment p53 Novel agents Farnesyl trasferase inhibitors COX II inhibitors Trastuzumab, Iressa, Cetuximab Angiogenesis inhibitors, metalloproteinase inhibitors Hedgehog inhibitors Gene therapy Grazie per l attenzione 20