SINDROME POST-ARRESTO CARDIACO Il successo della rianimazione con recupero neurologico non dipende solo dalla rapidità della ripresa del circolo spontaneo (ROSC), ma anche dal trattamento della complessa sindrome successiva legata alla riperfusione cerebrale.
SINDROME POST-ARRESTO CARDIACO Epidemiologia La maggior parte dei pazienti inizialmente rianimati dopo AC muore entro le prime 24h dal ricovero ospedaliero. La severità dipende: - da paziente a paziente - dalla durata dell AC - dalle cause di AC - dallo stato di salute del paziente prima dell AC (co-morbidità). La disfunzione miocardica prevale nelle prime ore e nei primi giorni post-ac ed è la causa principale di morte precoce dopo rianimazione. Il danno cerebrale incide maggiormente sull esito finale dei pazienti post-ac.
SINDROME POST-ARRESTO CARDIACO
La "sindrome post- arresto cardiaco" o sindrome da ischemia-riperfusione Può essere la causa della morte per insufficienza d'organo. Questa sindrome si verifica di solito tra la 4 e la 24 ora con un quadro clinico caratterizzato da shock, ipoperfusione tissutale e ipertermia.
LA PROTEZIONE CEREBRALE Più del 60% dei pazienti vittime di ACR e inizialmente rianimati con successo presentano sequele neurologiche gravi. the dogma that the brain damage would be only due to injuries occurring contemporarily to circulatory interruption has been widely challenged during the past decade. Mongardon et al. Annals of Intensive Care 2011, 1:45 Criticità della fase di RIPERFUSIONE
Frequenza ed intensità di queste complicazioni dipendono da: Ø ritardo inizio trattamento Ø tempo di ripresa della circolazione spontanea Miglioramento dell approccio post rianimazione Ultimo link nella catena della sopravvivenza
Frequenza ed intensità di queste complicazioni dipendono da: Ø ritardo inizio trattamento Ø tempo di ripresa della circolazione spontanea Miglioramento dell approccio post rianimazione Ultimo link nella catena della sopravvivenza. alterazioni coagulazione Danno endoteliale Trombosi Aumento permebilità capillare
Tutti questi meccanismi, sono bloccati, ridotti, prevenuti dall'ipotermia terapeutica à limitazione della gravità del danno cerebrale nei pazienti sopravvissuti dopo arresto cardiaco
IPOTERMIA : - Riduce la richiesta di O2 nelle aree ischemiche - Rallenta l attività enzimatica per la formazione dei radicali liberi - Protegge e stabilizza la membrana lipoproteica cellulare - Riduce l acidosi intracellulare (riduce i lattati) - Inibisce la biosintesi ed l rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori.
L ipoterrmia terapeutica lieve (33 ±1 C per 24h) si è dimostrata capace di migliorare tanto il recupero neurologico quanto la sopravvivenza dopo AC Recently two independent groups have shown that induction of hypothermia (32-34 C ) x 12-24 h in patients after cardiopulmonary arrest is associated with reduced mortality and a better neurological outcome compared with normothermic controls.
Farmaci non depolarizzanti D-tubocurarina: alcaloide estratto dal curaro Farmaci sintetici: gallamina, pancuronio, atracurio, etc. D-tubocurarina Lega il recettore nicotinico di placca e si comporta da antagonista competitivo dell Ach Circa il 90% dei recettori deve essere occupato dalla tubocurarina per osservare un effetto. Il blocco dei recettori causa la riduzione del potenziale di placca e quindi riduce la contrazione muscolare Effetto della tubocurarina Paralisi motoria: comincia dai muscoli oculari e coinvolge alla fine i muscoli respiratori Riduce la pressione sanguigna per effetto sui gangli e per il rilascio di istamina (effetti minori con i bloccanti sintetici) Usato come rilassante durante gli interventi chirurgici cisatracurio besilato atracurium besilato mivacurio cloruro
Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti Decametonio e succinilcolina: meccanismo d azione più complesso dei bloccanti competitivi Legano ed attivano il recettore nicotinico La paralisi è dovuta all inattivazione dei canali al sodio voltaggio dipendenti a causa della depolarizzazione sostenuta Questi farmaci non sono rapidamente degradati da AChE: ciò causa la depolarizzazione prolungata per permanenza del farmaco nello spazio sinaptico Blocco di Fase I: causato dalla depolarizzazione di membrana Blocco di Fase II: si osserva dopo qualche minuto ed è dovuto alla desensitizzazione del recettore nicotinico Fascicolazioni seguite da paralisi flaccida Controindicati nei pazienti affetti da ipertermia maligna e altre malattie muscolari genetiche (distrofia muscolare)
Nella maggior parte dei casi una sedazione profonda evita la necessità di curarizzare il paziente. Se però ciò non è sufficiente ad evitare il brivido diventa necessario curarizzare il paziente (es cisatracurio 0.03 mg/ Kg/h) fino al suo riscaldamento.
Bridion 100 mg/ml soluzione iniettabile
Sugammadex è un farmaco utilizzato per antagonizzare il blocco neuromuscolare indotto dai curari quali rocuronio o vecuronio; non e in grado invece, di antagonizzare quello indotto dai bloccanti neuromuscolari di tipo benzilisochinolinico tra cui atracurio e cisatracurio, comunemente utilizzati nella pratica clinica
Sugammadex può risultare utile nelle situazioni d emergenza, qualora si renda necessaria un antagonizzazione rapida del blocco muscolare profondo indotto da rocuronio in alternativa a succinilcolina, in soggetti a rischio di eventi avversi gravi. La sicurezza nella popolazione pediatrica e nei soggetti con patologie gravi non è stata adeguatamene studiata, per cui il suo uso non è raccomandato. Per le altre modalità anestesiologiche, l aumento del costo è rilevante e i vantaggi limitati.
PARASIMPATICOMIMETICI - Ad azione diretta: mimano le azioni dell Ach - Ad azione indiretta: anticolinesterasici, cioè inibiscono la colinesterasi, enzima responsabile della degradazione di Ach
inibiscono la colinesterasi, enzima responsabile della degradazione di Ach: PROVOCANO UN ACCUMULO DI ACH A LIVELLO DEL SNC E DEL SNA 1) Inibitori competitivo reversibile dell ACHE 2) Inibitori irreversibile dell ACHE
** Per ritenzione urinaria post chirurgica (causata da anestetici) Per attivare peristalsi GI dopo un intervento chirurgico **miastenia grave: caratterizzata da perdita del tono muscolare, paralisi flaccida
Rossi, Minerva Medica
NIH-PA Author NIH Public Access Author Manuscript Expert Opin Drug Metab Toxicol. Author manuscript; available in PMC 2012 July 1. Published in final edited form as: Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011 July ; 7(7): 803 816. doi:10.1517/17425255.2011.574127. The effect of therapeutic hypothermia on drug metabolism and drug response: cellular mechanisms to organ function Drug concentration and pharmacokinetic alterations in therapeutic hypothermia with their specific metabolism and elimination pathway Metabolic pathway Temperature/subject population Investigated Drug concentration/pk parameters estimates Flow/CYP2B/UGT 34 C/healthy volunteers Propofol [26] Css 28%, Inter-compartment CL with temperature Flow/CYP3A 31.6 C/piglets Fentayl [27] Plasma conc 25±11%, temperature and CYP3A4 dependency Flow/bile/OATP 32.5 C/male Wistar rats ICG [28] CL 80%, MRT 2-fold Flow/bile/OATP 32 C/rats ICG [29] Total CL to 47%, AUC 2-fold, CLb CYP3A Moderate 32 34 C/TBI patients Midazolam [35] CYP3A 35.5 36.5 C/healthy Midazolam [36] volunteers CYP3A/PGP <35, 35 35.9,36 Vecuronium[37] 36.9 C/volunteers CYP3A 32 C/In vitro microsome Ethylmorphine [27] Plasma concentration, Vd 83%, CL, Ke CL 11% per degree CL 11.3% per degree Temperature dependent reaction, CYP3A4 activity to 69%
NIH-PA Author NIH Public Access Author Manuscript Expert Opin Drug Metab Toxicol. Author manuscript; available in PMC 2012 July 1. Published in final edited form as: Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011 July ; 7(7): 803 816. doi:10.1517/17425255.2011.574127. The effect of therapeutic hypothermia on drug metabolism and drug response: cellular mechanisms to organ function CYP2C9/CYP2C19 34 C/brain damage Phenytoin [30] AUC 180%, MRT 180%, CL 67% and Ke 50% patients CYP2C9/3A 34.5 C/healthy volunteers Neostigmine [39] V1 38%, no change in CL CYP2C9/Renal 32.5 C/male Wistar rats S-acenocoumarol CL 26% [28] CYP2C19/UGT 30 31 C/TBI children Phenobarbital [40] Ke, renal metabolite excretion, Vd 25% CYP2D6/2B Server <32 C/9 out of 11 Pentobarbital [41] CL, Vd 20%, no change in T1/2 children CYP2D6/2B 30 C/perfused rat liver Pentobarbital-2- CLh 50%, CLb 71% c14 [42] CYP2D6/Renal 30.4 C/neurosurgical patients Rocuronium [43] CL to 51%, MRT 1.9 fold
NIH-PA Author NIH Public Access Author Manuscript Expert Opin Drug Metab Toxicol. Author manuscript; available in PMC 2012 July 1. Published in final edited form as: Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011 July ; 7(7): 803 816. doi:10.1517/17425255.2011.574127. The effect of therapeutic hypothermia on drug metabolism and drug response: cellular mechanisms to organ function Current evidence on drug response change in therapeutic hypothermia Pharmacological effect Temperature/subject population Investigated Drug Drug response/pd estimates Muscle relaxant 34.5 C/patients undergoing Vecuronium [54] Recovery time, duration of action surgery Muscle relaxant <35, 35 35.9,36 Vecuronium [55] Response, equilibration rate 36.9 C/volunteers Muscle relaxant 34 C/healthy volunteers Atracurium [26] Response, duration of action Muscle relaxant 34 C/healthy volunteers Neostigmine [39] No change in efficacy and duration Muscle relaxant 30.4 C/neurosurgical patients Rocuronium[43] Duration of action Muscle relaxant 31.9 C/neurological patients D-tubocurarine [55] Duration of action Volatile anesthetic 34, 31 C/children Isoflurane [57] Dose requirement 5.1% per C. MAC Opiate anesthetic 30 C/dog Morphine [47] Hypotension incidence Opiate anesthetic 30 C/guinea pig ileum Morphine [58] IC50, the affinity to µ-receptor β-adrenoceptor agonist 33 C/rats Isoproterenol [59] HR, CO, SV, LV dp/dtmax β2-adrenoceptor agonist 30 C/guinea-pig Orciprenaline [60] β1 adrenoceptor sensitivity
NIH-PA Author NIH Public Access Author Manuscript Expert Opin Drug Metab Toxicol. Author manuscript; available in PMC 2012 July 1. Published in final edited form as: Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011 July ; 7(7): 803 816. doi:10.1517/17425255.2011.574127. The effect of therapeutic hypothermia on drug metabolism and drug response: cellular mechanisms to organ function In closing, it is clear that a great deal of additional research is needed before a full understanding of the magnitude of the effects of therapeutic hypothermia on drug concentration and responses are known. This void in our knowledge can be met with the incorporation of drug concentration studies within currently ongoing clinical trials in patients receiving therapeutic hypothermia. Additionally, studies in smaller groups of well matched patients evaluating probe drug concentrations will provide additional important information. Ultimately, studies should incorporate pharmacometrics tools in large patient populations to determine specific dosing algorithms for drugs with notable toxicities to guide clinicians in optimal pharmaceutical care in this highly vulnerable patient population.